中药调控不同信号通路防治骨质疏松性骨折研究进展总结2026

中药调控不同信号通路防治骨质疏松性骨折研究进展总结2026骨质疏松性骨折（osteoporoticfracture，OPF）作为骨质疏松症最严重的并发症之一，其发病机制涉及骨稳态失衡、成骨-破骨细胞偶联失调及骨微结构退化等多重病理环节[1]。传统抗骨质疏松药物虽能部分改善骨密度,但在促进骨结构修复与抑制异常骨吸收方面仍存在局限性[2]。中医“肾主骨生髓”“脾主肌肉四肢”等理论为OPF的防治提供了丰富的理法方药依据。大量临床与实践表明，补肾健脾、活血化瘀类中药复方及活性单体，如淫羊藿苷、黄芪甲苷、蛇床子素等能有效改善骨密度、促进骨折愈合，其作用机制与其整体调节特性密切相关。

近年来，随着分子生物学的发展，信号通路研究为阐释中医药“多成分-多靶点-多通路”的作用机制提供了关键视角。目前，以信号通路为基础的研究报道较多，本文系统分析近五年中医药干预骨质疏松性骨折的分子机制研究进展，重点解析分泌型糖蛋白（wingless/integrated，Wnt）/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路、骨形态发生蛋白（bonemorphogeneticprotein，BMP）家族信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）家族信号通路、骨保护素（Osteoprotegerin，OPG）、细胞核因子κB受体活化因子配基（receptoractivatorofnuclearfactor-κBLigand，RANKL）和细胞核因子κB受体活化因子（receptoractivatorofnuclearfactor-κB，RANK）信号通路、肿瘤坏死因子受体作用因子3（tumornecrosisfactorreceptorassociatedfactor3，TRAF3）信号通路、核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）信号通路、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine5’-monophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）/沉默信息调节因子1（silentinformationregulatoroftranscription1，SIRT1）等经典成骨/破骨调控通路在中医药干预下的变化。然而，当前研究多聚焦于单一通路或单一成分的效应，缺乏对中医药协同调控不同通路交叉网络机制的系统性总结，无法全面揭示其整体调节优势。因此，本文旨在系统综述近年来中医药通过调控多条信号通路防治骨质疏松性骨折的研究进展。1Wnt/β-catenin信号通路

近年来，针对Wnt/β-catenin信号通路与OPF的研究不断深入。作为骨代谢调控的核心通路，Wnt/β-catenin信号通路在中医药干预中展现出显著的调控作用。研究显示，中医药如杜仲丸[3]和蛇床子素[4]，通过激活Yes相关蛋白（yes-associatedprotein，YAP）/β-catenin/血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）轴或Wnt/β-catenin通路，促进骨髓间充质干细胞（bonemarrowmesenchymalstemcells，BMSCs）成骨分化与血管生成耦合效应，显著加速OPF愈合。此外，田盛等[5]指出，中药复方可通过调控Wnt/β-catenin通路增强成骨细胞活性，但其具体分子机制仍需进一步标准化研究。同时，曹燕明等[6]和王斌等[7]通过分析OPF患者骨折端及血清样本，发现Wnt/β-catenin通路中低密度脂蛋白受体相关蛋白5（low-densitylipoproteinreceptor-relatedprotein5，LRP5）、β-catenin、Runt相关转录因子2（runt-relatedtranscriptionfactor2，Runx2）等成骨相关因子表达显著降低，而RANKL等破骨因子表达升高，提示OPF与成骨抑制和破骨增强的失衡密切相关。进一步研究发现，绝经后OPF患者中OPG/RANKL、富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体4（leucine-richrepeatcontainingGprotein-coupledreceptor4，LGR4）/RANKL通路因子异常表达，且不同时间点的血清水平变化反映了骨折愈合阶段的动态调控需求。材料科学与联合疗法方面，Tan等[8]开发的TiCu/TiCuN涂层通过缓释铜离子上调Wnt/β-catenin通路，显著改善OPF愈合。除此之外，有研究探索了二甲双胍联合骨碎补总黄酮的协同作用，发现该联合策略通过Wnt通路促进成骨并抑制破骨分化，为多靶点治疗提供新思路[9]。并且，本团队前期研究发现，健脾补肾方有效单体蛇床子素可以显著增加间充质干细胞中β-catenin和OPG的表达。我们使用floxed小鼠（β-catenin基因）进行了体外实验，发现β-catenin基因的缺失抑制了蛇床子素诱导的OPG表达[10]。经典Wnt信号对于间充质祖细胞分化为成骨细胞以及评估成骨细胞与骨代谢之间的联系至关重要[11]。据报道，BMP2还通过上调Wnt3a表达和促进Samd1/4与OPG启动子上位点2和4之间的相互作用来增加OPG的表达[12]。另一方面，Wnt5a激活非经典Wnt信号，从而增加RANKL的活性以促进破骨细胞生成[13]。前期研究发现健脾补肾方有效单体蛇床子素可以促进Wnt3a的表达[14]。2BMP家族信号通路

BMP/Smad信号通路是调控骨形成的最关键通路之一。其中，Smad4作为该通路的中心媒介分子，其功能至关重要。作为共同的Co-Smad，Smad4与受体激活的R-Smad（如Smad1/5/8）形成复合物并转位入核，是传导BMP/TGF-β家族信号所必需的[15-16]。此外，Smad4还能与转录辅助因子具有PDZ结合基序的转录共激活因子（transcriptionalco-activatorwithPDZ-bindingmotif，TAZ）结合，通过促进TAZ的核转位及增强TAZ-Runx2复合体的形成，正向调控间充质干细胞的成骨分化[17-18]。临床观察也证实，老年性OPF患者的血清Smad4水平与骨折愈合时间相关[19]，凸显了其临床意义。

基于该通路的核心地位，多项研究探讨了中医药对其的调控作用。研究发现中药活性成分蛇床子素可通过激活BMP2/Smad4通路，显著改善骨痂形态和骨小梁参数，促进OPF愈合[20]。王斌等[7]通过临床样本分析发现，绝经后OPF患者的Wnt/β-catenin、BMP-2/Runx2/Osterix等通路相关因子（如LRP5、Runx2）在骨折后不同阶段动态变化，提示多通路协同调控OPF愈合时序性，但未涉及干预措施验证。在机制干预方面，Liu等[19]和Zhou等[21]的研究分别从正向和反向证实了该通路的重要性，前者通过过表达BMP2显著提高成骨能力及骨密度，后者则发现miR-214-3p通过抑制BMP/Smad通路延缓愈合，表明该通路为核心靶点。值得注意的是，该通路的调控策略已不限于分子干预。然而，Sun等[22]创新性地采用纳米胶囊时序递送BMP2与基质细胞衍生因子-1α（stromalcellderivedfactor-1alpha，SDF-1α），利用骨折局部的炎症微环境增强靶向性，其修复效果优于单一生长因子，但未解决长期生物安全性问题。综上，BMP/Smad通路是OPF愈合的关键调控节点。中药单体蛇床子素、柚皮苷等与新型递送技术相结合，展现了通过该通路实现多靶点、时序性治疗的巨大潜力。然而，当前研究多局限于动物模型，其临床转化价值及与其他通路的交互作用仍需深入探索。3MAPK家族信号通路

c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）是MAPK超家族成员之一，c-Jun是JNK的主要下游因子，是一种受JNK调控的即早基因[23]。此外，c-Jun是活化蛋白-1（activatingprotein-1，AP-1）转录复合物的关键组分，作为该复合物中转录活性最强的因子之一，可对细胞增殖、凋亡等生物学过程进行调控[24]。在破骨细胞分化的过程中，c-Jun也起着一定的作用。活化的c-Jun从细胞质转移到细胞核，诱导AP-1活化并激活特定的基因，刺激了破骨细胞前体细胞的成熟，诱导破骨细胞的分化、存活、融合和活化[25]。并且，有学者发现通过活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）/JNK/c-Jun信号通路诱导成骨细胞凋亡和自噬，从而引发骨破坏[26]。这表明，抑制JNK/c-Jun信号通路可能是减少骨吸收、保护骨量的有效策略。与JNK/c-Jun通路主要促进骨吸收不同，ERK1/2通路在成骨细胞分化和骨形成中发挥着更为积极的调控作用。其活性与骨代谢状态密切相关。一项针对不同中医证型骨质疏松性髋部骨折患者的研究发现，ERK1/2的表达水平存在显著差异，其活性高低表现为：气滞血瘀型＜肾阳虚型＜脾肾阳虚型＜肝肾阴虚型，且与骨密度（L2-L4、股骨颈）变化趋势一致[27]。这一发现不仅揭示了ERK1/2信号在骨折愈合中的潜在作用，也为中医辨证分型提供了潜在的分子生物学依据，提示针对不同证型进行靶向干预的可能性。综上，MAPK家族中的不同通路在骨稳态中功能各异：JNK/c-Jun信号主要介导骨吸收，而ERK1/2信号则更倾向于调控骨形成。中医药的整体调节优势可能在于其能协同调控此类功能各异甚至拮抗的信号网络，最终重塑骨代谢平衡。然而，目前关于MAPK通路在OPF中的具体作用机制及其作为中药干预靶点的研究仍相对不足，值得深入探索。4OPG/RANKL/RANK信号通路

针对OPF分子机制及治疗策略，多项研究聚焦于OPG/RANKL/RANK系统及其相关信号通路的调控作用。通过大鼠模型发现，有机镓通过上调OPGmRNA、抑制RANKLmRNA表达，调节OPG/RANKL比例，并降低血清炎症因子肿瘤坏死因子(tumournecrosisfactoralpha，TNF-α)和白介素6（interleukin1，IL-6）水平，从而改善OPF愈合[28]。同时，曹燕明等[6]和王斌等[7]的研究表明，绝经后OPF中Wnt/β-catenin通路关键因子（如LRP5、β-catenin、Runx2）表达下降，而RANKL显著升高，提示成骨抑制与破骨激活的失衡是骨折愈合延迟的核心机制。此外，Notch信号通路在OPF中的作用也逐渐被揭示。李永贤等[29]指出，Notch通路通过调控OPG/RANKL/RANK系统影响骨代谢平衡，但其具体机制仍需实验支持。而孙杰等[30]通过动物实验证实，淫羊藿提取物通过上调Notch1和OPG表达、抑制RANKL，显著改善OPF大鼠的骨密度与骨痂成熟度，支持Notch通路作为潜在治疗靶点。5TRAF信号通路

TRAF3也是肿瘤坏死因子受体家族的衔接蛋白，TRAF3限制了RANKL和TNF诱导的破骨细胞生成[31]。TRAF3、TRAF2和细胞凋亡抑制剂泛素连接酶在未刺激的B细胞中形成复合物，降解NF-κB诱导激酶[32]，从而阻止了非经典NF-κB通路的异常激活。RANKL可诱导TRAF3通过自噬-溶酶体途径降解，从而促进破骨细胞生成[33]。有研究表明，RANKL诱导的破骨细胞形成需要TRAF6表达[34]，但在不存在TRAF6的情况下，RANKL也可以在体外介导破骨细胞形成[35]。此外，由于骨骼吸收增加，在骨髓祖细胞（myeloidprogenitorcells，MPC）中敲除TRAF3的小鼠发展为早期发病的骨质疏松症，表明这些细胞中TRAF3的表达限制了与年龄有关的骨质流失，抑制破骨前体细胞中的TRAF3降解可预防骨质疏松症[36]。但尚未有TRAF3在BMSCs或成骨细胞系细胞中作用的研究。TRAF3通过抑制破骨细胞前体中RANKL诱导的NF-κB信号传导来限制骨破坏[12]，而TGFβ1通过诱导鼠MPC中TRAF3降解，并通过糖元合成激酶3β（glycogensynthasekinase3β，GSK-3β）介导的β-catenin降解抑制成骨细胞形成[37]。有学者发现淫羊藿苷（Icariin）经TRAF6/NF-κB/ERK通路选择性抑制ERK磷酸化，抑制破骨细胞分化，并通过阻断RANKL信号抑制乳腺癌细胞诱发的骨破坏[38]。此外，丹参素B（salvianolicacidB，SalB）可通过下调TLR4/MyD88/TRAF-6/NLRP3通路及ERK1/2、P38磷酸化，显著降低IL-1β、TNF-α等炎症因子和氧化应激水平[39]。因此，TRAF3作为破骨细胞分化的关键负向调控节点，其稳定性直接影响NF-κB等下游信号通路的活化水平，已成为防治骨质疏松的重要潜在靶点。而中药活性成分如淫羊藿苷和丹参素B，则提示了通过调控TRAF6及相关通路协同抑制骨吸收并改善骨微环境的治疗潜力。然而，与相对较多的TRAF6研究相比，目前靶向TRAF3的中药及其有效单体研究仍非常缺乏，亟需利用现代药理技术进一步探索其调控机制及中药干预策。6NF-κB信号通路

NF-κB是细胞内炎症介质最为关键的调节因子，受NF-κB调节的基因包括炎症细胞因子[TNF-a、白介素1（interleukin1，IL-1）、IL-6等]、趋化因子、粘附分子等[40]。本项目组前期利用TNF转基因小鼠研究发现，长期暴露于炎症环境下可明显激活NF-κB信号通路而降低BMP-Samd1、Runx2的基因表达水平，抑制成骨细胞的功能及BMSCs向成骨细胞定向分化的能力，导致骨丢失[41]。揭示了炎症微环境下NF-κB信号通路抑制成骨细胞功能以及BMSCs定向成骨分化的分子机理，表明抑制NF-κB信号通路是动员BMSCs的活性的有效途径，为治疗骨质疏松症以及OPF找到了潜在的分子靶标。在骨代谢疾病中，NF-κB和Wnt/β-catenin存在相互调控作用。比如NF-κB信号通路可能通过IKKs负调节Wnt/β-catenin通路而调控成骨作用[42]。GSK-3β可通过调节β-catenin和p65向细胞核的转运而介导β-catenin和NF-κB信号转导[43]，GSK-3β可促进β-catenin的降解，抑制β-catenin信号传导，同时还可增强NF-κB的活性，另外，β-catenin可与NF-κB形成复合物，β-catenin能抑制NF-κB的活化和目的基因表达[44]。可见NF-κB和β-catenin信号通路交叉调控对骨细胞的分化、增殖、凋亡起着重要的影响。

药物研究方面，黄芪甲苷（astragalosideIV，AS-IV）作为黄芪的主要活性成分，近年研究集中于其通过调控NF-κB相关信号通路治疗多种疾病的机制。Li等[45]发现AS-IV通过抑制STING/NF-κB通路减轻巨噬细胞衰老，促进BMSCs成骨分化，改善小鼠衰老性骨质疏松；Guo等[46]进一步证实AS-IV通过MAPK/NF-κB通路抑制糖皮质激素诱导的破骨细胞形成。此外，研究发现紫苏叶己烷提取物中木犀草素和黄芩素两种有效组分具有抗骨质疏松的作用，一方面降低RANKL诱导的ROS生成，阻断MAPK/NF-κB/NFATc1通路抑制破骨细胞分化，另一方面提升ALP活性并逆转TNF-α对成骨细胞增殖的抑制，增强成骨细胞功能[47]。并且有学者通过开发了负载黄芩素的多孔丝素蛋白微球，通过静电喷涂技术制备的微球具有缓释特性，黄芩素可介导NF-κB信号通路能有效抑制髓核细胞衰老[48]。这些研究为中药有效组分的NF-κB靶向治疗骨代谢疾病提供了新的证据。7AMPK/SIRT1信号通路

近年来，AMPK/SIRT1信号通路作为细胞能量代谢与应激反应的核心调控者，在改善骨质疏松及骨代谢紊乱中发挥着重要作用，其作为OPF治疗靶点的潜力也日益受到关注。在骨折愈合研究方面，汉黄芩素的研究提供了直接证据。该研究发现，汉黄芩素可通过激活AMPK/SIRT1通路，显著提高OPF大鼠的骨痂密度、力学强度及血清骨形成标志物（OC、PICP）水平，而AMPK抑制剂CompoundC可逆转此效应，充分验证了该通路在促进骨折修复中的必要性[49]。在骨质疏松及骨骼肌代谢方面，多项研究揭示了该通路的基础调控机制。唐子佳等[50]通过临床-动物-细胞多层面实验验证了补肾健脾活血方对绝经后骨质疏松症骨骼肌的保护作用，其机制与提高AMPK、SIRT1、过氧化物酶体增殖物激活受体辅激活因子1α（peroxisomeproliferatoractivatedreceptorgammacoactivator-1alpha，PGC-1α）等表达、改善线粒体功能密切相关。李明哲等[51]提出虎杖苷通过SIRT1/FoxO1通路减轻炎症反应（降低TNF-α、IL-1β）并促进骨修复，且高剂量效果与阿仑膦酸钠相当。综上，AMPK/SIRT1通路通过调控能量代谢、线粒体功能与炎症反应，为防治骨质疏松及促进骨骼健康提供了新视角。尽管目前直接针对该通路促进骨折愈合的研究相对较少，但现有证据已表明其巨大的治疗潜力。未来研究可重点关注如何通过靶向该通路来优化骨折愈合过程中的骨痂形成与重塑。8其他相关信号通路

此外，近年来关于OPF骨折愈合机制的研究表明，不同信号通路也参与调控。有学者提出虫草素通过激活环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）/前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）通路，上调VEGF表达，改善骨痂形成和生物力学性能，但其效果可被COX-2抑制剂NS-398[N-（2-cyclohexyloxy-4-nitrophenyl）-methanesulfonamide]逆转，提示通路特异性作用[52]。并且，康献刚等[53]利用分子对接技术发现铁线透骨草提取物的有效成分（谷甾醇、山奈酚、槲皮素）可能通过抑制Ca²+/活化T细胞核因子c1（nuclearfactorofactivatedTcellcytoplasmic1，NFATc1）通路降低炎症因子TNF-α、IL-6等，进而促进骨折愈合。同时，有学者进一步指出信号转导及转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3）通路通过调控骨代谢和血管生成在骨重塑中的关键作用[54]，但其具体机制仍需实验验证。9小结

中医药防治OPF及骨退行性疾病的核心优势在于其多成分、多靶点的整体调节特性。研究表明，单一中药成分往往具备多效性调控能力。例如，淫羊藿苷不仅通过激活Wnt/β-catenin[55]与BMP/Sma