遗传性共济失调教学课件

医学遗传学专题遗传性共济失调从基因突变到神经退行：一组高度异质的遗传性共济失调2026年课程导览01疾病总览定义、流行病学与疾病地位02病因与机制基因突变与动态突变03临床分型SCA3与FRDA代表亚型04诊断与治疗诊断路径与对症策略05遗传咨询与前沿阻断遗传与基因治疗疾病总览一组以小脑、脊髓、脑干变性为核心的遗传性神经退行性疾病01一组以小脑脊髓变性为核心的神经遗传病以小脑、脊髓及脑干为主要病变部位的慢性进行性神经系统遗传变性病高度临床与遗传异质性，提示规范认识的重要性核心定义隐袭起病逐渐加重的肢体及躯干共济失调伴随症状平衡失调、肢体协调异常、构音障碍与眼球震颤关键数据占比占神经系统遗传性疾病

10%～15%发病率全球发病率约

1/5万SCA患病率8/10万～12/10万，青少年至中年期发病罕见病2018年列入《第一批罕见病目录》第

111

位病因与机制基因突变是根本病因，动态突变是核心机制02四大遗传方式构成高度异质的病因图谱不同亚型对应不同致病基因，突变直接损伤神经元代谢与功能，引发小脑及神经通路退行性改变。常染色体显性遗传最常见最常见，约占70%：含脊髓小脑性共济失调（SCA）系列，子女患病概率约

50%。常染色体隐性遗传携带者如弗里德赖希共济失调（FRDA）、共济失调毛细血管扩张症，父母均为携带者时子女发病概率

25%。X连锁与线粒体遗传罕见较为罕见，可经X连锁或线粒体途径传递致病基因。散发病例散发性亦占一定比例，印证遗传背景的高度复杂性。动态突变：CAG重复扩增驱动核心病理进程三核苷酸重复序列异常扩增（动态突变）是最具代表性的共性机制。PolyQ疾病谱致病基因内CAG重复拷贝数不稳定扩增，编码蛋白形成异常延长的PolyQ链并在神经细胞内聚集。SCA1SCA2SCA3SCA6SCA7SCA17多聚谷氨酰胺疾病遗传早现CAG重复数与发病年龄呈反比后代发病一代比一代早病情一代比一代重发病年龄提前传递不稳定性重复序列传递中不稳定扩增具明显父系遗传倾向常出现体细胞嵌合父系遗传倾向FXN基因沉默与多重致病通路交叉FRDA是隐性遗传的代表机制，与SCA的显性动态突变形成对照。致病基因FXN致病基因名称染色体定位9q21.11核心机制第一内含子

GAA三核苷酸重复异常扩展正常<33重复次数致病>66重复次数后果链frataxin蛋白减少→铁硫簇合成障碍线粒体铁代谢紊乱

+氧化应激小脑齿状核神经元及心肌细胞不可逆损害临床分型四大遗传方式，两大代表亚型03分型坐标：遗传方式与代表亚型的结合框架临床最常用「遗传方式结合代表亚型」框架。常染色体显性最多见代表为

SCA系列，已发现超

50

种亚型。常染色体隐性隐性遗传代表为

FRDA

与

共济失调毛细血管扩张症。X连锁与线粒体遗传罕见类型较少见。两大代表亚型医学生重点SCA3（马查多-约瑟夫病）

与

FRDA

分别作为显性与隐性遗传代表。涵盖中国及全球绝大多数可识别的遗传性共济失调病例。中国最常见亚型：SCA3的临床表现与预后特征SCA3是全球最常见的常染色体显性遗传性共济失调。病因与起病基因机制ATXN3

基因内CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致发病年龄通常在

10～50岁起病动态突变核心表现疾病本质进行性小脑性共济失调，为核心运动障碍表现典型三联征醉汉步态、动作笨拙、吟诗样语言小脑性共济失调伴随症状锥体束损害腱反射亢进、病理征阳性锥体外系症状帕金森样表现、肌张力障碍其他系统受累可有眼肌麻痹、面肌及舌肌纤颤、肌萎缩预后致残阶段多数患者起病

10～15年后丧失行走能力死亡原因长期吞咽困难导致营养不良或误吸，往往是最终死亡原因进行性加重隐性代表FRDA：以系统受累为特征的青少年共济失调青少年起病青少年起病多在

2～16岁（平均

11岁）起病最常见的常染色体隐性遗传性共济失调核心表现核心表现首发：下肢共济失调、步态不稳，渐累及上肢查体：Romberg征阳性、腱反射消失、深感觉减退多系统受累骨骼受累＞2/3约

2/3

以上伴脊柱侧弯或弓形足多系统受累心脏受累约65%约

65%

有心电图异常；肥厚型心肌病、心律失常或心衰是主要死因之一多系统受累内分泌受累10%～20%约

10%～20%

合并糖尿病或糖耐量异常诊断与治疗基因检测确诊，康复训练为核心04诊断三联策略：基因检测是确诊与分型金标准诊断三联策略家族史家族遗传史采集查体神经系统查体辅助检查辅助检查综合评估查体与MRI查体重点共济失调体征、锥体束征、锥体外系症状MRI特征小脑/脑干萎缩、第四脑室扩大、矢状位树枝状改变（缺乏亚型特异性）基因检测金标准ATXN3CAG重复SCA3患者52～86次正常人群12～44次筛查与鉴别SCA3→SCA2→SCA1中国人群筛查顺序需鉴别多发性硬化、多系统萎缩、小脑肿瘤、中毒代谢性共济失调治疗策略：以康复为核心的对症支持与靶向药物突破康复训练证据最充分平衡/步态/力量训练可延缓运动功能下降言语吞咽/作业治疗改善言语吞咽与日常生活能力药物对症对症支持左旋多巴缓解帕金森样症状氯硝西泮、丁螺环酮改善平衡功能障碍巴氯芬缓解痉挛症状靶向突破2023.02FDA批准Omaveloxolone口服Nrf2激活剂，用于16岁及以上FRDA患者全球首个FRDA特异性治疗改善线粒体功能与抗氧化应激遗传咨询与前沿从阻断遗传链到基因治疗新希望05遗传咨询：从产前诊断到植入前阻断遗传链条三级预防体系：从源头阻断遗传病传递传统产前诊断成熟技术操作方式抽取羊水，对胎儿进行致病基因检测无创产前筛查低风险技术原理分离母体血液中胎儿游离DNA，显著降低操作风险植入前遗传学诊断PGD阻断策略体外受精后筛查胚胎，仅移植不携带致病基因的健康胚胎攻坚前沿：AAV基因疗法、口服新药与修饰基因突破三大方向正从机制认知走向临床转化基因治疗LX2006载体AAVrh10载体靶向FRDA心肌病I/II期临床单次静脉注射即可恢复心肌frataxin蛋白水平全球首个临床验证有效的FRDA心肌病基因疗法口服新药Troriluzole机制谷氨酸调节剂进展已递交

FDA

上市审批临床定位有望成为首个专门针对小脑萎缩共济失调的口服药从对症治疗迈向干预小脑退行进程修饰基因TCF4发现2026

年江泓教授团队机制TCF4内含子CA