运用WinNonlin进行经典PKPD拟合以抗菌药物为例

PHARMACOKINETICS运用WinNonlin进行经典PK/PD拟合：以抗菌药物为例PK/PD理论·数据录入·模型拟合·参数解读2026年课程导览01理论与软件概览抗菌药物PK/PD分类与WinNonlin功能定位02数据准备与录入PK/PD数据结构与软件录入规范03模型拟合实操sigmoidEmax模型构建与参数求解04结果解读与转化参数反推剂量与临床决策落地CHAPTERPK/PD理论与WinNonlin概览理解药效驱动因素是拟合的前提从PK/PD分类到软件功能，打好分析地基01从药物暴露到抗菌效应PK描述机体如何处理药物，PD描述药物如何作用于病原体，两者结合才能解释疗效差异。PK与PD的分工互补药代动力学（PK）定量研究药物在体内吸收、分布、代谢、排泄随时间变化的规律，核心是测定药物浓度随时间的变化。药效动力学（PD）研究药物浓度与抗菌效应及毒性的关系，回答浓度达到何种水平才产生杀菌或抑菌作用。AUC（血药浓度时间曲线下面积）AUC反映某段时间内进入体循环的药量，是评价药物暴露程度的重要指标。两大分类决定拟合方向时间依赖型%T＞MIC药效驱动血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时间（%T＞MIC），而非峰浓度代表药物β-内酰胺类，浓度达数倍最低抑菌浓度后杀菌活性饱和临床策略延长输注时间、增加给药频次，延长有效浓度覆盖浓度依赖型峰浓度驱动药效驱动峰浓度或暴露量与最低抑菌浓度的比值代表药物氨基糖苷类、喹诺酮类，提高峰浓度可增强杀菌并抑制耐药临床策略每日一次较大剂量给药，同时监测不良反应三大关键参数与临床阈值参数类型代表抗菌药物疗效目标%T＞MICβ-内酰胺类、青霉素、头孢菌素维持给药间隔的

40%

至

70%AUC24／MIC喹诺酮类、万古霉素革兰阴性菌

≥125，耐药金黄色葡萄球菌感染

≥400Cmax／MIC氨基糖苷类≥8

至

10不同参数对应不同抗菌药物类别，构成了PK/PD拟合的目标参照。拟合的最终目的，是求出达到某一参数目标的暴露水平。WinNonlin：行业标准分析工具30年应用历史，60个国家近2000个机构、10000多名科学家使用90%–95%获批新药美国FDA自1998年起使用，研发过程中采用该平台6399+1361篇文献可检索量：PubMed注明使用6369篇，知网1361篇5类模型非房室模型、房室模型、PK/PD联合、间接响应、用户自定义模型从参数计算到模型拟合的一体化环境，是抗菌药物

PK/PD

分析的常用选择。经典PK/PD拟合的定位“经典拟合关注药物暴露与抗菌效应之间的数量关系，不追究细菌被杀灭的微观机制”经典拟合3项关注关系药物暴露

抗菌效应，不涉及微观杀灭机制输入输出PK暴露参数+效应值→浓度效应关系模型参数适用场景描述浓度效应关系、初步探索给药方案01边界提示非机制性经典PD模型该方法属于非机制性经典PD模型。无法刻画细菌耐药突变等动态机制过程。CHAPTER数据准备与录入数据质量决定拟合成败规范录入PK/PD数据，为建模铺路02数据来源与PK参数准备“通过大小鼠大腿感染模型或其他疾病模型获取数据”PK数据峰浓度24小时药时曲线下面积血药浓度高于最低抑菌浓度的持续时间CmaxAUC0–24hT>MIC数据准备与处理PD数据零点与24小时（以具体试验设计为准）感染部位的细菌浓度效应值处理取细菌浓度的对数值之差作为效应指标提示给药前后细菌浓度的变化幅度，直接决定拟合曲线的形态确定药效主要驱动因素“面对多个PK参数，需要确定哪一个与抗菌效应关系最紧密”—药效驱动因素识别结论应用：选定的参数作为药效驱动因素进入模型，作为横坐标变量

关键判断：驱动因素选错，后续求得的参数阈值将失去临床参考价值路径一参考体外杀菌曲线形态，判断药物倾向时间依赖还是浓度依赖路径二将各参数分别与效应值拟合，比较拟合优度后进行相关性判断数据录入的软件操作结果列头与单位规范设置完成后，即可按编号逐行录入

PK

与

PD

数据。第1步新建工作簿Newworkbook新建空白工作簿，开始数据录入。第2步双击列头A弹出列属性对话框双击列头

A，打开列属性设置。第3步点击编辑列头录入列名点击

editheader，录入列名，例如

AUC24/MIC、effect。第4步设置数据单位newunits&unitsbuilder使用

新建单位

与

单位编辑器

设置该列数据单位。第5步点击关闭close·返回工作簿编辑完成后点击

关闭（close），返回工作簿录入数据。数据结构规范与常见问题数据进入建模模块前，字段规范程度决定后续分析的顺畅程度。风险提示单位不统一或缺失值处理不当，会直接扭曲拟合曲线。字段要求常见问题SubjectID唯一标识符，无空格与特殊字符混用连字符与下划线作分隔TimePoints统一时间单位混用小时与分钟两种刻度Concentration数值型数据，明确标记低于定量下限的值将低于定量下限的文本直接录入Treatment清晰的给药方案标识使用非标准缩写CHAPTER经典PK/PD模型拟合选对模型，拟合才有意义sigmoidEmax模型的构建与求解03经典PD模型：sigmoidEmax抗菌药物PK/PD拟合常选用

model106

或

model108模型特征作用规律效应随药物暴露增加而上升，达到最大值后趋于平台曲线陡度引入陡度系数，使模型能够描述杀菌作用快速上升的形态待估参数4项基础效应（E0）最大效应（Emax）半数有效浓度（EC50）曲线陡度系数（γ）模型构建的操作路径1选择模型类型工具栏进入PK/PD非房室分析向导（PK/PDNCAAnalysisWizard:ModelTypes）→2选定模型类别在模型类别中选择药效动力学模型（Pharmacodynamic）→3确认模型编号根据数据特点选定具体模型，如

106

或

108→4完成模型建立依次点击下一步（Next），确认后点击完成（Finish）向导确定的是模型骨架，具体变量映射在后续步骤中完成。参数设置与运行求解变量映射2项自变量将

PK暴露参数（如AUC24／MIC）拖入自变量位置因变量将

效应值

拖入因变量位置参数调整2项导入变量将

药物暴露参数

与

效应值

导入模型后初始值设置可设置

默认初始参数

或

自定义初始值运行方式2项开始建模点击

开始建模（startmodeling）结果输出或将结果输出至Word文档模型运行完成后，即可获得描述浓度效应关系的各项参数估计值。房室模型拟合的补充路径目标决定模型：描述数据用非房室模型，预测行为用房室模型非房室模型适用场景基于实测数据积分假设少、结果稳健用于参数计算房室模型适用场景支持模型外推完整描述吸收、分布、代谢、排泄过程房室模型配置要点根据给药途径（血管外给药、静脉推注、静脉滴注）和样品类型（血浆、尿液）选择基础模型常见配置：清除率参数化、血管内给药、比例型误差的二室线性消除模型目标决定模型：描述数据用非房室模型，预测行为用房室模型自定义模型的进阶操作1抽象综合已有信息，想象目标模型的结构草图2搭骨架选择结构最接近的内置模型作为基础3图形编辑通过图形界面修改模型结构4文本编辑在代码层面进一步修改，设定参数初值5执行操作运行模型并自定义输出报表提示：参数初值估计的合理性，直接决定自定义模型能否收敛。CHAPTER结果解读与临床转化让拟合结果真正指导用药从E0、Emax、EC50到临床给药方案04拟合结果的关键输出基础效应含义无药物作用时的效应水平反映反映细菌的自然生长状态最大效应含义药物可达到的最大杀菌或抑菌效果定位反映药物效力上限的锚点，用于衡量药效强度半数有效浓度核心桥梁含义达到最大效应一半时所需的药物暴露水平地位连接拟合结果与临床给药方案的核心桥梁陡度系数含义描述效应随暴露量变化的陡峭程度意义反映剂量-反应曲线的敏感性特征从参数反推给药方案“三步反推临床剂量”拟合结果由此从数学参数转变为可直接执行的给药建议。1第1步设定药效目标例如达到杀灭

99.9%

细菌所需的效应水平2第2步计算暴露需求依据拟合得到的模型参数，计算达到该效应目标所需的暴露参数值3第3步反推给药剂量结合临床分离菌株的最低抑菌浓度，反推实现该暴露水平所需的给药剂量给药间隔与剂量探索探索拟合模型在给药方案优化中的三个关键维度探索设计从间隔、剂量到药效驱动因素，逐项探究拟合模型在给药方案优化中的落地路径。上述探索适用于非机制性经典PD模型，结论需结合临床实际验证。探索结论需结合临床实际验证给药间隔探索不同间隔对药效目标达成情况的影响给药剂量比较不同剂量下效应水平差异，寻找达标与安全之间的平衡药效驱动因素分别评估时间依赖型与浓度依赖型药物的方案差异PK/PD阈值的临床应用抗菌药物暴露阈值临床策略万古霉素AUC24／MIC≥400通过治疗药物监测调整剂量β-内酰胺类%T＞MIC维持40%至70%延长输注时间或增加给药频次氨基糖苷类Cmax／MIC≥8至10每日一次较大剂量给药喹诺酮类AUC24／MIC≥125提高暴露并关注耐药突变选择窗耐药革兰阴性菌感染组合参数达标延长输注联合高剂量多药协同提示：阈值为群体参考值，个体化用药仍需结合治疗药物监测方法局限与注意事项经典拟合方法与最低抑菌浓度指标的解读需保持谨慎拟合结果应