白三烯受体拮抗剂在儿童呼吸系统疾病中合理应用专家共识总结2026

白三烯受体拮抗剂在儿童呼吸系统疾病中合理应用专家共识总结20261前言哮喘、变应性鼻炎（allergicrhinitis，AR）、病毒诱发反复喘息等是儿科最常见的慢性气道疾病，患病率在全球呈持续上升趋势。此类疾病常表现慢性过程伴急性发作的特点，控制不佳可显著影响患儿的生活质量与生长发育，造成沉重的家庭与社会负担。半胱氨酰白三烯（cysteinylleukotrienes，CysLTs）经CysLT1受体介导气道收缩、黏液高分泌与嗜酸性粒细胞炎症，是上述疾病共同的关键病理生理环节（详见3.1）［1］。白三烯受体拮抗剂（leukotrienereceptorantagonists，LTRA）通过阻断CysLT1受体抑制白三烯介导的炎症反应，自20世纪90年代末陆续在全球上市，是目前惟一可口服的非激素类气道抗炎药物。与吸入制剂相比，LTRA无需吸入装置及吸入技术训练，剂型涵盖颗粒剂、咀嚼片、口溶膜与普通片，可覆盖自婴幼儿至青少年的各年龄段，每日1次给药、依从性好，在低龄儿童、吸入装置使用困难或家长顾虑长期使用激素的人群中具有现实的可及性优势。然而，LTRA在儿童呼吸系统疾病中的临床定位始终存在争议。现有证据提示，其总体疗效不及吸入糖皮质激素（inhaledcorticosteroids，ICS），并未作为儿童持续性气道炎症的优选治疗药物［2］；2020年美国食品药品监督管理局（FDA）因神经精神事件（neuropsychiatricevents，NPEs）对孟鲁司特发出黑框警告后，国际指南进一步收紧了其在AR中的适应证，而我国及日本的指南与共识仍将其列为儿童AR的一线治疗选择之一。这种差异并非源于证据本身的矛盾，而是不同国家和地区在获益-风险权重、疾病管理理念与药物可及性上的考量不同。由此，我国儿科医师在临床决策中普遍存在三方面困惑：哪些患儿适合选用LTRA而非ICS，联合用药的边界在何处，以及如何在超说明书使用与神经精神风险之间把握尺度。为回应上述问题，本共识系统梳理LTRA的作用机制、儿童药代动力学特点、各适应证的证据强度与安全性管理要求，并提出可操作的推荐意见。需要说明的是，本共识的讨论对象为LTRA这一类药物；但孟鲁司特、扎鲁司特与普仑司特在我国的可及性与儿童证据积累差异悬殊——扎鲁司特与普仑司特在我国儿童中缺乏适应证与高质量研究，仅孟鲁司特钠具备覆盖各年龄段的儿童剂型与较充分的临床证据［3］——故具体推荐意见以孟鲁司特钠为载体展开，这是证据可得性的结果，而非对特定品种的倾向。本共识适用于儿科呼吸、变态反应、耳鼻咽喉及相关专业的临床医师、临床药师和基层全科医生，覆盖0~18岁儿童及青少年呼吸系统疾病诊疗中涉及LTRA处方决策的各类场景。2方法学2.1共识发起与组织架构本共识由中国医师协会儿科医师分会呼吸学组、中国药学会儿童药物专业委员会、中国妇幼保健协会儿童变态反应专业委员会呼吸学组联合发起，于2025年8月成立共识专家组。专家组由儿科呼吸、变态反应、临床药学及循证医学等领域专家共31人组成。2.2文献检索策略本共识检索PubMed、Embase、Cochrane、WebofScience、Scopus、中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普资讯（VIP）、中国生物医学文献数据库（SinoMed），采用主题词与自由词相结合的检索方式：中文检索词为“孟鲁司特钠”“呼吸系统疾病”“儿童”等，英文检索词为“montelukastsodium”“respiratorydiseases”“pediatric”“children”等。检索时间为建库至2026年6月30日。2.3证据质量分级本共识采用GRADE系统对每条推荐意见所依据的证据体进行质量分级［4］。分级自研究设计起始（RCT及其系统评价/meta分析起始为高质量，观察性研究起始为低质量），再依据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性及发表偏倚予以降级，或依据效应量大、存在剂量-效应关系及混杂因素的反向作用予以升级，最终评定为高（A）、中（B）、低（C）、极低（D）四级。证据体的检索、筛选与评价由方法学组与临床专家共同完成，分歧由第三方仲裁。2.4共识形成流程本共识推荐意见的形成遵循“先评级、后表决”的两步法。证据质量分级与推荐强度评定分属两套独立的判断逻辑，前者只回答“证据有多可靠”，后者还需回答“在真实情境下是否值得这样做”。第一步为证据评价：由方法学组针对每一个临床问题完成系统检索与证据综合，按2.3节所述GRADE方法评定证据质量等级，形成证据概要表，列明效应量、95%CI、样本量及降级或升级的理由。第二步为共识表决：将证据概要表连同利弊权衡（获益与神经精神等不良反应的相对重要性）、患儿及家长的价值取向与偏好、药物可及性与经济负担等信息一并提交专家组，采用改良德尔菲法逐条表决［5］。表决按“一条一议、逐条通过”的方式进行：每条推荐意见先由执笔人陈述证据与拟定的推荐方向及强度，专家充分讨论后以9分Likert量表匿名投票，赞同（7~9分）比例≥85%视为达成共识，该条即予通过并锁定其推荐强度（推荐/有条件推荐/弱推荐）；未达成共识者，汇总反对及保留意见后由专家组充分讨论，修改文本或调整推荐强度，纳入下一轮表决。本共识共完成3轮会议表决，19条推荐意见最终均达到赞同率≥85%。需要强调的是，推荐强度并不等同于证据等级：当利弊权衡明确、患者偏好一致且资源可及性良好时，中等质量证据亦可给出推荐；反之，高质量证据在净获益有限或风险不确定时也可能仅给出弱推荐。3白三烯受体拮抗剂概述3.1作用机制（1）半胱氨酰白三烯通路的病理作用：CysLTs是花生四烯酸经5-脂氧合酶途径生成的强效炎症介质，其受体CysLT1受体高表达于支气管平滑肌、血管内皮细胞和嗜酸性粒细胞，介导以下病理过程［1］：①支气管收缩，CysLTs是目前已知最强的支气管收缩物质之一，效力约为组胺的1000倍；②黏液分泌亢进，激活杯状细胞分泌黏蛋白；③血管通透性增加，导致黏膜水肿；④炎症细胞浸润，趋化并募集嗜酸性粒细胞与中性粒细胞，并通过上调黏附分子、抑制嗜酸性粒细胞凋亡而延长其存活；⑤促进气道平滑肌增殖与胶原沉积，参与气道重塑［6］。（2）孟鲁司特钠对该通路的阻断：孟鲁司特钠通过选择性拮抗CysLT1受体，阻断LTC4、LTD4和LTE4与受体的结合，从而在上游抑制上述各环节：减轻支气管收缩与黏液高分泌，阻断炎症细胞募集，减少树突状细胞和T细胞向炎症部位迁移，并减轻气道平滑肌增殖与胶原沉积所致的气道重塑［1］。（3）对淋巴细胞和固有免疫细胞的调节：除经典的抗炎和支气管舒张作用外，孟鲁司特钠对免疫细胞亦有直接调节效应。人类Th2细胞CysLT1R表达水平高于Th1细胞，在LTE4刺激下可产生白介素（IL）-5和IL-13，同时给予前列腺素D2（prostaglandinD2，PGD2）刺激可显著增强该反应［7］。2型固有淋巴样细胞同样表达CysLT1R，受CysLTs刺激后产生IL-4、IL-5和IL-13［8］，CysLT1R拮抗剂可通过减弱上述淋巴样效应细胞的细胞因子分泌发挥作用。3.2儿童药代动力学特点孟鲁司特钠口服吸收迅速，儿童平均达峰时间约2~3h［9］，口服生物利用度约64%~73%［10］。血浆蛋白结合率>99%，主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系统代谢（CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9）［11］，经胆汁排泄，>85%随粪便排出，肾脏排泄<0.2%，故肾功能损害无需调整剂量［10］；肝功能损害患儿应慎用，重度肝功能损害者的用药安全性尚无临床研究数据［12］。孟鲁司特钠在儿童的消除半衰期约2.5~5.5h，支持每日1次给药［9］。<2岁婴幼儿CYP酶系统发育尚不成熟，代谢清除率可能略低于较大儿童和成人，但个体差异大，常规剂量下通常无需调整。孟鲁司特钠现有剂型包括普通片、咀嚼片、颗粒剂和口溶膜，等效剂量下各剂型生物利用度相似。3.3现有抗白三烯药物分类目前临床可用的抗白三烯药物分为白三烯受体拮抗剂（CysLT1R拮抗剂，包括孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特）与5-脂氧合酶抑制剂（仅齐留通）两类，各国批准的适应证、最低适用年龄及指南推荐地位差异明显（见表1）。孟鲁司特钠因剂型齐全（颗粒剂、咀嚼片、口溶膜及片剂）而在低龄儿童中给药最为便利［13］，是全球应用最广、儿童证据最充分的品种，也是惟一被FDA给予NPEs黑框警告者，我国国家药品监督管理局亦在孟鲁斯特钠说明书的黑框警告中增补口吃等语言障碍相关内容。扎鲁司特与普仑司特的儿童证据有限：前者仅批准用于≥5岁哮喘，后者主要在日本等少数国家使用，国际指南均未作常规推荐。齐留通仅在美国上市，因肝毒性需定期监测丙氨酸氨基转移酶（ALT）［14］，临床使用受限，主要用于难治性阿司匹林加重性呼吸道疾病（AERD）或CysLT1R拮抗剂失败者。4临床问题与推荐意见临床问题1：LTRA在儿童哮喘长期管理中的临床定位是什么？推荐意见1：推荐孟鲁司特钠作为≥1岁儿童轻度持续性哮喘的初始维持治疗选择之一，尤其适用于无法使用或不耐受ICS的患儿（证据等级：A；推荐强度：推荐）。推荐意见2：对于已接受ICS治疗但控制不佳的中重度哮喘患儿，可加用孟鲁司特钠作为升级治疗选择（证据等级：A；推荐强度：推荐）。在哮喘领域，国际主流指南与国内共识对LTRA的定位相对一致。全球哮喘防治倡议（GINA）、美国国家哮喘教育与预防项目（NAEPP）及中国儿童哮喘指南均将LTRA列为轻度持续性哮喘初始控制治疗的备选方案（第2级），以及低剂量ICS控制不佳时附加治疗的备选方案（第3级）。GINA2026将LTRA列为6~11岁儿童第3阶梯的附加治疗选项之一，与低剂量ICS+LABA、中等剂量ICS同为可选方案；但系统评价与Meta分析并不支持在低剂量ICS基础上加用LTRA优于加用LABA，故LTRA在该阶梯并非优先附加选择［15］。据此，LTRA在儿童哮喘长期管理中不作为一线首选，但在ICS不可用、不耐受或依从性差时具有明确的替代与补充价值。需说明的是，GINA2026已将儿童哮喘的诊断与治疗推荐扩展至5岁及以下年龄段，但LTRA在该年龄段的阶梯定位尚需结合各国药品监管机构批准的适应证综合判断，我国NMPA批准孟鲁司特钠用于哮喘的最低年龄为1岁。孟鲁司特钠单药治疗适用于轻度持续性哮喘的长期控制［3，9］。多项RCT和系统评价显示，孟鲁司特钠可使第1秒用力呼气容积（FEV1）改善幅度（8%~11%）、减少急性发作（约30%）、改善日间和夜间症状、减少急救药物使用［2，16］。与ICS相比，LTRA组需全身激素治疗的急性加重风险增加51%（RR=1.51，95%CI1.17~1.96），因哮喘控制不佳而退出的风险增加至2.56倍（RR=2.56，95%CI2.01~3.27）；即孟鲁司特钠总体疗效弱于ICS［2］。联合治疗方面，在ICS基础上加用孟鲁司特钠可减少激素剂量（约降低30%）、改善夜间症状及肺功能［9，10］。ICS加用抗白三烯药物可减少哮喘发作（RR=0.50，95%CI0.29~0.86），但在肺功能和需口服激素的急性加重方面与增加ICS剂量相比差异无统计学意义［17］。LTRA作为ICS的附加治疗，可帮助减少长期依赖高剂量ICS患者的激素维持剂量［1］。临床问题2：LTRA在特殊哮喘表型中的应用价值是什么？推荐意见3：孟鲁司特钠可作为儿童哮喘合并运动诱发支气管痉挛（EIB）的预防性治疗药物（证据等级：A；推荐强度：推荐）。推荐意见4：孟鲁司特钠可作为阿司匹林诱发哮喘患儿的基础治疗，与ICS联合应用（证据等级：B；推荐强度：有条件推荐）。推荐意见5：对于以病毒诱发加重为主要表型的哮喘患儿，孟鲁司特钠可能具有预防急性加重的作用（证据等级：B；推荐强度：弱推荐）。LTRA可用于运动诱发支气管痉挛的预防及轻中度持续哮喘的控制。单次给药后约12h达最大保护效应，可同时抑制速发相与迟发相反应；运动前单剂口服可降低支气管收缩幅度约70%，服药后2h起效，作用可持续24h［18］。6~14岁患儿应用孟鲁司特可显著降低运动后FEV1的最大下降幅度（18%vs.26%，P<0.05），保护效应可维持30d［9］。另一项针对15岁以上、确诊轻度哮喘且两次运动激发试验中FEV1下降≥20%的非吸烟患者的研究显示，与安慰剂相比，孟鲁司特10mg每日1次可持续预防运动诱发支气管痉挛，且未见耐受性形成或停药反跳［18］。AERD以慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘和阿司匹林（ASA）诱发呼吸道反应为三联征，孟鲁司特钠可降低尿LTE4约50%，在AERD患者中可选择性抑制ASA激发诱发的支气管痉挛，使反应更多表现为鼻部症状，但不改变激发阈值、亦不掩盖诊断，故支持在激发试验期间继续使用［19-20］。需特别指出的是，上述AERD相关证据文献［19-20］均来自成人研究：AERD多于30~40岁起病，儿童期罕见，目前尚无以儿童AERD为对象的RCT或队列研究。因此本部分内容仅为机制与成人证据的提示性说明，向儿童人群外推时应十分谨慎，宜限于经变态反应专科确诊、且在充分告知与共同决策基础上的个体化应用，不作为儿童常规推荐。学龄前病毒诱发喘息方面，现有证据尚不足以证实LTRA在减少需口服糖皮质激素干预的发作方面具有稳定优势，故推荐强度为弱，相关证据详见临床问题5［21］。临床问题3：LTRA在儿童AR中的定位是什么？推荐意见6：孟鲁司特钠可作为≥2岁儿童季节性变应性鼻炎的治疗选择之一，尤其适用于以鼻塞或夜间症状为主的患儿；用于<2岁儿童或用于常年性变应性鼻炎在我国属超说明书用药，应个体化评估并履行告知义务（证据等级：A；推荐强度：推荐）。推荐意见7：对于哮喘合并AR患儿，哮喘的长期控制仍应以ICS为基础治疗；在此基础上，当需要同时干预鼻部症状时，可优先考虑将孟鲁司特钠作为兼顾上下气道的附加治疗选择之一，有助于减少联合用药种类（证据等级：A；推荐强度：推荐）。AR是LTRA治疗选择差异最为突出的领域。《中国变应性鼻炎诊断和治疗指南（2022年，修订版）》［22］将孟鲁司特钠列为一线治疗药物，理由包括：白三烯在AR速发相和迟发相均参与发病；LTRA具有抗炎作用，对以鼻塞为主要症状的AR效果优于抗组胺药；可与鼻用糖皮质激素联用，在合并哮喘时具有“同一气道”双重获益。变应性鼻炎及其对哮喘的影响（ARIA）国际指南通常不推荐LTRA作为AR的常规一线用药，而将其定位为其他治疗无效时的备选方案或合并哮喘时的附加治疗。需要强调的是，对持续性哮喘患儿，ICS作为基础抗炎治疗的地位不因是否合并AR而改变（见推荐意见1、2及临床问题7）；孟鲁司特钠在此类患儿中的价值在于，当哮喘已获ICS基础治疗而鼻部症状仍需处理时，以其替代额外的口服抗组胺药或鼻用制剂，从而减少用药种类、提高依从性。AR分为SAR和PAR，症状包括鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒及眼痒等。美国FDA批准孟鲁司特钠用于≥2岁SAR及≥6月龄PAR（我国NMPA仅批准季节性AR，且限≥2岁），对日间鼻部及眼部症状、外周血嗜酸性粒细胞计数有改善作用，对鼻塞的改善优于抗组胺药（鼻塞改善率约60%vs.40%）；在合并哮喘的患儿中兼具改善肺功能与哮喘控制的双重获益［23］。2023年《白三烯受体拮抗剂在儿童变应性鼻炎中的临床应用专家共识》将LTRA列为儿童AR一线治疗选择［24］，与国外指南推荐存在差异。孟鲁司特联合左西替利嗪治疗儿童PAR，在改善日间鼻塞与流涕、夜间清醒时鼻塞及生活质量方面均优于孟鲁司特单药，安全性良好、患者满意度更高［25］。季节性AR建议在花粉季节前2周开始用药。孟鲁司特钠可同时改善哮喘和鼻炎症状，体现“同一气道”治疗优势［25-26］。<6月龄婴儿及<2岁幼儿缺乏高质量、大样本安慰剂对照研究，左西替利嗪、非索非那定、孟鲁司特在该人群中的长期安全性数据亦有限。临床问题4：LTRA在儿童慢性咳嗽中的应用价值是什么？推荐意见8：不推荐孟鲁司特钠用于病因未明的慢性咳嗽。当病因明确和（或）拟诊为CVA等情况下可予试用至少2周，并按疗效决定是否继续使用（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。儿童慢性咳嗽指咳嗽持续>4周、胸部影像学无明显异常者，其常见的病因构成为咳嗽变异性哮喘（CVA）、上气道咳嗽综合征（upperairwaycoughsyndrome，UACS）、感染后咳嗽（post-infectiouscough，PIC）。LTRA在慢性咳嗽中的价值取决于具体病因：以2型气道炎症和白三烯通路为主导者（如CVA、AR相关UACS）可能获益；以气道上皮损伤修复或机械性刺激为主导者获益有限。故本共识仅对上述具体病因给出试用建议，并预设疗效评估节点；对病因诊断尚未明确者，应继续按儿童慢性咳嗽诊断流程查找病因，而非经验性用药。孟鲁司特钠可用于CVA：对ICS单药控制不佳的CVA患儿，推荐在原有ICS基础上加用LTRA联合治疗；对家长顾虑长期使用激素、不能耐受ICS或依从性不佳者，可选用LTRA单药作为替代方案，建议行4~8周治疗性试验后，进行病情评估确定进一步治疗方案，《中国儿童咳嗽诊断与治疗临床实践指南（2023基层版）》建议，考虑与哮喘、CVA或AR相关的慢性咳嗽可酌情选用LTRA（2B级推荐）［27］。CVA虽属哮喘的特殊表型，其诊断路径与疗效评价指标均不同于典型哮喘，张喜等纳入156例CVA患儿的RCT研究显示，布地奈德联合孟鲁司特钠组临床疗效、肺功能改善及炎症因子表达均优于单用布地奈德组（P<0.05），FeNO浓度与FEV1%pred呈负相关（r=-0.949，P<0.001），FeNO≥40.5μg/L可作为CVA患儿联合治疗有效的参考指标［28］。单药治疗的证据主要来自成人小样本研究。Spector等［29］的随机对照试验纳入14例成人CVA患者，孟鲁司特10mg/d治疗4周后咳嗽频率显著下降（75.7%比安慰剂组20.7%，P<0.01）；该研究样本量小且未纳入儿童，向儿童人群外推需谨慎。其提示的机制为孟鲁司特钠抑制白三烯介导的神经源性炎症（如减少P物质释放）、降低咳嗽敏感性，而非单纯改善支气管收缩。综合现有证据，联合治疗在肺功能、FeNO及痰、血嗜酸性粒细胞控制方面具有优势，但长期获益尚需验证。UACS是儿童慢性咳嗽的常见病因之一，多继发于AR、非变应性鼻炎、鼻窦炎或腺样体肥大，其治疗以控制基础鼻部疾病为核心。基于AR中白三烯的致病作用及LTRA对鼻塞改善优于口服抗组胺药的证据（详见临床问题3）［22-23］；故对AR相关UACS，可在鼻用糖皮质激素基础上加用孟鲁司特钠，或在不宜使用鼻用糖皮质激素时作为替代选择，尤适用于鼻塞、夜间症状突出或合并哮喘者［24］。《中国儿童咳嗽诊断与治疗临床实践指南（2023基层版）》亦将AR相关慢性咳嗽列为LTRA的可选适应情形［27］。需要指出的是，现有证据多来自以鼻部症状为终点的AR研究，以咳嗽为主要终点、在儿童UACS人群中开展的RCT仍属缺乏；对非变应性病因（慢性鼻窦炎、腺样体肥大等）所致UACS，LTRA的证据更为有限，不宜作为常规选择，且用药4周无效者应及时停药并重新审视病因。PIC指急性呼吸道感染急性期症状消失后咳嗽迁延>4周、胸部影像学无异常，多与感染后一过性气道高反应性及气道上皮损伤修复过程有关，具有自限性倾向。多数患儿可自行缓解，通常无需药物干预；对咳嗽症状明显、影响睡眠与日常活动，或存在气道高反应性证据者，可考虑短期试用LTRA。机制研究提示，多种呼吸道病毒感染均可诱导气道内白三烯生成，孟鲁司特钠可降低感染相关喘息发作频率并改善呼吸道合胞病毒相关喘息症状［30-31］；但针对PIC本身的高质量儿童RCT极少，现有小样本研究结论不一，Cochrane系统评价亦未能证实LTRA对病毒诱发的气道症状具有稳定获益［19］。因此，本共识不推荐对PIC常规使用LTRA；如确需试用，应限定在2~4周内完成疗效评估，无效即停，并注意与CVA、迁延性细菌性支气管炎、异物吸入及百日咳等病因相鉴别。临床问题5：LTRA在儿童病毒诱发喘息（含学龄前喘息与毛细支气管炎后反复喘息）中的应用价值是什么？推荐意见9：建议在学龄前病毒诱发喘息患儿中采用LTRA试验性治疗策略至少2周，有效者继续维持，无效者及时停药（证据等级：B；推荐强度：弱推荐）。推荐意见10：对急性期后存在反复喘息高危因素的患儿，可考虑口服孟鲁司特钠至少2周以降低喘息复发频率和严重程度（证据等级：B；推荐强度：弱推荐）。学龄前喘息表型高度异质，目前至少可区分为2种临床表型：（1）频繁喘息伴哮喘发生风险者，即生后前3年频繁喘息并伴湿疹、父母哮喘等危险因素，可显著预测学龄期及青春期持续存在哮喘症状；（2）偶发性病毒相关喘息，无上述危险因素，多由上呼吸道病毒感染诱发，间歇发作、发作间期无症状，预后良好。婴幼儿喘息研究显示，孟鲁司特钠4mg每晚1次口服12周可缩短治愈时间并减少喘息复发次数［32］。目前尚无孟鲁司特钠治疗婴幼儿急性毛细支气管炎疗效的可靠RCT证据，临床应用应持谨慎态度；英国NICE儿童细支气管炎指南亦不推荐常规使用孟鲁司特钠治疗急性喘息性细支气管炎［33］。Cochrane系统评价纳入5项RCT共1296例≤24月龄毛细支气管炎住院患儿，未发现孟鲁司特钠在症状缓解天数、喘息复发率、机械通气需求、血氧饱和度及呼吸频率等方面具有明确获益，且研究间异质性高［34］。对2~5岁持续性喘息儿童，LTRA可减少年发作率（1.6次/年vs.2.34次/年）并改善日间和夜间症状；但对病毒相关喘息，其降低发作频率的幅度（约1次/年）小于高剂量ICS，且不降低住院率［19，35］。病毒感染诱导白三烯生成及孟鲁司特钠对病毒相关喘息的作用已见临床问题4，此处不再重复［30-31］；但在无慢性哮喘、仅有阵发性病毒性喘鸣的儿童中，其效应不稳定，总体疗效不显著［19］。临床应用应个体化评估，重点关注下列高危人群：有特应性体质者（湿疹、食物过敏、家族过敏史）、呼吸道合胞病毒（RSV）感染后气道高反应性持续存在者、既往有反复喘息发作史者。不建议作为所有毛细支气管炎患儿的常规预防用药。现有证据不支持在发作性病毒性喘息儿童中常规使用LTRA（无论维持治疗或间歇治疗）以减少需口服激素的中重度发作，仅部分次要指标显示微弱改善，安全性良好［19］。临床问题6：LTRA在儿童腺样体肥大及阻塞性睡眠呼吸障碍中的应用价值是什么？推荐意见11：对于腺样体和（或）扁桃体肥大所致的轻、中度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患儿，可口服孟鲁司特钠12~16周，并于疗程末复评症状评分或多导睡眠监测（证据等级：B；推荐强度：有条件推荐）。推荐意见12：腺样体（扁桃体）切除术后仍存在残余OSA或残余症状者，可在鼻用糖皮质激素基础上加用孟鲁司特钠辅助治疗4~12周（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。腺样体及扁桃体均为增生活跃的淋巴组织，其表面高表达半胱氨酰白三烯受体，白三烯可促进淋巴组织增生并加重上气道黏膜水肿，这是LTRA用于儿童睡眠呼吸障碍的机制学基础。一项纳入46例非重度OSA患儿的双盲安慰剂对照研究显示，孟鲁司特钠治疗12周后阻塞性呼吸暂停指数、症状评分及腺样体大小均较安慰剂组改善，治疗组65.2%的患儿阻塞性呼吸暂停指数下降超过50%，未见脱落及药物相关不良反应［36］；另一项纳入2~10岁患儿的随机对照试验显示，16周疗程可减轻OSA严重程度［37］。Cochrane系统评价（2项RCT，103例）显示，孟鲁司特钠较安慰剂降低呼吸暂停低通气指数3.41次/h（95%CI-5.36~-1.45），属中等确定性证据，不良事件罕见且轻微［38］；系统评价与Meta分析亦提示AHI改善约55%［39］。《中国儿童阻塞性睡眠呼吸暂停诊断与治疗指南（2020）》据此推荐，轻、中度OSA患儿可结合腺样体及扁桃体评估情况选用鼻用糖皮质激素或孟鲁司特钠，并定期随诊评估疗效与不良反应（1B）［40］。腺样体（扁桃体）切除术后残余OSA或残余症状者的证据更为有限，现有小样本前瞻性研究提示，在鼻用糖皮质激素基础上加用孟鲁司特钠有助于改善术后残余睡眠呼吸事件与生活质量，但尚缺乏高质量RCT验证［39-40］。需要强调的是，现有研究普遍样本量偏小、疗程较短，且多缺乏停药后随访。该适应证在我国及美国、欧洲、日本均属超说明书用药，处方前应履行告知义务，并按临床问题9的要求监测神经精神不良反应。临床问题7：LTRA的儿科剂量、给药方案与联合用药如何确定？推荐意见13：推荐基于年龄分层的孟鲁司特钠固定剂量方案，6月龄至5岁4mg，>5~14岁5mg，≥15岁10mg，均为每日1次睡前服用；我国NMPA批准的最低适用年龄为哮喘≥1岁、季节性AR≥2岁，低于上述年龄使用属超说明书用药（证据等级：A；推荐强度：推荐）。推荐意见14：推荐LTRA与ICS联合用于控制不佳的哮喘患儿；不建议LTRA常规联合口服抗组胺药用于单纯变应性鼻炎患儿（证据等级：B；推荐强度：有条件推荐）。推荐意见15：LTRA与强效CYP诱导剂（利福平、苯巴比妥、苯妥英钠）联用时可使LTRA血药浓度降低约40%，需密切监测疗效，上述联用仅限于确有指征者，并可在监测下谨慎采纳，不推荐常规增加剂量（证据等级：C；推荐强度：有条件推荐）。LTRA的儿科给药方案以年龄分层的固定剂量为基础，而非按体重计算。孟鲁司特钠在儿童中的暴露-剂量关系近似线性，按年龄分层的固定剂量即可在各年龄段获得与成人10mg相当的暴露水平，故不需常规按体重或体表面积调整。确定具体方案时应依次明确三点：适应证与治疗目标（决定起始年龄与疗程）、年龄与吞咽能力（决定剂型）、以及是否需要联合治疗（决定与ICS或鼻用糖皮质激素的组合方式）。剂型与年龄的对应关系为：6~23月龄可使用4mg颗粒剂或口溶膜；2~5岁可使用4mg颗粒剂、口溶膜或咀嚼片；6岁以上可使用5mg颗粒剂、口溶膜或咀嚼片；15岁以上可使用薄膜衣片。颗粒剂是低龄儿童最直接的适配剂型，可与食物或苹果泥、配方奶等载体同服（不可用白开水溶解）［41］；咀嚼片适用于能够咀嚼的儿童，剂量准确、便携且稳定性较好；口溶膜较口崩片更轻薄、更易携带，对吞咽动作要求更低，适用于介于不能吞服整片与不宜长期使用液体或颗粒剂之间的儿童。孟鲁司特钠3D打印口溶膜的体外研究显示，其可在约40s内崩解并于2min内释放绝大部分药物［42］。不同疾病诊断的推荐起始年龄在各国家和地区不尽一致。哮喘治疗中，颗粒剂在我国适用于1岁以上儿童，在欧洲可用于6月龄以上儿童的ICS添加治疗；AR方面，境外说明书可用于6月龄以上PAR及2岁以上SAR，我国NMPA仅批准≥2岁SAR；运动诱发支气管痉挛预防适用于6岁以上儿童，需在运动前至少2h服用。对于哮喘合并AR者，应按具体疾病情况个体化确定起始治疗年龄，在我国不应低于哮喘1岁、SAR2岁；参照境外说明书用于6月龄以上儿童者属超说明书用药。孟鲁司特钠每日1次睡前服用可匹配昼夜节律，更好地预防夜间及清晨症状发作；若仅用于治疗AR，服药时间可个体化，不必拘泥于晚间，亦无需额外加量。联合方案的选择同样影响给药决策。LTRA作为ICS附加治疗的疗效定位已见临床问题1，此处不再重复；就联合方案之间的比较而言，在ICS基础上，ICS+LABA方案较ICS+抗白三烯药物需全身激素治疗的急性加重更少（11%vs.13%，RR=0.87，95%CI0.76~0.99，NNTB=62），但其中儿童仅336例，直接证据有限［43］。据此，ICS控制不佳的患儿加用LTRA是合理的升级选项（推荐意见14），但不应以增加LTRA剂量替代方案升级［15，35］。CYP酶多态性可改变孟鲁司特钠药物暴露水平，孟鲁司特主要经CYP2C8代谢，临床研究显示CYP2C8抑制剂吉非罗齐可使孟鲁司特钠血药浓度升高近5倍，提示CYP2C8实际参与其代谢［11］。基于中国儿童的研究进一步揭示，体重和SLCO2B1基因型是影响孟鲁司特清除率的两个独立关键因素［44］。临床实践中应注意，孟鲁司特与苯巴比妥联用时血浆浓度可降低约40%，疗效可能下降；与CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9诱导剂联用时需监测临床疗效，但不推荐常规调整孟鲁司特剂量。临床问题8：特殊人群的剂量如何调整？推荐意见16：肝功能损害患儿需谨慎使用；肾功能损害无需调整剂量；新生儿及早产儿不推荐使用；肥胖儿童不建议按体重增加剂量（证据等级：C；推荐强度：有条件推荐）。孟鲁司特钠主要经肝脏代谢，其原形药物及代谢产物几乎不经肾脏排泄（<0.2%），故说明书明确肾功能不全患者无需调整剂量，该结论适用于自婴幼儿至成人的全年龄段。肝功能损害的评估建议采用Child-Pugh评分［12］：轻中度损害（Child-PughA或B级，评分<9分）无需调整常规剂量；重度肝损害（Child-PughC级，评分>9分）应禁用或极度谨慎使用。目前尚无针对严重肝功能不全患者的临床研究数据，其安全性和有效性未获证实；肝功能状态可随病情变化，Child-Pugh评分应定期重新评估。肥胖儿童应按年龄对应的常规剂量给药，而非按实际体重调整。儿童剂量选择的药代动力学研究显示，按年龄分层的固定剂量即可使各年龄段获得与成人10mg相当的全身暴露水平［45］；现有证据未提示肥胖儿童需按体重加量，增加剂量只会升高不良反应风险。早产儿及极低出生体重儿的用药安全性尚不明确。目前针对支气管肺发育不良（BPD）高危极早产儿（胎龄<28周、出生体重<1000g）的PRISM研究，是一项已发表的随机双盲安慰剂对照试验（拟纳入28例，0.75mg/kg每24h1次，疗程≤7d），旨在评价孟鲁司特的药代动力学、安全性及初步疗效，目前仍属临床试验阶段［46］，其结果值得持续关注。在获得明确证据前，新生儿及早产儿应避免使用孟鲁司特钠；如确需使用，必须在严密监测下完成超说明书用药评估。临床问题9：LTRA的整体安全性与NPEs如何评估和监测？推荐意见17：孟鲁司特钠总体安全性良好，不良反应轻微。开具孟鲁司特钠处方前应充分告知NPEs潜在风险：用药后前2周之内应密切监测睡眠、情绪和行为及言语流畅性（如新发口吃）变化；出现严重神经精神症状应立即停药并评估。处方LTRA时应采用共同决策模式，与患儿及家长充分讨论获益与风险（证据等级：A；推荐强度：推荐）。就安全性而言，孟鲁司特钠在儿童的耐受性良好。汇总RCT的系统评价显示，其不良事件发生率及因不良事件退出治疗的比例与安慰剂组差异无统计学意义。较为常见（发生率≥1%）的不良反应包括上呼吸道感染样症状、发热、头痛、咽炎、咳嗽、腹痛与腹泻，多为轻度、一过性，一般无需停药；少见者包括皮疹、荨麻疹、肝酶一过性升高、鼻出血等；血管性水肿等超敏反应、嗜酸性粒细胞增多相关表现（如嗜酸性肉芽肿性多血管炎）及NPEs属罕见但需警惕的情形。在上述安全性全貌中，NPEs因其临床后果严重、家长关注度最高，构成本共识安全性监测要求的重点，NPEs常见表现包括焦虑、睡眠障碍、情绪改变、激越或易激惹、攻击行为和头痛［47］。回顾性儿童队列提示，不良反应多在治疗开始后的早期出现，首月是识别高风险事件的重要窗口［48］。美国FDA于2020年3月4日发布药物安全通告，要求孟鲁司特增加NPEs黑框警告，并建议AR患者仅在其他治疗无效或不能耐受时使用［49］；我国国家药品监督管理局要求修订说明书增加相应警示，并在此后的说明书修订中于黑框警告项下进一步增补了“口吃”（言语障碍）相关内容，故临床监测与随访时应将言语流畅性改变一并纳入观察范围。RCT层面的数据显示，LTRA组与安慰剂组NPEs发生率差异无统计学意义（RR=0.88，95%CI0.75~1.03）［50］，但观察性研究提示风险小幅增加［51］。瑞典一项基于常规临床实践数据库的队列研究（数据使用2007年1月1日至2021年11月30日），参与者包括使用孟鲁司特钠和长效β受体激动剂（LABA）的6~17岁儿童和青少年哮喘及AR患者，结果未发现孟鲁司特的使用与神经精神不良事件风险之间有关联［52］。近期1项基于韩国全国性医保数据库（2018年1月至2022年4月）与多中心电子病历数据库（2006年1月至2022年3月）的大样本回顾性队列研究，直接比较了哮喘患儿使用LTRA与ICS的NPEs风险，并采用自然语言处理技术对病历文本进行补充分析；结构化数据分析与自然语言处理分析均未显示LTRA使用与患儿NPEs风险升高存在统计学显著关联［53］。开始LTRA治疗前应建立至少4类基线信息：（1）既往有无焦虑、睡眠障碍、注意力问题、行为异常或精神心理病史；（2）既往有无药物过敏、皮疹、血管性水肿等超敏反应史；（3）当前哮喘或AR的控制水平；（4）家庭对药物风险的理解与观察能力。现有Meta分析提示，儿童总体风险增加并不稳定，年龄可能是关键效应修饰因素，在总体人群中，LTRA使用与神经精神疾病风险之间为临界的非显著关联（RR=1.11，95%CI0.98~1.26）；亚组分析显示该风险存在有统计学意义的年龄差异——儿童人群未观察到总体风险显著增加（RR=1.12，95%CI0.90~1.39），而成人人群中为具有统计学意义的正相关（RR=1.30，95%CI1.08~1.56），提示LTRA在儿童人群中具有相对良好的神经精神安全性特征，但在成人中与风险增加相关［54］。早期监测的关键时间点为治疗的前2周，LTRA起始后4~7d和8~14d为NPEs的重点观察窗口［55］；回顾性儿童研究亦提示多数不良反应出现于用药首月［48］。据此，可行的监测安排为：处方时完成风险告知，用药后1周首次随访，2周再次评估，1个月系统复核。随访可采用门诊、电话或电子问卷形式，但内容必须结构化，至少覆盖睡眠、情绪、行为、腹痛、头痛、皮肤表现及是否自行停药。用药前3个月为持续评估的关键期；病情稳定且未见异常者，其后可转入常规哮喘随访节奏；曾出现可疑不良反应者应延长密切观察时间，并记录再暴露风险。NPEs分级及干预措施见表2。临床问题10：LTRA的疗程如何确定？推荐意见18：LTRA不设固定疗程。应在起始时设定至少2周的初始观察期，有效者维持至病情稳定后再评估停药时机，无效者应及时停药（证据等级：A；推荐强度：推荐）。推荐意见19：哮喘患儿宜在控制稳定至少3个月后停用，且应先于ICS停用；SAR患儿可于花粉季结束后酌情停药；学龄前病毒诱发喘息及毛细支气管炎后反复喘息患儿，则依治疗性试验（至少2周）的结果决定停药时机。停药后1个月内应随访评估症状是否再现（证据等级：C；推荐强度：弱推荐）。LTRA的临床应用没有固定疗程，通常采用综合评估策略，即根据适应证、起效时间与维持目标、症状控制程度、复发风险、不良反应风险以及停药后的再评估确定持续治疗方案。首先