结核菌素皮肤试验应用指南总结2026

结核菌素皮肤试验应用指南总结2026结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染检测技术在结核病辅助诊断及结核分枝杆菌潜伏感染者界定中发挥着关键技术支撑作用。尤其在我国结核病防控策略向强化患者主动发现、聚焦潜伏感染高危人群预防性抗结核治疗(tuberculosispreventativetreatment,TPT)转型的重要阶段,科学、规范地应用MTB感染检测技术,以支撑结核病综合防控工作,已成为临床诊疗与公共卫生实践的迫切需求。结核菌素皮肤试验(tuberculinskintest,TST)是通过皮内注射结核菌素纯蛋白衍生物(purifiedproteinderivative,PPD)诱发迟发性超敏反应判定结核分枝杆菌感染状态的体内诊断技术。TST应用历史悠久,从技术特性来看,TST具备操作简便、成本较低、无需依赖实验室平台等优势。在我国,TST在结核分枝杆菌感染率的流行病学调查、重点人群结核分枝杆菌潜伏感染检测、肺结核和肺外结核的辅助诊断等方面均发挥着重要作用。由于存在交叉抗原,TST结果易受卡介苗(BacillusCalmette-Guérin,BCG)接种、环境非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria,NTM)感染等因素的影响。随着γ-干扰素释放试验(interferon-gammareleaseassay,IGRA)和结核特异抗原皮肤试验(Mycobacteriumtuberculosis

antigen-basedskintest,TBST)等新技术用于实践,不同感染检测技术的比较性研究以及联合应用策略引起关注,如何更加规范和高效地应用TST服务我国的结核病防控工作亟须系统梳理。本指南旨在针对TST在结核病辅助诊断、识别近期感染、指导TPT等方面的应用,基于循证形成推荐意见,为结核病防治工作者提供实践指导。指南制订方法

本指南由中国医学科学院结核病研究中心发起,联合中国防痨协会标准化专业分会、中国防痨协会感染控制专业分会及《中国防痨杂志》编辑委员会组织专家共同制订。启动时间为2025年3月24日,定稿时间为2026年4月1日。本指南已在国际实践指南注册平台()注册(注册号为PREPARE-2025CN1444)。一、指南制订工作组本指南制订工作组由秘书组、指南证据小组和指南专家组构成。工作组成员来自公共卫生、临床医学、病原学、疾病控制、检验医学、方法学等领域,共计49名。所有工作组成员均填写了利益冲突声明表,不存在与本指南直接的经济利益冲突。二、指南使用者和应用目标人群本指南主要供呼吸科、感染科、儿科、风湿免疫科、肾内科、肿瘤科、HIV专科等多科室及基层医疗机构的临床医生使用,同时适用于疾病预防控制机构的结核病防治专业人员及从事结核病研究的科研人员。本指南应用的目标人群为需要进行结核分枝杆菌潜伏感染检测和结核病辅助诊断的人群,重点覆盖学生群体等重点人群、肺结核患者密切接触者、HIV感染者、接受生物制剂或糖皮质激素治疗者、器官移植候选者及其他免疫功能受损个体等结核病高危人群。三、临床问题的确定证据小组通过对相关领域专家进行访谈,结合TST在临床、防控和科研应用中的实践经验,初步确定了12个临床问题。四、证据的检索和评价证据小组针对最终纳入的临床问题与结局指标,按照人群、干预、对照和结局(population,intervention,comparisonandoutcome,PICO)原则对其进行解构,并根据解构的问题进行检索:检索中国知网、万方医学网、中国生物医学文献服务系统、PubMed、CochraneLibrary和WebofScience等中英文数据库,检索式由英文检索词“tuberculosis”“tuberculosisinfection”“TuberculinSkinTest”“purifiedproteinderivative”“mantoux”“diagnosis”“sensitivit*”“specificit*”“progress”“predict”“conversion”“contact”“preventivetreatment”“preventivetherapy”“prophylactic”“isoniazidprophylaxis”“TSTscreeningfollowedbyIGRAtesting”“two-stepTSTandIGRA”“Two-steptuberculinskintesting”“Two-stepTST”及中文检索词“结核病”“结核感染”“结核菌素皮肤试验”“纯化蛋白衍生物”“诊断”“敏感度”“特异性”“发病”“预防性治疗”“两步法”“卡介苗”“密切接触者”“转阴”等中英文相关词汇以及逻辑符号组合而成。检索时间为从建库到2025年12月31日,语种为英文和中文,发表状态不限。研究类型为系统评价或荟萃分析、随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)、队列研究、病例对照研究、横断面研究等。同时,对TST相关指南和纳入研究的参考文献进行手动补充检索。本指南使用推荐意见分级评价、制订及评估(GradingofRecommendations,Assessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见强度进行分级。详见表1。五、指南推荐意见的形成秘书组于2025年6月和2026年1月先后组织了2次专家研讨会,共有35名专家参与。专家组针对初步拟定的12个临床问题,结合证据小组提供的国内外证据总结表,并综合权衡了应用人群的偏好与价值观、干预措施的成本及可及性等因素,经面对面讨论与修订,最终凝练出8个需解决的核心临床问题,并形成了10条推荐意见。专家组采用德尔菲法对10条推荐意见的推荐强度进行了投票表决。六、达成共识方法共识表决采用无记名投票,表决意见分成5级:①强推荐;②弱推荐;③无明确推荐意见;④弱不推荐;⑤强不推荐。每次调查结束后,根据专家的反馈意见对推荐建议进行修改或增补。达成共识的规则如下:若除了“③”以外的任何一级票数超过50%,则视为达成共识,可直接确定推荐意见方向及强度;若“③”某一侧两级总票数超过70%,亦视为达成共识,可确定推荐方向,推荐强度则直接定为“弱”;其余情况视为未达成共识,推荐意见进入下一轮投票。临床问题与推荐意见

一、临床问题1:在我国实践中,TST辅助诊断活动性结核病的临床价值推荐意见1:在我国当前疫情下,TST诊断活动性结核病的效能处于中等水平,具有结核病辅助诊断价值。(证据等级和推荐强度:1D)推荐意见说明:TST主要用于识别结核分枝杆菌感染者,不能区分结核分枝杆菌潜伏感染者和活动性结核病患者。考虑我国结核病流行特征以及TST的技术特点,结合我国上市产品说明书及荟萃分析的结果,TST在明确患者感染状态方面发挥着重要作用,为临床综合诊断提供了技术支撑,具有结核病辅助诊断的应用价值。推荐依据:世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)指南中以病原学阳性的肺结核患者作为评价敏感度金标准的荟萃分析显示,TST的敏感度为81.61%(95%CI:72.34%~88.27%),但国内尚无已发表证据对TST在我国人群辅助诊断结核病的表现进行系统评价。本推荐基于本指南小组自行开展的系统综述,系统检索以我国人群为研究对象,评价TST在活动性肺结核患者、结核分枝杆菌潜伏感染者以及非结核病对照人群(健康人或其他疾病患者)中诊断价值的相关研究。检索到国内发表的相关文献2550篇,排除重复发表、书籍、会议摘要、学位论文及专利等非期刊文献及不符合研究主题等文献2057篇。对剩余493篇文献进行全文评估后,排除动物实验(1篇)、综述/会议摘要/科技成果等非原始研究(16篇)、仅限密切接触者筛查的研究(5篇)、无全文(16篇)、数据重复、不完整或异常(12篇)、TST试验参数不全(如剂量或判阳阈值缺失130篇)以及样本量不足100例(166篇)的文献。最终,采用随机效应模型对最终纳入的147篇研究(共48125例受试者)汇总分析。结果显示,在使用5IU剂量PPD、TST硬结直径≥10mm为阳性界值时,TST诊断病原学阳性结核病的敏感度为74%(95%CI:57%~88%),特异度为70%(95%CI:55%~83%),提示TST总体诊断效能为中等水平。根据GRADE证据质量评价框架,因偏倚风险、不一致性及发表偏倚,整体证据质量较低。二、临床问题2:在我国结核病防控工作中,TST诊断结核分枝杆菌感染的应用价值推荐意见2:在我国人群中,TST检测结核分枝杆菌感染表现出良好的诊断效能,界值的选择和结果解读应考虑检测对象的免疫水平、BCG接种史等影响因素。(证据等级和推荐强度:1D)推荐意见说明:TST作为结核分枝杆菌感染检测的传统技术,仍是全球及我国结核病防控技术体系中的关键支撑。TST结果的判读应综合考虑宿主免疫状态、BCG接种史及NTM暴露背景,合理选择判定界值,从而提升检测结果的临床解释力与公共卫生应用价值。根据《中国结核病防治工作技术指南》的推荐,在BCG接种地区或NTM流行地区,采用TST进行结核分枝杆菌感染检测时,应以硬结直径≥10mm或注射部位出现双圈、水泡、坏死、淋巴管炎等强阳性反应作为结核分枝杆菌感染的判定标准。对于上述地区中的高风险人群,包括HIV阳性者、接受免疫抑制剂治疗时间超过1个月者,以及与痰涂片阳性肺结核患者有密切接触的未接种BCG的5岁以下儿童,当TST硬结直径≥5mm时或注射部位出现双圈、水泡、坏死、淋巴管炎等强阳性反应,应视为结核分枝杆菌感染。推荐依据:结核分枝杆菌感染检测尚无病原学金标准,国际上公认的两类检测方法分别为体内的皮肤试验和体外的IGRA。根据WHO在2022年发布的WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis.module3:diagnosis.testsfortuberculosisinfection指南,TST、IGRA及结核分枝杆菌特异抗原的皮肤试验(Mycobacteriumtuberculosis

antigen-basedskintest,TBST)均可以用于结核分枝杆菌感染检测。在诊断敏感度表现方面,以病原学阳性的肺结核患者作为评价敏感度金标准的平行分析显示TST、IGRA及TBST的敏感度分别为81.61%(95%CI:72.34%~88.27%)、77.04%(95%CI:66.36%~85.10%)和78.10%(95%CI:70.61%~84.11%)。我国2023年发布的《中国结核病预防性治疗指南》也明确推荐TST、TBST与IGRA均可作为结核分枝杆菌感染检测的方法。最新发布的《结核分枝杆菌感染检测技术应用专家共识》同样强调,现有检测技术均为推荐的结核分枝杆菌感染检测方法,并在不同高危人群和重点场所人群中提出了明确适用场景。不同检测技术诊断敏感度表现相当,但无论是皮肤试验还是IGRA,均是基于免疫学的检测手段,易受宿主免疫状态影响,免疫功能低下者(如HIV感染者、器官移植受者或长期接受免疫抑制治疗者)因细胞免疫反应受损,易出现假阴性结果。一项荟萃分析对20项报告了免疫抑制人群(HIV感染者、血液透析人群、器官移植受者及肿瘤患者)及其对照组(无免疫功能低下问题)TST和IGRA的阳性率进行了比较。研究发现与对照组相比,免疫抑制人群的IGRA阳性率从30.5%(95%CI:22.5%~39.2%)下降至22.7%(95%CI:16.5%~29.5%);TST阳性率则从43.7%(95%CI:33.7%~53.9%)下降至24.8%(95%CI:16.7%~33.8%)。此外,研究还发现HIV感染者不同CD4+T淋巴细胞计数组别结果的研究中对两种检测的阳性率进行了比较,结果显示IGRA和TST的阳性率均随CD4+T淋巴细胞计数的降低而下降,但TST受CD4+T淋巴细胞减少的影响更为显著。在诊断特异度方面,TST因与BCG接种、NTM存在交叉抗原,容易出现假阳性。在我国4个不同结核病疫情农村地区,针对≥5岁的常住人口共计2.1万余人同时采用TST和IGRA进行结核分枝杆菌感染检测,结果显示,TST≥10mm阳性率为28%(经性别年龄校正后,不同地区为15%~42%),其中有卡痕者和无卡痕者的TST≥10mm阳性率分别为32%和24%(P<0.001),提示TST阳性率受到BCG接种的影响。荟萃分析结果同样显示,在未接种BCG的人群中,无论结核病负担高低,IGRA与TST的阳性率差异均无统计学意义。然而,在接种过BCG的人群中,尤其是低结核病负担地区,IGRA阳性率显著低于TST。此外,部分环境NTM可导致“TST阳性/IGRA阴性”的结果不一致,既往研究显示,在被调查的4个研究现场中,江苏省现场的TST阳性率最高(42%),而IGRA阳性率最低(13%),除BCG接种的影响外,不排除与东南沿海地区NTM的流行有关。根据GRADE证据质量评价框架,综合考虑偏倚风险、不一致性及间接性等因素,相关证据的总体质量较低。三、临床问题3:TST在密切接触者中识别近期感染的应用价值推荐意见3:具有肺结核患者密切接触史的TST阳性者近期发病风险显著高于未报告近期密切接触史的TST阳性者,提示在密切接触者筛查工作中,TST阳性结合近期暴露史可作为推断近期感染及识别高发病风险人群的重要依据。(证据等级和推荐强度:2B)推荐意见4:在对密切接触者进行TST筛查时,要考虑检测窗口期对检查结果的影响。对首次筛查TST阴性者,应在12周时进行复查以进一步识别是否发生近期感染。(证据等级和推荐强度:1D)推荐意见说明:根据《中国结核病预防性治疗指南》,近期感染者作为发病高危人群是预防性治疗的重点对象。窗口期内感染检测结果阳转是近期感染的重要参考指标。目前,规范的TST阳转定义为“初筛TST结果<5mm时,复查结果>10mm;或初筛TST结果介于5~9mm,复查结果较第一次结果增加10mm或更多”。该阳转定义考虑了初筛检查时抗原刺激引起的免疫记忆可能对复查显示结果的影响,实操性强,可以为近期感染的识别提供有效工具。推荐依据:流行病学研究显示,大约5%的结核分枝杆菌感染者在感染后2年内发病,提示近期感染者是结核病发病的重点人群。密切接触者作为近期感染的典型代表,一直是结核病防控中的重点关注人群。既往研究显示,与普通人群相比,结核分枝杆菌感染阳性的密切接触者在2年内发生结核病的风险是普通人的8~22倍,准确识别有密接暴露史的近期感染者并对其开展早期干预对降低其发病风险具有重要临床和公共卫生意义。目前,主要通过在肺结核患者的密切接触者中开展结核分枝杆菌感染的主动检测来发现近期感染者。TST作为常用的感染检测手段,其识别近期感染的能力如何?从两个角度对该问题进行解析。第一,从“近期暴露史联合TST阳性结果推断近期感染及发病风险”的角度,间接反映TST识别近期感染的价值。单次TST阳性难以区分近期感染、既往感染与卡介苗接种反应,需结合流行病学暴露史来推断近期感染。针对该主题共检索到1164篇文献。一项2024年发表的荟萃分析针对有密切接触史的学生人群(<18岁)的结核分枝杆菌感染负担进行了调查,该研究共纳入来自28项研究的54707名学校接触者,研究结果显示当TST分别以5mm、10mm和15mm作为阳性界值时,TST阳性率分别为27.2%(95%CI:15.1%~39.3%)、24.3%(95%CI:15.3%~33.4%)和12.7%(95%CI:6.3%~19.0%),明显高于同年龄段人群中结核分枝杆菌感染的背景流行水平,且细菌学阳性指示病例的密切接触者的结核分枝杆菌感染率[43.6%(95%CI:16.5%~70.8%)]明显高于细菌学阴性指示病例的密切接触者[23.8%(95%CI:16.2%~31.4%)]。另有一项基于医院的研究对疑似患有呼吸道感染性疾病的住院儿童进行了结核分枝杆菌感染的筛查,并对最终纳入分析的6202例儿童根据其结核病暴露风险程度分为3个亚组:无报告接触风险、有家庭外接触风险和有家庭内接触风险。3个亚组的TST阳性率(≥10mm)分别为3.3%(151/5833)、8.4%(23/274)和17.9%(17/95)。在校正了性别、年龄及有无BCG接种史等因素后,有家庭内接触风险的儿童TST阳性的风险分别是有家庭外接触风险和无报告接触风险儿童的2.7(95%CI:1.9~3.9)倍和6.9(95%CI:4.5~10.7)倍。2020年,一篇发表于BMJ杂志的荟萃分析纳入了123项研究(包含密切接触者、HIV感染者、服用免疫抑制剂人群等在内的19类结核病发病高危人群,共涉及来自269个队列的116197名研究对象),旨在评价在未接受预防性治疗的高风险人群中,TST阳性者结核病的年发病率。研究结果显示,TST≥10mm的接触者中结核病的发病率为9.4/1000人年,是TST<10mm接触者的4.1倍;TST≥15mm的接触者中结核病的发病率为9.1/1000人年,是TST<15mm接触者的6倍。上述研究提示,指示病例的严重程度或者接触强度与感染风险密切相关,并且这种风险可通过TST阳性率间接反映。另外,有密接暴露史的TST阳性者的发病风险明显高于无密接暴露史的TST阳性者,进一步证实在密切接触者筛查工作中,TST可用于识别发病风险较高的近期感染者。根据GRADE证据质量评价框架,综合考虑间接性和效应量,相关证据的总体质量为中等。第二,从“TST阳转”的角度间接反映TST识别近期感染的能力。相比于单次检测阳性,TST由阴转阳可作为近期感染的参考依据。密切接触者在暴露后存在检测窗口期,即尽管已发生感染,但早期免疫反应尚未建立,初次检测可能出现假阴性。基于这一生物学特性,多项研究采用随访检测策略,即一般在暴露后8~12周复查,如复查阳性,则认为识别到“窗口期”内漏检的近期感染者。针对该主题共检索到198篇文献。两项来自巴西的家庭接触者队列(受试者在指示病例确诊后两周内完成首次筛查)显示,基线TST阴性者在8~12周复查时的阳转率分别为19.75%(62/315)和29.63%(48/162)。另外一项来自非洲的研究对704名基线TST检测阴性的家庭接触者在3个月后重复进行了检测,发现TST阳转率为24.71%(174/704),进一步多因素逻辑回归分析显示,随着与指示病例接触强度的增加,发生阳转的风险也显著升高,比值比(oddsratio,

OR)为2.9(95%CI:1.9~5.3),提示家庭暴露背景下8~12周TST复查对近期感染鉴别的重要意义。我国学者对300名学校结核病疫情密切接触者开展基线调查和随访队列研究,发现基线TST阴性的接触者于12周复查的阳转率为18.92%(42/222),42例阳转者中有16例为TST强阳性但拒绝预防性治疗,其中7例在随访的2年期间发病,进一步提示近期感染者的高发病风险。基于此,TST用于密切接触者感染筛查时应考虑检测窗口期对检查结果的影响,当首次检测结果为阴性时应于12周复查。根据GRADE证据质量评价框架,综合考虑研究局限性和发表偏倚,相关证据的总体质量较低。四、临床问题4:TST阳性反应强度用于结核分枝杆菌潜伏感染者发病风险预测的价值如何?推荐意见5:TST阳性反应强度与结核分枝杆菌潜伏感染者的发病风险有一定关联(证据等级和推荐强度:1C),但鉴于关联强度较低,不推荐其作为预测个体发病的独立工具。(证据等级和推荐强度:1D)推荐意见说明:从群体角度,TST检测阳性者的整体发病风险的确明显高于检测阴性者,且阳性反应强度越强,发病风险越高。然而,检测阳性者的绝对发病率很低,阳性预测值(positivepredictivevalue,PPV)在不同阳性界值下均低于5%,在统计学上属于小概率事件。个体是否会进一步发展为活动性结核病,是细菌、宿主和环境等多种因素共同作用的结果,仅依靠感染检测的反应强度无法全面、准确地预测个体活动性结核病的发病风险,不推荐其作为预测个体发病的独立工具。推荐依据:抗结核预防性治疗是降低结核病发病率的直接手段,也是实现WHO提出的终结结核病流行战略目标的重要组成部分。我国是结核分枝杆菌感染高负担国家,针对全部结核分枝杆菌潜伏感染者开展预防性治疗既不科学也不现实。如何准确界定发病高危人群,在降低干预管理成本的同时,针对发病高危人群进行精准干预,最终实现社区发病率的下降是当前我国开展预防性治疗面临的重要挑战。探索基于宿主的、可以准确预测疾病发生风险的工具一直是领域内的研究热点。结核分枝杆菌感染检测技术为筛查结核病预防性治疗的适宜人群提供了关键工具,不同感染检测技术,如皮肤试验硬结直径的大小或IGRA试验的IFN-γ表达水平能否用于预测发病风险值得探索。基于该主题共检索到1573篇文献,2023年发表的一项基于个体参与者数据的荟萃分析(11项研究直接获取,通过其他渠道补充2个数据集,共纳入13项研究),共计纳入32034名参与者,其中36%来自结核病年发病率≥100/10万的国家。该研究通过计算“检测结果阳性参与者”与“检测结果阴性参与者”的结核病发病风险比(hazardratio,

HR),对TST和IGRA的预测效能进行分析。结果显示,TST的预测效能随着TST阳性界值的升高而升高。TST阳性界值为5mm时,HR为2.30(95%CI:1.45~3.64);TST阳性界值为10mm时,HR为2.48(95%CI:1.57~3.92);TST阳性界值为15mm时,HR为2.71(95%CI:1.63~4.50)。当结合BCG接种状态对TST阳性判断标准进行分析时,TST的HR为2.88(95%CI:1.69~4.90)。QuantiFERON-TBGoldIn-Tube(QFT-GIT)的HR高于TST,为4.15(95%CI:1.97~8.75)。针对我国农村2.1万名常住人口(≥5岁)平行开展的QFT-GIT和TST检测,并随访10年追踪结核病的发生,研究显示,基线TST阳性者(≥10mm)发生结核病的风险是基线TST阴性者的3.59(95%CI:2.57~5.02)倍,QFT-GIT阳性者发生结核病的风险是QFT-GIT阴性者的7.18(95%CI:5.03~10.24)倍。根据GRADE证据质量评价框架,综合考虑研究局限性、研究结果异质性、效应量及剂量反应关系,相关证据的总体质量被评定为“低”。2020年,一项纳入40项队列研究的荟萃分析显示,TST阳性界值为5mm时,PPV为1.8%(95%CI:1.0%~2.9%),阴性预测值(negativepredictivevalue,NPV)为99.4%(95%CI:98.7%~99.8%);TST阳性界值为10mm时,PPV为2.9%(95%CI:2.1%~3.7%),NPV为99.2%(98.9%~99.4%);IGRA的PPV为4.5%(95%CI:3.3%~5.8%),IGRA的NPV为99.7%(95%CI:99.5%~99.8%)。根据GRADE证据质量评价框架,综合考虑研究局限性、研究结果异质性、效应量及剂量反应关系,相关证据的总体质量较低。五、临床问题5:利用TST界定的潜伏感染者在预防性治疗中的获益如何?推荐意见6:在HIV感染者和<5岁的儿童密切接触者中,尽管TST阳性者接受预防性治疗的获益更显著,但不推荐将结核分枝杆菌感染检测作为评估是否接受预防性治疗的必要条件,针对这两类高危人群即便缺乏感染检测结果也应该积极给予预防性治疗。(证据等级和推荐强度:1B)推荐意见说明:基于现有证据,感染检测不应作为HIV阳性人群启动抗结核预防性治疗的必要条件。但在普及早期抗病毒治疗的新时代,有必要系统评估感染检测结果指导下的预防性治疗在该人群中的适用性。推荐依据:根据WHO于2024年发布的WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis.Module1:prevention-tuberculosispreventivetreatment,secondedition,建议对所有HIV感染者以及5周岁以下的儿童密切接触者,无论其结核分枝杆菌感染状态如何,均应接受抗结核预防性治疗。证据小组在充分参考WHO指南所依据的证据基础上开展系统检索,对证据进行了更新,共检索出相关文献792篇。经筛选,最终纳入Meta分析5篇(RCT研究的Meta分析2篇、观察性研究的Meta分析3篇)和大样本量RCT研究1篇,最终形成的建议与WHO一致。2011年,一项纳入了12项RCT研究,包含8578例HIV感染者的荟萃分析,该研究显示抗结核预防性治疗可使结核病总体风险降低33%(RR=0.67,95%CI:0.51~0.87)。对于TST阳性者,风险降幅更大,达到64%(RR=0.36,95%CI:0.22~0.61)。在TST阴性人群中,尽管差异未达到统计学显著性,结核病发生风险仍降低了14%(RR=0.86,95%CI:0.59~1.26)。2015年,一项评价异烟肼预防性治疗(isoniazidpreventivetherapy,IPT)在7619例HIV感染者中保护效果的荟萃分析同样支持上述结论,研究显示在所有HIV感染者中,观察到发病风险总体降低了35%(RR=0.65,95%CI:0.51~0.84)。然而,在TST阳性的HIV感染者中,接受IPT可显著降低52%的结核病发病风险(RR=0.48,95%CI:0.29~0.82)。然而,上述综述中的大多数研究是在抗逆转录病毒治疗(antiretroviraltherapy,ART)普及之前开展的。目前,越来越多来自观察性研究和RCT研究的证据表明,抗结核预防性治疗在正在接受ART治疗的HIV感染者中同样有效。有研究报道,在未接受IPT的HIV感染者中,无论其CD4+T淋巴细胞计数是否高于350个/mm3或TST结果是否为阴性,结核病的发病率均较高。2014年,一项针对1329例接受ART治疗的HIV感染者的双盲RCT研究发现,预防性治疗的效果在TST或IGRA阳性与阴性人群之间差异无统计学意义。2021年一项纳入3项RCT研究(共2611例HIV感染者)的荟萃分析表明,在TST阳性的HIV感染者中,IPT联合ART相较单纯ART治疗,仅降低8%的结核病风险(RR=0.92,95%CI:0.43~1.99),差异无统计学意义。在IGRA阳性的HIV感染者中,该联合干预的保护效果为18%(RR=0.82,95%CI:0.46~1.46),同样未达到统计学差异。相反,对于TST阴性的HIV感染者,接受IPT联合ART治疗后,结核病发病风险显著下降58%(RR=0.42,95%CI:0.21~0.84);在IGRA阴性者中,该风险下降55%(RR=0.45,95%CI:0.22~0.89)。上述结果提示,在HIV感染者中,TST与IGRA均存在较高的假阴性率,单纯依赖TST或IGRA阳性结果指导预防性治疗存在一定局限性。综上所述,尽管TST阳性HIV感染者接受抗结核预防性治疗的临床获益更显著,但结合检测局限性与抗结核预防性治疗的整体获益,不推荐将TST检测作为HIV阳性人群启动抗结核预防性治疗的先决条件。针对<5岁儿童密切接触者,考虑到其一旦发病,病情进展迅速,易发展为严重型、播散性结核病,且伴随高死亡率,根据WHO指南建议,无论其感染状态如何,其进展为活动性结核病的风险均远高于普通人群,均应给予抗结核预防性治疗。汇总数据显示,感染检测阳性的<5岁儿童密切接触者1年内和2年内发生活动性肺结核的风险分别是普通人群的24.3(95%CI:0.73~81.0)倍和22.9(95%CI:7.7~68.6)倍。即使不考虑感染检测状态,该年龄段密切接触者在1年和2年内发病的RR仍分别高达25.9(95%CI:16.9~39.7)和14.8(95%CI:9.8~22.3),均明显高于一般人群。另外,模型研究证实,在结核病高负担地区,对<5岁的儿童密切接触者,不经结核分枝杆菌感染检测直接给予抗结核预防性治疗具有良好的成本效益。基于上述证据,对于<5岁儿童密切接触者,同样不推荐将TST检测作为其启动预防性治疗的先决条件。根据GRADE证据质量评价框架,综合考虑效应量和间接性,证据质量为中等。推荐意见7:在除HIV感染以外的免疫功能低下人群中开展结核分枝杆菌潜伏感染检测并指导预防性治疗时,可联合使用TST和IGRA以提高发现潜伏感染者的敏感度。(证据等级和推荐强度:1D)推荐意见说明:尽管目前证据质量不高,但在免疫功能低下的高风险人群中,联合检测策略仍具有重要的临床价值,能够提供更全面的感染状态评估,有助于提高检出率、减少漏诊,更有效保护发病高风险个体。推荐依据:在免疫功能受损人群中,由于细胞免疫反应低下,外周血淋巴细胞数量或功能异常,结核分枝杆菌感染的免疫学检测存在较高的假阴性风险。为最大限度降低漏诊率并提高对结核分枝杆菌感染的检出敏感度,可同时进行TST和IGRA检测,并采用“任一检测结果为阳性即判定为感染”的判读策略。基于两项荟萃分析的循证证据,包括一项发表于2025年的荟萃分析(涵盖64项队列研究,共116015例风湿病患者)以及一项2010年的荟萃分析(涵盖41项队列研究,针对50592例结核病发病高危人群),综合分析(去除1项重复研究)结果显示,针对免疫功能低下人群,同时使用TST和IGRA(任一检测结果为阳性即启动预防性治疗)的预防效果更为显著,可使结核病发病风险显著降低43%(RR=0.57,95%CI:0.38~0.86);单独使用TST阳性进行预防性治疗仅使风险降低27%(RR=0.73,95%CI:0.45~1.19),差异无统计学意义;单独使用IGRA阳性进行预防性治疗则使风险降低33%(RR=0.67,95%CI:0.30~1.48),差异同样无统计学意义。该观察性研究Meta分析因结果存在不精确性,依据GRADE证据质量评价体系,证据质量较低。六、临床问题6:我国既往和当前的BCG接种策略对TST结果的影响推荐意见8:在以10mm作为TST阳性界值的场景下,我国当前的BCG接种策略对TST结果的影响有限,尤其是在接种15年后这种影响可以忽略。(证据等级和推荐强度:1D)推荐意见说明:1997年之后,我国将BCG加强免疫策略调整为初生儿仅接种1次BCG,对TST结果的影响显著下降,且距离接种时间越久对TST结果的影响越小。同时,TST界值的选择也考虑了BCG接种可能在未成年人群中产生的影响。推荐依据:TST所采用的PPD与BCG菌株存在交叉抗原,可能会影响TST结果的特异性。尽管WHO在2022年发布的WHOconsolidatedguidelinesontuberculosis.Module3:diagnosis.Testsfortuberculosisinfection中提到,在全球大多数地区,BCG仅在出生时接种,其对日后TST结果的解读影响有限,BCG接种不应成为选择结核分枝杆菌感染检测方法的决定性因素,但根据既往研究结果,BCG对TST结果的影响会因疫苗剂量、生产企业、接种年龄、接种剂次以及接种与检测之间的时间间隔而有所不同。20世纪70年代末,BCG被纳入我国免疫规划,建议在出生时、7岁和12岁3个时间点分别进行BCG接种和复种。1997年,我国按照WHO倡议停止了BCG复种,考虑到我国的BCG接种策略经历过几次变革,在我国不同年龄人群中,BCG对TST的影响程度需要进一步探讨。围绕该主题检索获得文献3535篇,其中含荟萃分析19篇。进一步筛选发现,聚焦BCG接种与TST结果关系的荟萃分析仅2篇,且这2篇文献仅汇总分析了2005年之前发表的研究。为此,进一步系统阅读2005年之后发表的相关文献(含摘要及全文),补充纳入2篇研究论文。国外一项针对BCG接种对TST结果影响的荟萃分析共纳入包含126186名研究对象的26篇研究,研究结果显示,当以10mm作为TST阳性界值时,对于出生后1年内完成单次BCG接种的人群,若在接种后15年内进行TST检测,该人群的TST阳性率(12.6%,736/5828)是未接种人群(5.2%,111/2138)的2.40(95%CI:2.00~2.97)倍。而在接种疫苗超过15年后再进行检测的受试者中,这一风险显著下降,接种BCG人群的TST阳性率(47.2%,1343/2843)仅为未接种BCG人群(41.0%,1538/3748)的1.20(95%CI:1.09~1.22)倍。此外,一项涵盖24项研究、纳入240203名研究对象的荟萃分析也表明,BCG接种时的年龄是决定后续TST反应的关键因素。研究发现,婴儿期接种BCG对TST的影响甚微,尤其是在接种10年或更久之后。该研究认为在婴儿期接种过BCG且TST反应达10mm或以上的青少年或成年人,其TST结果应被定义为真阳性。我国的研究同样支持上述结论,2013年开展的一项多中心横断面研究对2831名5~15岁的儿童开展了TST检测,结果也提示在出生时接种单次BCG的免疫策略下,接种BCG的人群TST阳性率(10.7%;硬结平均直径≥10mm)明显高于未接种BCG人群(6.9%),校正年龄、性别、密切接触史及研究地区后,OR值为1.71(95%CI:1.26~2.31)。对其中185名研究对象在2023年重复进行了TST检测,接种BCG和未接种BCG人群TST阳性率分别为22.0%(35/159)和19.4%(7/36),差异无统计学意义(P=0.735)。对2023年新招募的265名15~24岁的研究对象开展TST检测,发现是否接种BCG对TST阳性率无影响[18.1%(41/227)和18.4%(7/38),P=0.958]。综上所述,对于出生后1年内完成单次BCG接种的人群,若在接种后15年内进行TST检测,需充分考虑BCG接种对检测结果的潜在影响。在接种15年后进行TST检测时,可认为BCG接种对以硬结平均直径≥10mm为阳性的TST结果影响甚微,在临床判断中可予忽略。根据GRADE证据质量评价框架,综合考虑研究局限性和发表偏倚,相关证据的总体质量较低。七、临床问题7:“TST-IGRA”两步法的应用场景和应用价值推荐意见9:对于有BCG接种史、免疫功能正常且年龄<15岁的人群,可采用TST-IGRA两步法进行结核分枝杆菌感染检测,对TST结果阳性者利用IGRA进行复核,以提高检测结果的特异性。(证据等级和推荐强度:2D)推荐意见说明:我国是BCG普遍接种的国家,由于BCG接种对TST结果的影响在<15岁人群仍然存在,可能导致假阳性结果从而增加不必要的后期诊断工作并造成资源浪费。另一方面,假阳性结果也会导致结核分枝杆菌感染诊断缺乏说服力,很大程度上影响预防性治疗的接受度。采用“TST-IGRA”两步法可以有效控制TST特异性受影响的问题,更加准确地界定感染者并给予后续的定诊检查;对于排除活动性结核病的感染者,IGRA和TST双阳性的检测结果将使感染诊断的依据更加充分,从而可能提高预防性治疗的接受度和依从性。2021年7月,中国防痨协会发布《T/CHATA016—2021结核菌素皮肤试验-γ干扰素释放试验两步法的操作技术规范》团体标准,标准明确规定“TST-IGRA”两步法适用于使用10mm作为TST界值的人群,因各种原因采用5mm为TST界值的人群(无BCG接种史、HIV阳性、服用免疫抑制剂>1个月和病原学阳性肺结核患者有密切接触的<5岁儿童)不宜使用“TST-IGRA”两步法进行结核分枝杆菌感染检测,该标准为医务人员能更好地将“TST-IGRA”两步法应用于实践提供了指导。在具体操作方面,为避免TST检测过程中使用的PPD刺激可能影响后续IGRA结果,IGRA检测的采血应在读取TST结果的当天进行或者在PPD注射后的1周内进行。推荐依据:TST因受BCG接种、宿主免疫状态、环境NTM感染等多种因素的影响,其结果的特异度在某些特定人群中表现欠佳。IGRA检测结果虽不受BCG和绝大部分NTM的影响,但其需要实验室检测平台且对操作技术要求较高,在资源有限的地区不便普及。鉴于TST和IGRA各具优势,越来越多的研究建议可以根据人群特点将两者联合应用:在TST检测阳性时追加IGRA检测进行确认,相较于单独使用TST,“TST-IGRA”两步法可以提高检测结果的特异度,减少因TST假阳性结果造成的不必要的医疗资源投入,是一种符合成本-效果分析的感染检测策略,尤其适用于BCG普遍接种的特定人群。目前,包括英国、法国和德国等在内的多个国家已将“两步法”作为结核分枝杆菌感染检测策略纳入国家结核病防控指南。围绕该主题检索获得相关文献180篇。一项系统综述纳入了多项队列研究,评估IGRA与TST在结核分枝杆菌感染筛查及预防性治疗靶向中的表现。研究显示,与单独使用TST相比,IGRA在不同TST界值下均减少了被诊断为感染的对象比例(两步法分别减少约16.7%和5.8%),而未显著增加后续发病风险,提示IGRA提高了检测特异度。此综述覆盖来自多个国家/地区的数据,多数研究来自高收入及中等结核病流行国家。随访时间主要集中在2年以上。另一项在西班牙12个公立医院开展的随机临床试验比较了TST单独策略与TST后使用IGRA确认的两步策略在结核病接触者预防性治疗中的效果。TST界值按WHO及当地指南采用≥10mm。研究纳入871名家庭密切接触者,随机后随访24个月。结果显示,两步策略用于指导预防性治疗在防止发病方面不劣于TST单独策略,同时显著减少了诊断为结核分枝杆菌感染的人数(TST+约为65.3%,TST+/QFT-GIT+约为42.2%)。该研究强调在低流行环境中,确认性IGRA可减少不必要的预防性治疗对象。一项使用韩国国家数据库的研究,回顾性分析韩国中学结核病暴发中TST与QFT-GIT的临床表现。初始TST判定用10mm作为界值,将7475名校内接触者分为TST-、TST+/QFT-GIT+、TST+/QFT-GIT-等组,并进行平均约3.9年随访评估后续活动性结核病发生率。结果显示,与单纯TST阳性相比,TST+/QFT-GIT+组的发病风险明显更高(66.2/1000人年和10.1/1000人年),而TST+/QFT-GIT-组风险显著较低,表明在高BCG接种率环境中,QFT-GIT确认能更好地区分真正感染者,从而优化预防性干预对象。此外,另一项韩国开展的回顾性观察研究分析了韩国5个家庭与学校结核病暴发事件(高BCG接种率)中的接触者(1826名),研究中TST阳性界值采用≥10mm,所有接触者在2年内随访活动性结核病的发生情况。研究发现,在TST阳性人群中,若追加QFT-GIT确认,其阳性者发展成活动性结核病的比例高于QFT-GIT阴性者(18.75%和0.00%),而TST+/QFT-GIT-者在随访2年内均未发生活动性结核病,从而支持在高BCG覆盖背景下IGRA作为TST确认测试的价值。经GRADE证据分级评估,主要考虑研究局限性,总体证据质量较低。八、临床问题8:“TST-TST”两步法的应用场景和应用价值推荐意见10:针对免疫功能低下人群(如HIV感染者)和可能存在远期感染的人群(如老年人)等,可在首次TST检测1~3周内进行TST复测,借助TST的复强效应,提升检测结果的敏感度和避免将复强反应误判为新发感染。(证据等级和推荐强度:1D)推荐意见说明:复强作用可发生在任何年龄。但在老年人、HIV感染者、血液透析患者等免疫功能低下人群中更为显著。这些人群由于免疫应答减弱,常出现TST假阴性或“反应消退”现象,导致结核分枝杆菌感染漏诊风险增加。“TST-TST”两步法通过短期的重复检测唤醒免疫记忆,可提高潜伏感染检测的准确性。复强反应容易同新发感染导致的阳转