嵌合受体细胞疗法在免疫性肾病中的研究进展

学术汇报嵌合受体细胞疗法在免疫性肾病中的研究进展CAR-T·CAAR·免疫重置·临床转化汇报人XXX日期2026年09月研究导览01机制与困局免疫性肾病发病机制与传统治疗局限02技术破局嵌合受体细胞疗法原理与靶点设计03临床证据狼疮肾炎与膜性肾病等研究数据04场景落地四大疾病场景的实践进展05挑战与展望瓶颈剖析与未来路径SECTION01机制与困局B细胞是免疫性肾病的核心驱动从致病机制到治疗困局，理解为何需要新策略自身抗体驱动肾损伤免疫耐受丧失，是免疫性肾病共同的起点01自身反应性B细胞异常活化异常活化，产生致病性自身抗体。02T细胞协同促分化协同参与，促进B细胞分化或直接介导炎症。03免疫复合物沉积肾小球沉积于肾小球，或直接结合肾脏固有抗原。04补体激活足细胞损伤招募炎症细胞，导致足细胞损伤与肾功能进行性下降。免疫性肾病疾病谱疾病类型致病特点抗肾小球基底膜抗体病自身抗体直接结合肾脏固有抗原膜性肾病以抗PLA2R抗体为主，上皮下免疫复合物沉积狼疮性肾炎继发于系统性红斑狼疮，多为Ⅲ至Ⅴ级肾小球肾炎ANCA相关性血管炎以PR3-ANCA等为代表，呈寡免疫复合物性肾小球肾炎上述疾病虽表现各异，却共享B细胞介导的致病主线。传统治疗的复发困局15%ANCA相关性血管炎维持治疗总体复发率45%既往复发患者中可高达策传统治疗困局与新型策略现有方案糖皮质激素联合免疫抑制剂为当前主要治疗手段。靶向B细胞利妥昔单抗、奥妥珠单抗、贝利尤单抗提高缓解率，降低复发率。安全代价长期高强度免疫抑制维持缓解，伴随严重不良反应风险。难治或反复复发患者亟需靶向性更强、更持久的新策略SECTION02技术破局从抑制到重置的治疗范式转变解析CAR-T与CAAR的技术原理与靶点设计嵌合抗原受体的结构原理为T细胞装上识别靶点的导航系统CAR结构三模块01·识别单链抗体

(scFv)识别靶抗原02·锚定跨膜区锚定于细胞膜03·激活CD3ζ共刺激域

(4-1BB)传递激活信号制备流程1从患者血液中分离T细胞3体外大量扩增2体外基因改造，导入嵌合抗原受体4回输体内，精准识别并清除靶细胞相较CD20单抗，CAR-T可穿透次级淋巴器官与炎症组织，实现更深层、更持久的B细胞耗竭。靶点选择决定清除深度靶点设计清除对象CD19单靶点B细胞谱系BCMA单靶点长寿浆细胞CD19/BCMA双靶点B细胞与长寿浆细胞，兼顾抗体来源CD19/22双靶点表达CD19或CD22的异常B细胞B细胞与长寿浆细胞具有独立记忆，

双靶点设计

可预防抗原逃逸，更彻底地消除升高中的自身抗体。嵌合受体细胞疗法家族由CAR-T衍生的多种工程化细胞疗法，共同指向

免疫重置CAAR-T/NK表达自身抗原（如PLA2R），特异性清除自身反应性B细胞克隆CAR-Treg以FoxP3阳性调节性T细胞重建免疫耐受，存在转分化风险CATCR-Treg靶向抗原提呈细胞，在抗肾小球基底膜抗体病中具潜在治疗作用CAR-NK可降低细胞因子释放综合征风险体内CAR-T以脂质纳米颗粒递送mRNA，在体内直接生成CAR-T细胞SECTION03临床证据多靶点临床数据勾勒疗效图谱汇总狼疮肾炎、膜性肾病等疾病的研究进展单次输注的长期缓解单次输注，或即可实现长期缓解单次CD19CAR-T注射，或即可实现长期缓解。2021年首例报道《新英格兰医学杂志》4U/ml自身抗体5周内从5000U/ml以上降至250mg/g尿蛋白肌酐比

从大于2000mg/g降至小于0分疾病活动评分

从基线16降至2024年病例系列15例·8例狼疮患者·Ⅲ/Ⅳ级肾小球炎·对≥2种标准免疫调节治疗耐药5.9±2.2天B细胞清除平均时间112±47天平均重建时间6个月29个月随访·全部狼疮患者达DORIS缓解·抗dsDNA持续阴性·蛋白尿消失或轻微双靶点策略的临床验证双靶点联合清除B细胞与浆细胞，实现

80%

缓解与长期无药缓解CD19+BCMACAR-T疗效数据80%缓解15例难治性系统性红斑狼疮接受CD19与BCMACAR-T联合输注，12周时

80%（12/15）达到低疾病活动状态与DORIS缓解标准BCMA-CD19双靶点研究中，足剂量患者3个月后自身抗体全部转阴，随访46个月均达无症状、无药缓解。低疾病活动状态DORIS缓解无药缓解安全性1级为主以轻度细胞因子释放综合征为主，多为1级，未见神经毒性事件。分子证据：单细胞测序证实CD19阳性B细胞与CD19阴性BCMA阳性长寿浆细胞均为自身抗体来源。治疗前存在的致病性B细胞克隆被完全清除，免疫重建过程中未再出现。疾病活动指数基线

10.6→治疗3个月

2.710名狼疮肾炎患者肾功能显著改善BCMA靶向治疗狼疮肾炎疗效指标疾病活动指数SLEDAI-2K由中位

18

降至末次随访时

05/7

患者达到DORIS完全缓解，24小时尿蛋白显著下降免疫重建与安全性外周B细胞输注后

1个月

内耗竭，3个月

内重建，以幼稚B细胞为主单细胞测序显示B细胞受体克隆多样性降低，干扰素通路相关炎症信号下调安全性良好，仅

1例

出现1级细胞因子释放综合征，无神经毒性或严重感染肾脏应答呈现异质性全身改善不等于肾脏同步获益应答分布6例完全缓解

2例部分缓解

2例无反应

2例SLEDAI-200012→90天4→180天5重复肾活检治疗后无B细胞浸润，但存在慢性改变与足细胞病变。CAAR-T抗原特异性清除约70%–80%特发性膜性肾病患者体内存在抗PLA2R自身抗体，为抗原特异性清除提供明确靶标。靶点设计：靶向PLA2R关键表位（CysR、CTLD1、CTLD7±CTLD8）构建CAAR-T细胞毒性：C17与C178高效表达，对靶向相应表位的B细胞系展现特异性杀伤抗体吸附：与原代B细胞或患者血浆共培养，可吸附

69%–97%

的血浆抗体活性体内验证：异种移植模型中持续增强的细胞毒性，显著抑制靶细胞生长脱靶验证：经病理分析与膜蛋白组芯片验证，未发现明显脱靶结合SECTION04场景落地四大场景见证临床转化实践狼疮肾炎、膜性肾病、ANCA血管炎与肾移植重症狼疮肾炎的生命逆转一名

15岁

少女确诊最重型

Ⅳ型狼疮肾炎，疾病活动评分高达

23分。治疗前困境血肌酐升至

438μmol/L，估算肾小球滤过率仅

8ml/min/1.73m²无奈开始

血液透析羟氯喹、吗替麦考酚酯联合硫唑嘌呤、贝利木单抗、糖皮质激素与环磷酰胺几乎涵盖指南全部选项，肾功能仍持续下滑23分·疾病活动评分最重型CAR-T治疗后转归血肌酐降至

106μmol/L4个月

后彻底脱离透析机全球首例青少年CAR-T治疗SLE发表于《柳叶刀》回归课堂儿童狼疮肾炎的无药缓解“3例患儿实现无药缓解，持续9至15个月。”“该结果为难治性狼疮肾炎患儿带来功能性治愈的可能。”儿童起病狼疮疾病活动度更高60%至80%肾脏受累占比20%发生肾功能不全双靶点CD19/22CAR-T治疗路径01治疗前对激素、免疫抑制剂和生物制剂均无效02输注后3个月内全部达显著临床缓解，狼疮活动指数下降，蛋白尿、血尿迅速改善03完全停用糖皮质激素及免疫抑制剂后，持续无活动状态9至15个月，实现无药缓解04重建后的B细胞以naïveB细胞为主，为长期停药缓解提供免疫学基础膜性肾病的双靶点突破约30%至40%的膜性肾病患者对初始免疫抑制治疗无应答或出现复发，最终进展为终末期肾病。II期单臂FKC289研究BCMA/CD19双靶点CAR-T治疗难治或复发性PLA2R相关膜性肾病的临床研究研究者发起临床研究2026ASGCT年会公布治疗效果诱导快速且持久的免疫学缓解进一步带来临床缓解与肾功能改善安全性治疗总体耐受性良好为难治或复发性膜性肾病提供了具有前景的治疗新策略产品正持续推进多适应症临床开发血管炎与肾移植新场景“从末线到自身免疫，CAR-T的边界正在延展。”展望“有研究者认为，该疗法很可能在5年或更短时间内成为这类患者的标准方案。”ANCA相关性血管炎肾损伤1例重症难治性PR3-ANCA阳性血管炎合并寡免疫复合物性肾小球肾炎患者接受CD19CAR-T治疗PR3-ANCA实现血清学转阴，骨髓活检证实CD19B细胞深度耗竭显示CAR-T可实现传统抗体难以达到的组织水平B细胞清除高度敏感肾移植患者3名因高水平抗体长期无法匹配供肾的患者，接受CD19或CD19/BCMACAR-T治疗治疗后抗体水平下降至可接受移植，新肾功能良好，随访超过一年无明显副作用SECTION05挑战与展望机遇与挑战并存的前行之路剖析瓶颈，展望嵌合受体细胞疗法的未来安全性总体可控需警惕急性肾损伤与感染；靶向BCMA时需监测低丙种球蛋白血症自身免疫性肾病患者安全性总体可控，细胞因子释放综合征以1级为主安全性数据3项CRS发生率低于肿瘤患者，以1级为主双靶点（15例）86.7%为1级，无神经毒性或治疗相关死亡3级及以上主要为血液学毒性（中性粒细胞减少/血小板减少/贫血），可逆转真实世界验证2项BCMACAR-T（7例狼疮肾炎）仅1例出现1级CRS，无严重感染儿童病例不良反应以1级为主，均在可控范围制约疗效的关键因素耗时与排除标准2项早期干预肾小球滤过率大于

30ml/min

时介入，可避免不可逆损伤排除标准晚期或基线合并病变者疗效受限时机早期干预病理基础2项易感人群慢性肾脏病变、足细胞病变与高龄患者疗效不佳晚期限制晚期肾纤维化者疗效受限病理纤维化可及性与微环境挑战2项CAR-T改造CXCR5

工程化改造可增强CAR-T向肾脏的浸润递送系统水凝胶递送系统支持靶向递送改造递送产业冲刺与可及性“产业进程正在加速，可及性成为下一阶段的核心议题。”创新与可及并行，行业进入放量前夜监管里程碑2项2026年5月美国生物技术公司向FDA滚动提交CD19CAR-T产品上市申请，适应症僵人综合征注册研究81%患者步行测试改善超20%，全部受试者停用长期免疫抑制治疗产业格局与可及性3项中国管线超14条自身免疫病CAR-T管线在研，覆盖CD19、BCMA及双靶点费用单针从百万降至50万至90万元区间医保5款产品通过2025年国家基本医保目录及商保创新药目录评审未来路径展望双靶点与体内制备双靶点设计预防抗原逃逸双靶点识别降低单一抗原丢失导致的耐药风险体内CAR-T以脂质纳米颗粒递送mRNA，免去体外制备