辅助生殖技术中血栓预防中国专家共识

辅助生殖技术中血栓预防中国专家共识1.辅助生殖技术中血栓形成的风险与机制辅助生殖技术（ART）是治疗不孕症的重要手段，包括控制性卵巢刺激（COS）、取卵、体外受精、胚胎移植等一系列复杂过程。在追求高妊娠率的同时，医学界逐渐认识到ART周期中，特别是使用促排卵药物后，患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险显著增加。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE），是一种可能危及生命的严重并发症。ART相关血栓形成的病理生理机制是多因素共同作用的结果，其核心在于促排卵药物导致的高雌激素状态。在控制性卵巢刺激过程中，大量卵泡发育导致血清雌激素水平急剧升高，可比自然周期高出10至20倍。这种超生理剂量的雌激素会产生多重效应：首先，它直接刺激肝脏合成更多的凝血因子（如纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ、vonWillebrand因子等），同时抑制抗凝血蛋白（如蛋白S、抗凝血酶）的合成与活性，导致血液呈现“高凝状态”。其次，雌激素会降低纤维蛋白溶解系统的活性，使已形成的微小血栓不易被清除。最后，高雌激素水平还可能引起血管内皮功能紊乱，进一步促进血小板聚集和血栓形成。除了高雌激素这一核心驱动因素外，ART过程本身也包含其他血栓风险环节。例如，取卵手术可能直接损伤盆腔血管；卵巢过度刺激综合征（OHSS）是ART中常见的并发症，其病理特征包括血管通透性增加、大量体液渗出、血液浓缩及有效循环血容量减少，这些变化共同加剧了高凝状态；妊娠成功后，孕妇本身即处于生理性高凝状态，与ART诱导的高凝状态产生叠加效应，使风险持续至早孕期甚至更久。患者自身的基础状况是决定血栓风险层级的关键。根据现有的临床研究和共识，可以将接受ART的女性分为不同的血栓风险等级。识别和管理这些高风险人群，是预防ART相关VTE的基石。2.血栓风险评估与分层管理对所有拟行或正在行ART的女性，在周期开始前进行系统性的血栓风险评估至关重要。评估不应是一次性的，而应贯穿于促排卵、取卵、胚胎移植及早期妊娠的整个过程，特别是在病情发生变化时（如发生OHSS）。高风险因素识别高风险因素主要包括遗传性和获得性两大类。遗传性易栓症：这是最强的独立风险因素之一。常见的类型包括：因子VLeiden突变（活化蛋白C抵抗）凝血酶原G20210A基因突变抗凝血酶缺乏症蛋白C缺乏症蛋白S缺乏症对于有个人或家族（尤其是一级亲属）VTE病史、不明原因复发性流产史、或重度OHSS病史的患者，应考虑进行易栓症筛查。获得性高风险因素：年龄：年龄增长是VTE的独立风险因素，通常将年龄≥35岁作为风险增加的界限。体重指数（BMI）：肥胖（BMI≥30kg/m²）是明确的风险因素，脂肪组织产生的炎症因子和激素会促进高凝。吸烟：烟草中的有害物质会损伤血管内皮，促进凝血。已存在的内科疾病：如系统性红斑狼疮（尤其合并抗磷脂综合征）、肾病综合征、炎症性肠病活动期、恶性肿瘤、某些血液病等。多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS患者对促排卵药物反应特殊，发生OHSS的风险更高，间接增加了血栓风险。OHSS的发生与发展：一旦发生中、重度OHSS，血栓风险急剧升高。OHSS引起的血液浓缩、低血容量及炎症反应，与高雌激素状态协同，极易诱发血栓，且血栓部位常不典型，可发生在颈内静脉、颅内静脉窦等罕见部位。其他：久坐不动、长途旅行、近期手术或创伤史等。风险分层与预防策略基于风险评估结果，可将患者分为以下层级，并采取相应的管理策略：低风险层：无上述任何高风险因素的患者。对此类患者，核心措施是基础预防，包括周期中进行充分的健康教育，鼓励多饮水、适当活动，避免长时间卧床，识别VTE的早期症状（如单侧肢体肿胀、疼痛、胸痛、呼吸困难等）。中风险层：存在一项中度风险因素（如年龄≥35岁、BMI25-29.9kg/m²、吸烟、PCOS、计划行冷冻胚胎移植周期等），但无遗传性易栓症或OHSS。建议在基础预防之上，在促排卵后期至早孕期期间，考虑使用机械性预防措施，如分级加压弹力袜（GCS）。高风险层：存在一项或多项主要高风险因素。主要包括：1.确诊的遗传性易栓症。2.有明确的个人VTE病史。3.正在发生或已发生中、重度OHSS。4.合并抗磷脂综合征等自身免疫性疾病。对此类患者，在ART周期中（通常从促排卵中后期开始）至妊娠早期（至少至妊娠10-12周），建议进行药物预防，主要使用预防剂量的低分子肝素（LMWH）。极高风险层：例如，有VTE病史且合并遗传性易栓症，或正在服用华法林等抗凝药的患者（如因机械心脏瓣膜）。此类患者的管理需要生殖科、血液科、心血管科等多学科紧密协作，制定个体化的高强度抗凝方案，可能涉及治疗剂量的抗凝药物，ART周期需在严密监控下进行。3.血栓预防的具体措施与方案基础预防与生活方式干预这是所有ART患者的基石。医护人员应告知患者：每日保证充足的液体摄入（≥2000ml），维持正常的尿液颜色和量，特别是在促排卵后期及取卵后，有助于防止血液浓缩。在身体允许的情况下，进行规律的非剧烈活动，如散步。取卵或移植后无需绝对卧床，长时间卧床反而增加风险。注意观察身体异常信号，如一侧腿部的肿胀、发热、疼痛，突发性胸痛、呼吸急促、咯血等，一旦出现立即就医。合理饮食，控制体重。机械预防主要用于中风险患者或作为药物预防的辅助。最常用的是膝长型或大腿长型分级加压弹力袜（GCS），其通过梯度压力促进下肢静脉回流，减少血液淤滞。应在每日晨起前穿上，夜间休息时脱下。对于长期卧床的高风险患者，可考虑间歇充气加压装置（IPC）。药物预防低分子肝素（LMWH）是ART周期中药物预防的首选和核心。与普通肝素相比，LMWH具有生物利用度高、半衰期长、抗凝效果可预测、无需常规监测凝血功能、出血风险相对较低等优点。启动时机：通常建议在促排卵中期，当主导卵泡直径达到14mm左右或雌激素水平显著上升时开始给药。对于已发生OHSS的患者，应立即开始预防。剂量与用法：采用预防剂量。常用药物如依诺肝素，剂量为4000AxaIU，皮下注射，每日一次；或那屈肝素2850IU，每日一次。具体剂量需根据患者体重、肾功能进行微调。注射部位通常选择腹部脐周左右两侧交替，垂直进针，捏起皮肤皱褶。疗程：药物预防应至少持续至ART周期结束。若未妊娠，可在确认未孕后停药。若成功妊娠，对于高风险患者（如有易栓症、OHSS史、本次发生OHSS者），建议继续用药至妊娠10-12周，甚至更长。因为妊娠本身的高凝状态会持续，且OHSS相关的血管内皮功能恢复需要时间。监测与调整：使用预防剂量LMWH一般无需常规监测抗-Xa因子活性。但对于极端体重（<50kg或>100kg）、肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）或出血风险高的患者，可考虑监测峰浓度（注射后4小时）的抗-Xa水平，目标范围通常在0.2-0.6IU/mL。对于肾功能严重不全者，应考虑减量或换用普通肝素。停药时机：计划取卵前24-48小时应停用LMWH，以减少穿刺部位出血风险。取卵后，若无活动性出血，可在术后6-12小时恢复注射。胚胎移植手术当日可正常用药。其他药物：阿司匹林在ART血栓预防中的作用存在争议。其主要通过抑制血小板聚集起作用，对静脉系统血栓的预防效果不如LMWH明确。目前共识不推荐单独使用阿司匹林作为ART相关VTE的一级预防药物，但对于合并抗磷脂综合征等自身免疫性疾病患者，可能需要联合使用小剂量阿司匹林和LMWH。4.卵巢过度刺激综合征与血栓的特别管理OHSS是ART中最需要警惕的血栓“加速器”。其病理生理过程与血栓形成高度重叠，因此对OHSS患者必须采取更积极、更严密的预防和管理策略。OHSS患者的特殊风险：除了普遍的高凝状态，OHSS患者还存在血液浓缩、低血容量、血管内皮损伤和全身炎症反应，这使得血栓风险急剧升高。值得注意的是，OHSS相关血栓事件中，约60%发生在不典型部位，如头颈部（颈内静脉、颅内静脉窦）、上肢和腹腔内血管，这可能与OHSS时腹水压力增高、血管内液体转移等因素有关。预防策略升级：1.预防OHSS发生：这是最根本的措施。采用温和的促排卵方案（如拮抗剂方案）、使用GnRH激动剂触发排卵（而非hCG）、择期全胚冷冻（即“冻胚移植”策略）等，能有效降低中重度OHSS的发生率，从而从源头上减少血栓风险。2.OHSS诊断后的强化管理：一旦诊断OHSS，应立即将患者划入血栓高风险层，并启动预防措施。液体管理：首要目标是纠正血液浓缩和低血容量。鼓励口服补液，必要时静脉输注晶体液、胶体液（如人血白蛋白、羟乙基淀粉）。严密监测出入量、体重、腹围、红细胞压积（HCT）和电解质。目标是维持尿量，使HCT降至正常范围。抗凝治疗：对于中、重度OHSS患者，应毫不犹豫地启动预防剂量LMWH。即使患者无其他风险因素，OHSS本身就是启动药物预防的强指征。抗凝应持续至OHSS症状完全缓解、血液浓缩纠正后至少2周。若已妊娠，则需继续用药。症状监测与血栓筛查：告知患者不典型部位血栓的症状，如剧烈头痛、视力改变、颈部肿胀疼痛、上肢肿胀等。对于出现可疑神经系统症状的OHSS患者，应高度警惕颅内静脉窦血栓，并及时行头颅磁共振静脉成像（MRV）检查。5.多学科协作与长期随访ART相关血栓的预防和管理绝非生殖中心单部门可以完成，它需要一个高效的多学科团队（MDT）协作。团队构成与职责：生殖医学科医生：作为主导，负责患者的全面评估、ART方案制定、OHSS的预防与处理，并启动初步的血栓预防决策。血液科/血栓专科医生：负责易栓症的精准诊断、复杂或高危患者抗凝方案的制定、抗凝药物剂量的调整、以及出血或血栓并发症的专科处理。影像科医生：提供准确的血管超声、CT肺动脉造影（CTPA）、MRV等影像学诊断，为疑似VTE的确诊提供关键依据。产科医生：对于成功妊娠的患者，负责孕期的持续监护，与生殖科、血液科共同决定抗凝治疗的延续、调整和分娩期的停药方案。临床药师和护士：负责患者的用药教育、注射指导、不良反应监测及长期随访管理。患者教育：必须用通俗易懂的语言向患者及其家属解释血栓的风险、预防措施的重要性、药物的正确使用方法（特别是LMWH的皮下注射技巧）、需要警惕的出血和血栓症状。提供书面的教育材料，并确保沟通渠道畅通。长期