药物化学 课件 第四章 循环系统药物

循环系统药物

CirculatorySystemAgents04循环系统药物特点种类繁多且更替快作用机制复杂涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂新型作用机制药物不断出现作用靶点多按药效分类抗心绞痛药抗高血压药抗心律失常药强心药抗血栓药调血脂药止血药按作用靶点分类作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物作用于离子通道（钙、钠、钾、氯等）药物酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶等）按药效和作用机制分类

β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）钠、钾通道阻滞剂（心律失常）ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂（高血压、心力衰竭）NO供体药物（心绞痛、心力衰竭）强心药调血脂药抗血栓药其他心血管药物循环系统——维持生命最重要的系统人类的“富贵病”β受体阻滞剂

βadrenergicreceptorblockagentsI器官可同时存在不同亚型心房β1:β2=

5:1人的肺组织β1:β2=

3:7（1）β受体的分类与分布β1心脏收缩β2血管和支气管平滑肌舒张临床应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛。1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）①非选择性β受体阻滞剂：同一剂量对β1和β2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔。②选择性β1受体阻滞剂：减少支气管痉挛，血糖延缓恢复等副作用。如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔。③非典型的β受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用。如拉贝洛尔，卡维地洛。（2）β受体阻滞剂的分类1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）（3）β受体阻滞剂的发展DCI，拟交感神经活性较强1962年，芳基乙醇胺类药物，无内在拟交感活性，但有致癌倾向。芳氧丙醇胺类药物，无内在拟交感活性，也无致癌倾向。1964年正式用于临床。引入一个氧亚甲基用碳桥代替两个氯原子1948年首次提出肾上腺素受体有α和β两种亚型。20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路。（通过减少心肌的耗氧量）1956-1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂。

1957，Lilly公司合成DCI。1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）（4）非选择性β受体阻滞剂盐酸普萘洛尔结构中含有一氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物。分子中还有一个手性C2，S构型为左旋体，活性强；R构型为右旋体，活性弱。药用品为外消旋体。①理化性质具有碱性，可与盐酸成盐。对热稳定，对光、酸不稳定。在酸性溶液中，侧链氧化分解。水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀。1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）②

体内代谢③

化学合成心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效β-受体阻滞剂所代替）④

临床应用⑤

结构改造1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）克服药物抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用。血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血。引入易水解基团软药每周只需服1-2次可产生96h作用先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼。前药长效药物（降压药）1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）（5）选择性β1受体阻滞剂主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物β受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔。氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用。对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性β1受体阻滞剂。1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）酒石酸美托洛尔又名倍他乐克，常用消旋体。治疗高血压、心绞痛，不会引起支气管收缩的副作用。口服吸收完全，半衰期3～7h主要以代谢物形式经肾脏排出体外。脱甲基去氨基氧化1.β受体阻滞剂（βadrenergicantagonists）（6）非经典的β受体阻滞剂单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及在治疗高血压时产生相互拮抗。同时具α和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用。盐酸拉贝洛尔苯乙醇胺类。SR体：α1阻滞作用SS和RS：均无活性。RR体：地来洛尔，β和α阻滞作用，β2激动作用。药用外消旋体。设计了使同一分子兼具α和β受体阻滞作用的药物，用于重症高血压和充血性心衰。2.β受体阻滞剂构效关系（SARofβadrenergicantagonists）以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N,N-双取代活性下降。S构型异构体活性强，R构型异构体活性降低或消失。R构型异构体活性强，S构型异构体活性降低或消失。可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环等，可有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4-或2,3,6-同时取代时活性最佳。用S，CH2或NCH3取代，作用降低。钙通道阻滞剂

CalciumchannelblockersII（1）L型钙通道（long-lastingcalciumchannel）

是目前最具药理学意义的一类钙通道。其激活电位为-10mV，激活需要较强的除极；通道被激活后，开放时间长，失活慢，是细胞兴奋过程中外钙离子内流的主要途径。L型钙通道广泛存在于各种细胞中，尤其是心肌和心血管平滑肌细胞，功能上与兴奋-收缩偶联、兴奋-分泌偶联有密切关系。（2）T型钙通道（transientcalciumchannel）

激活电位为-70mV，激活不需要较强的除极；激活后开放持续时间短，失活快。主要存在于心肌、神经元及血管平滑肌细胞中，参加心肌窦房结与神经元的起搏活动和重复发放，维持细胞自律性，并与低膜电位（接近静息膜电位）时钙通道钙的跨膜运动有关，调节细胞的生长与增殖。（3）N型钙通道（neuronalcalciumchannel）

强除极时可激活，失活速度中等。目前仅发现存在于神经组织中，主要触发递质的释放。钙离子通道及其分类1.L-型钙通道阻滞剂的作用机制5个亚单位：α1，α2，β，γ，δ1,4-二氢吡啶类、苯并硫氮卓类、苯烷基胺类RestingActiveInactive

结合延迟失活态通道的恢复，使多数通道稳定在失活态，减少钙通道的可利用度，从而减少钙离子向细胞内流。2.1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及构效关系（1）结构特点苯环与吡啶环相互垂直（活性必须）扩血管作用强，不抑制心脏适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）也用于重症高血压心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等可与β-受体阻滞剂、强心甙合用（2）临床特点2.1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及构效关系硝苯地平降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～40％，主要为踝部水肿。有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。①理化性质光照和氧化→芳构化2.1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及构效关系②

体内代谢口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值。有效作用时间持续12h。经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性。二氢吡啶环的氧化、酯水解、与SP2杂化C原子相邻的C原子的氧化。2.1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及构效关系苯磺酸氨氯地平又名洛活喜，1990年上市，降压（单用或合用），抗心绞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。由于3,5位取代基不同，C4为手性碳，降压作用左旋体为右旋体的1000倍。且右旋体引起不良反应。因此已开发苯磺酸左旋氨氯地平，更高效更安全。2.1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及构效关系（3）构效关系2,6-位取代基应为低级烷烃。二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，N-1不被取代为佳。若C4有手性，立体结构有选择作用。3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。取代基的活性依次为H<甲基<环烷基<苯基(或取代苯基)。邻间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降。2.1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂及构效关系（4）同类药物C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，延长5位取代基长度，作用迅速。3.苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂及构效关系盐酸地尔硫䓬适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100％，后者78％。①结构特征手性药物，C2,C3为手性碳，两个取代基为顺式，C2,C3均为S构型。具有四个立体异构体，顺式D-异构体用于临床。活性大小顺序依次为：顺式D->顺式DL->顺式L->反式DL-异构体3.苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂及构效关系②

体内代谢口服吸收迅速完全，但有较高的首过代谢，生物利用度仅为25%-60%。经肝肠循环，主要代谢途径为脱乙酰基、N-脱甲基和O-脱甲基化。3.苯并硫氮卓类钙通道阻滞剂及构效关系以甲基、甲氧基取代具有较高活性，增加甲氧基数目，活性大大减少，以氯原子或羟基取代则活性极小或无活性。以酰氧基或烷氧基取代活性较高，尤以乙酰氧基或乙氧羰基活性最高。以甲基取代活性最高。延长碳链长度活性降低。未取代无活性，叔胺才具活性，仲胺和季胺无活性。氯原子取代活性减小。③

构效关系4.苯烷基胺类钙通道阻滞剂盐酸维拉帕米人工合成的罂粟碱衍生物，又名异博定、戊脉安。通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，两种对映异构体。

R(+)异构体能使冠脉血流量增加而用于治疗心绞痛，S(-)异构体是室上性心动过速患者的首选药。药用品为消旋体。①结构特征临床用于治疗房室结及房室折返性心动过速、房性期前收缩等各种心律失常。也可用于治疗冠心病和变异型心绞痛。②

体内代谢4.苯烷基胺类钙通道阻滞剂N-去烷基侧链N-去甲基O-去甲基N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，只有原药20%的活性。O-去甲基成为无活性代谢物。5.非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）普尼拉名类（二苯基烷胺类）选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等。能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等。二环己基哌啶类

对钙通道阻滞作用相对较弱，同时还能阻滞钠、钾通道等。本课小结熟悉β受体拮抗剂的分类及各类药物的作用特点熟悉β受体拮抗剂的构效关系。掌握β受体拮抗剂代表药物的结构、结构类型、立体构型、临床应用。掌握选择性钙通道阻滞剂的分类及其代表药物。掌握代表性钙通道阻滞剂药物的结构、临床应用、代谢途径、合成路线及构效关系。钠、钾通道阻滞剂

SodiumandpotassiumchannelsblockersIIII类：钠通道阻滞剂，Ia，Ib，Ic阻断心肌和心脏传导系统的钠通道，具有膜稳定作用，降低动作电位0相除极上升速率和幅度，减慢传导速度，延长APD和ERP。对静息膜电位无影响。根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为三个亚类。II类：

-受体拮抗剂抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加，表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。III类：钾通道阻滞剂延长动作电位时程药，抑制多种钾电流。IV类：钙拮抗剂抗心律失常药物的分类已沿用了近50年，由VaughanWilliams提出，又经Harris等补充而完善。根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。VaughanWilliams对抗心律失常药的分类1.钠通道阻滞剂（Sodiumchannelsblockers）

Ia

类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。

Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。

Ic类：为重度（50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。（1）钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类1.钠通道阻滞剂（Sodiumchannelsblockers）硫酸奎尼丁从金鸡纳树皮中提取出来的生物碱。用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动。①结构特征喹啉环-羟甲基-奎核碱环，4个手性碳（3R,4S,8R,9S），药用右旋体。奎核碱环中的N碱性较强，喹啉环的N碱性较弱。硫酸盐水溶性不够大，只适合制成片剂。34891.钠通道阻滞剂（Sodiumchannelsblockers）②

非对映异构体抗心律失常作用较佳，能避免奎宁引起的副作用。(+)8S,9S(-)8S,9R抗心律失常。③

理化性质可呈不同的盐：硫酸盐、二盐酸盐（酸性强，有刺激性）、葡萄糖醛酸盐。绿奎宁反应（特征鉴别反应）：本品水溶液二醌基吲哚胺铵盐含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光。Br2NH3·H2O1.钠通道阻滞剂（Sodiumchannelsblockers）④

体内代谢代谢经奎核碱环2位及喹啉环2’位发生羟基化、O-去甲基化和双键发生加成，还有一部分以原药排出。大量服用可发生蓄积中毒。盐酸美西律1.钠通道阻滞剂（Sodiumchannelsblockers）1964年发现，原为局部麻醉和抗惊厥药物，1972年发现其抗心律失常作用。对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。药用外消旋体。用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）

口服几乎100%吸收，主要在肝在代谢，3%-15%以原型从尿液排出。大部分被代谢为各种羟基化物。R1，R2羟化X甲基化，羰基化，羟化，成肟2.钾通道阻滞剂（Potassiumchannelsblockers）钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。钾通道抑制剂：无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡。动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒。2.钾通道阻滞剂（Potassiumchannelsblockers）盐酸胺碘酮

又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物。1960s，临床上用于治疗心绞痛。不仅对钾通道有阻滞作用，对钠、钙通道有一定阻滞作用，对α、β受体有非竟争性阻滞作用。1970s，作为抗心律失常药正式用于临床，具有广谱抗心律失常作用。临床上用于治疗心绞痛,对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。2.钾通道阻滞剂（Potassiumchannelsblockers）①理化性质

稳定性其固体避光保存，3年不会分解，其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好。

羰基鉴别反应加2,4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀。

碘分解加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气。②

体内代谢分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内吸收、起效慢，代谢半衰期长。主要代谢物为N-去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。甲磺酰胺基成为新一类钾离子通道阻滞剂常见的功能基。第III类。用于心房颤动、心房扑动的治疗。第III类。对室上性、室性心律失常均有较好的疗效。2.钾通道阻滞剂（Potassiumchannelsblockers）血管紧张素转化酶抑制剂

及血管紧张素II受体拮抗剂

Angiotensinconvertingenzymeinhibitors

andangiotensinIIreceptorantagonistsIV血管紧张素一种很强的血管收缩物质，存在于血浆中，升压效力比等摩尔浓度去甲肾上腺素强40-50倍。升压机制：强烈的收缩外周小动脉的作用。促进醛固酮的合成和分泌，重吸收Na+和水，增加了血容量。1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）（1）发现及发展1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）（2）与酶的作用位点2-甲基丙酰基与S1′结合吡咯环与S2′结合巯基与Zn2+结合S1′S2′酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基阴离子对结合酶起重要作用1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）卡托普利又名开博通，第一个口服ACE抑制剂，1981年在美国上市。舒张外周血管，减少醛固酮分泌，影响钠离子重吸收，降低血容量。①理化性质为手性药物，有旋光性。含羧酸、巯基，具有酸性。氧化受pH值、金属离子、本身浓度的影响，在强烈条件下，酰胺也可水解。水溶液则发生氧化反应，通过巯基双分子键合成为二硫化物。1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）②

体内代谢口服后约50％以原型药经肾排出。代谢失活：脱甲基、脱羧；巯基氧化为二硫化物。在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。③

临床应用用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应：用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；味觉丧失、蛋白尿的副作用。1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）L-构型活性高，D-构型活性低，为丙氨酸或苯丙氨酸，活性可能更高。换成-PO3H2，-CONHOH等基团，活性有所减弱，酯化后脂溶性增强，有利于吸收。引入亲脂取代基，增强活性，延长作用时间；引入双键后，成平面环，保持活性。酯化后活性更高，减少不良反应，也可用羧基替代。④

构效关系1.血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）用α-羧基苯丙胺代替巯基。引入第二个羧基后，影响口服吸收。再制成单乙酯成为前药，改善吸收，进入中枢，为长效抗高血压药。药用为其马来酸盐，84年在美国上市。以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合。在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄。如肝功能不佳，在肾代谢；如肾功能损伤，则在肝代谢。无蓄积毒性。⑤

同类药物2.血管紧张素II受体拮抗剂（Ang.IIreceptorantagonists）对受体有竞争性拮抗作用，也有部分激动作用，未能用于临床。在体外能拮抗血管紧张素II的受体，作用很弱，有较好的选择性。联苯四唑类化合物，能特异性地阻断血管紧张素的AT1受体。氯沙坦钾1995年首次在美国上市。1995年1976年1970s（1）发现及发展2.血管紧张素II受体拮抗剂（Ang.IIreceptorantagonists）（2）同类药物1997年通过FDA认证，对AT1受体选择性比AT2受体约高8500倍，降压效果强3-10倍。前药，特异性与药效均较losartan高，半衰期和作用时间均比losartan长。非杂环类AngII受体拮抗剂。对AT1受体亲和力是AT2受体的20000倍，起效迅速，大部分以原药经双通道排泄。2.血管紧张素II受体拮抗剂（Ang.IIreceptorantagonists）氯沙坦疗效与常用ACE抑制剂相似，直接阻断AngII分子与相应受体结合达到抗高血压作用(ACEI间接阻断)。

具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用。第一个上市的非肽类、高选择性血管紧张素II受体拮抗剂，药用其钾盐。也与利尿药氢氯噻嗪制成复方制剂，氯沙坦钾氢氯噻嗪片。①临床应用2.血管紧张素II受体拮抗剂（Ang.IIreceptorantagonists）对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性，对肾上腺素受体、阿片受体、M胆碱受体多巴胺受体、5-HT受体等无作用。不引起因缓激肽的积聚而出现的干咳副作用。口服良好易吸收，不透过血脑屏障，经肝代谢为活性产物E-3174及两种无活产物。②

体内代谢及药物特点2.血管紧张素II受体拮抗剂（Ang.IIreceptorantagonists）邻位取代，空间位阻，活性降低。能形成氢键的小基团，醇、醛、酸与受体的正电荷相互作用。应是酸性基团，酸性越强，活性越高，位于邻位则有口服活性，若为三氮唑则需要在苯环上引入吸电子基，如-CN，-CF3等。3-4个C的直链烷基组成，与受体的疏水空穴相作用，分支烷烃、环烷烃、芳烃均降低活性。体积大，电负性高的亲脂性基团。③构效关系本课小结了解VaughanWilliams对抗心律失常药的分类。掌握钠通道阻滞剂硫酸奎尼丁，盐酸美西律的结构特征，理化性质，代谢途径和临床应用等。掌握钾通道阻滞剂盐酸胺碘酮的结构、理化性质、代谢、临床应用等。了解血管紧张素的升压机制，与酶的作用方式。掌握ACEIs和AngII受体拮抗剂代表药物的结构、临床应用、代谢途径、合成路线及构效关系。NO供体药物

NOdonordrugsV80年代中期发现：NO是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子，活性很强，能有效地扩张血管降低血压，是一种血管内皮舒张因子（EDRF）。NO生物功能的发现NO是污染大气、形成酸雨、危害人类的气体小分子。一氧化氮（NO）是心血管系统的信使分子。1980s~1990s，18000篇论文研究NO1992年NO被Science选为当年明星分子。NO生物功能的发现心绞痛产生的原因主要是心肌细胞产生急剧的暂时性缺血和缺氧所引起。临床上目前通常通过降低心肌耗氧量来达到缓解和治疗的目的。NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，扩张静脉血管，减小回心血量，减少心脏工作量，从而降低心肌的耗氧量。

NO供体药物是临床上治疗心绞痛的主要药物。NO生物功能的发现心绞痛1.NO供体药物的作用机制（Actionmechamism）（1）内源性NO的产生血管内皮细胞中的一氧化氮合酶（NOS），催化L-精氨酸分解产生L-瓜氨酸和NO分子。1.NO供体药物的作用机制（Actionmechamism）（2）NO扩张血管的作用机制NO供体NOcGMPcGMP蛋白激酶肌凝蛋白去磷酸烃链肌凝蛋白血管松弛扩张缓解心绞痛等症状与-SH形成S-亚硝基硫化合物后再分解激活鸟苷酸环化酶激活去磷酸化的肌凝蛋白不能正常收缩平滑肌，导致平滑肌松弛，血管扩张，减少回心血量，降低心肌耗氧量。2.硝酸酯及亚硝酸酯类（Nitratesandnitrites）经典的血管扩张剂，包括有机硝酸酯类，有机亚硝酸酯类及亚硝酸硫醇酯等。舌下给药后2-4min起效，首过效应低，无头痛、眩晕等中枢副作用；抗血小板聚集，预防血栓。为络合物，水解释放出NO，强力血管扩张剂，5min起效。无肝脏首过效应，生物利用度达100%。生物利用度极低，仅为3%，一般为舌下含服，10min起效，持效约1h。作用时间较长2.硝酸酯及亚硝酸酯类（Nitratesandnitrites）1,2,3-恶二唑的衍生物具扩张血管作用；舌下给药后2-4min即可起效，持续有效时间为6-7h；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。2.硝酸酯及亚硝酸酯类（Nitratesandnitrites）硝酸异山梨酯①鉴别反应②

体内代谢2.硝酸酯及亚硝酸酯类（Nitratesandnitrites）进入体循环后，代谢为单硝酸异山梨酯，仍有活性，无肝脏首过效应，生物利用度达100%。③

化学合成2.硝酸酯及亚硝酸酯类（Nitratesandnitrites）硝酸甘油常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解，需避光保存。在中性和弱酸性条件下相对稳定。在碱性条件下迅速水解，其产物分别为：醇（亲核取代）烯类化合物（β消除）醛（α-消除）①碱性水解2.硝酸酯及亚硝酸酯类（Nitratesandnitrites）②

鉴别反应甘油二硝酸酯甘油单硝酸酯甘油极性化合物糖原、蛋白质、脂质、核苷尿液、胆汁排出体外CO2硝酸甘油③

体内代谢调血脂药

LipidregulatorsVII血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白(Apolipoprotein)所形成的各种脂蛋白。脂质：胆固醇酯(CE)、甘油三酯(TG)为核心，外包胆固醇(CH)和磷酯(PL)构成的球形颗粒。脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合。包括：乳糜微粒(CM)，极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，高密度脂蛋白(HDL)。

血脂与脂蛋白外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液。内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液。血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度，并维持相互间的平衡，如果比例失调则表示脂代谢失常。血脂与脂蛋白血清TC（总胆固醇>5.7mmol/L）、TG（甘油三酯>1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平过高或HDL水平过低。高脂（蛋白）血症高脂蛋白血症是导致高血压、肥胖、血小板功能亢进、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。心脑血管病的主要病理基础。高脂（蛋白）血症胆固醇内源性（肝脏）外源性（小肠）总胆固醇酯、维生素D、甾体激素他汀类药物吸收抑制剂树脂类药物胆酸生物合成吸收代谢促进阻断阻断生物转化羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物苯氧基烷酸类烟酸类胆固醇吸收抑制剂类甲状腺素类降胆固醇药物的作用部位及作用机制调血脂药物分类及机制1.HMG-CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。胆固醇合成的第1步：胆固醇合成的第2步：内源性胆固醇合成的关键步骤HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症。已是临床上一线的降胆固醇药物。限速酶1.HMG-CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）洛伐他汀①发现及发展1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定(compactin)，即美伐他汀(mevastatin)。抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇。因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。1.HMG-CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。2-甲基丁酸酯六氢萘环(母核)四氢吡喃甲基化2-甲基丁酸萘酯衍生物前药1.HMG-CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂。②

体内活化1.HMG-CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）③

体内代谢代谢物均有内酯环或羟基酸结构，主要由胆汁排出。1.HMG-CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）活性必需。3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须与洛伐他汀内酯环二羟基一致。疏水部位，需有平面性：苯环、茚环、吲哚、吡啶、咪唑、吡咯、喹啉等。改变内酯环与六氢萘环之间两个碳的距离会使活性减弱或消失：乙基、乙烯基。侧链酸可以改变仍保持活性，α位烷基取代，以甲基活性最好。甲基可以用-OH等替代仍可保持活性。④

构效关系1.HMG-CoA还原酶抑制剂（HMG-CoAreductaseinhibitors）多取代吡咯衍生物，全合成品，药用其钙盐。辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症。他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀。拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。⑤

同类药物⑥

不良反应2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。

设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱。（1）苯氧基烷酸类①发现及发展2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。药效学研究却意外发现其主要能降TG。降低甘油三酯和VLDL的作用。代谢:

在体内水解为活性代谢物氯贝丁酸。药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用”。不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率。对氯贝丁酯结构改造发现吉非贝齐非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）脂蛋白酯酶增加核内受体PPAR-α促进CM、VLDL中TG水解苯氧基烷酸类药物诱导脂蛋白酯酶基因表达激活降TG的苯氧基烷酸类药物作用机制②作用机制PPAR-α：过氧化酶体增殖因子激活受体αPeroxisomeproliferator-activatedreceptor2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）③构效关系苯环2,5或3,5位以甲基，甲氧基，氯双取代有强降甘油三酯作用，双甲基取代降脂作用最强，三甲基、不同烃基、氯甲基取代活性减弱。短链脂肪酸或其酯，活性必需。双甲基取代，降脂作用最强。侧链以含3个以上碳原子为佳。S取代O↑2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）吉非贝齐临床适用于高甘油三酯症或合并有高血压、冠心病的高血脂症，以及糖尿病引起的血脂过高。吸收和代谢在体内被广泛代谢。甲基羟化及氧化。尿中排泄的原型药仅占5%。代谢物大都随尿排出。2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）④苯氧基烷酸同类药物口服生物利用度高，约90%被吸收。能使三酰甘油降30%~70%，总胆固醇降15%~30%。可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。兼有抗凝血作用的降血脂药。降脂作用强于氯贝丁酯。2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）（2）烟酸类烟酸，Nicotinicacid是一种B族维生素，（VB3或维生素PP）临床用于糙皮病及类似的维生素缺乏症。1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关。副作用：潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系列烟酸的衍生物。①发现2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）②烟酸衍生物烟酸的酯类前药生物前体烟酸的类似物前药，拼合原理烟酸-苯氧烷酸肝脏合成TG脂肪组织中TGVLDL、LDL烟酸类药物FFA抑制降TG的烟酸类药物作用机制Lipase：脂肪酶FFA：自由脂肪酸③作用机制2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）lipaseApolipoprotein2.影响CH及TG代谢药物（DrugsaffectingmetabolismofCH&TG）（3）其他类

依西咪贝：为

-内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。右旋甲状腺素：具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。

考来烯胺：为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多3-15倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆