药物化学 课件 第五章 消化系统药物

消化系统药物

DigestiveSystemAgents05抗消化性溃疡药促胃动力助消化药止吐药催吐药泻药和止泻药肝胆疾病辅助治疗药消化系统药物分类（按治疗目的）√√√√抗溃疡药

Anti-ulceragentsI常见和多发的消化性溃疡消化性溃疡是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。消化性溃疡是常见和多发的疾病之一。曾有人估计在一般人口中，约有5-10%在其一生中某一时期，患过胃或十二指肠溃疡。胃溃疡的成因图防御因子溃疡非溃疡攻击因子黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌黏膜的损伤，幽门螺杆菌胃酸分泌原理胃酸的过量分泌是引起消化性溃疡的主要原因。针对攻击因子的药物治疗抗酸剂

——传统的溃疡治疗方法

碳酸氢钠、氢氧化铝等胃酸分泌抑制剂——70年代后抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂抗菌药

阿莫西林、克拉霉素、四环素√√1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）（1）发展过程激动/拮抗拮抗活性6-8倍，弱激动作用侧链无碱性，激动(-)，弱拮抗高选择性，第一个H2受体拮抗剂(×100)，不可口服1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子（分子数为40%），[1,4]互变异构体最少。组胺的主要质点是[1,4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。吸电子基有利于π型推电子基有利于τ型通过Ｒ基的变化（供电子基团的引入）增加[1,4]互变异构体的量。动态构效分析1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）将咪丁硫脲侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链。在咪唑环的5位接上供电子的甲基。甲硫咪脲证实了设想，生理pH下，甲硫咪脲的[1,4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍。体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍。活性和安全性，都达到临床试验的要求。但终因肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。“我们接到公司的电话，说甲硫米脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）用电子等排体胍的取代物替换硫脲基，并在胍的亚氨基氮上引入氰基，减少碱性。西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求，成为第一个H2受体拮抗剂药物，1976年在英国率先上市。电子等排演化1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）西咪替丁的发现1964

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19781.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）西咪替丁的发现——开辟了抗溃疡药新领域。在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。在商业上的成功上市时20美元100粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。（2）咪唑类1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）弱碱性稳定性强酸条件下（pH1）高温100℃加热2小时，氰基失去。鉴别反应胍基的鉴别：硫酸铜＋氨水盐酸胍西咪替丁含硫化合物的鉴别：灼烧，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色。1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）（3）呋喃类1981年上市，第二代H2受体拮抗剂。抑制胃酸分泌作用是西咪替丁的5-8倍，副作用低。优势构象——氮酸鉴别反应含硫化合物的鉴别：灼烧，放出H2S气体，使醋酸铅试纸显黑色。代谢

N-氧化，S-氧化和N-去甲基临床应用用于治疗胃及十二指肠溃疡等。副作用较西咪替丁小，无抗雄激素的副作用，与其它药物的相互作用小，具有高效、速效、长效的特点。1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）（4）噻唑类1986年问世，第三代H2受体拮抗剂。作用是西咪替丁的50倍，是雷尼替丁的6-10倍，具有高选择性。胍基增加了与受体的结合力拼合原理保留了雷尼替丁的硝基脒侧链与西咪替丁具有相同的侧链（5）哌啶甲苯类1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）雷尼替丁的5-10倍慢性毒性大1986年上市西咪替丁的4-6倍1.H2受体拮抗剂（H2receptorantagonists）碱性芳杂环或碱性基团取代的芳杂环——与受体谷氨酸残基阴离子作用。平面、极性的基团——与受体形成氢键。中间连接链：一条易弯曲旋转的柔性原子链。链的长度为4个原子，以含硫原子最佳——与拮抗性有关。2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）H+/K+-ATP酶又称为质子泵，分布在胃壁细胞，催化胃酸分泌的第三步即最后一步，具有分泌H+，重吸收K+的作用，向胃腔分泌浓度很高的胃酸。作用面广作用最强作用专一，选择性高，副作用较小。质子泵抑制剂的作用特点与质子泵的结合方式不可逆性质子泵抑制剂可逆性质子泵抑制剂2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）（1）质子泵抑制剂的发现第一个上市的质子泵抑制剂2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）（2）不可逆性质子泵抑制剂S构型活性强，药用外消旋体，S构型单体（埃索美拉唑）于2000年上市。吡啶环、亚磺酰基、苯并咪唑Omeprazole的S和R两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别。奥美拉唑的6位被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活；埃索美拉唑则主要被同工酶CYP3A4作用。药理研究指出埃索美拉唑的体内清除率大大低于奥美拉唑。所以埃索美拉唑的疗效和作用时间都优于奥美拉唑。2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）作用机制次磺酰胺（sulfenamide）的前药2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）同类药物2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）体内代谢由肝脏细胞色素P450同工酶系代谢。CYP2C19——

苯并咪唑-6-羟化物CYP3A4——

砜2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）合成方法2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）不但具有质子泵抑制活性，还具有极强的幽门杆菌抑制活性。酸性条件下迅速分解，在碱性条件下较稳定。

前药，转化为活性形式具有质子泵抑制活性。雷贝拉唑的抑酶活性是现有PPI中最强的，对幽门螺杆菌的清除率高达90%。适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃炎、食管反流疾病，以及糜烂性胃-食管反流疾病的维持治疗。2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）体内代谢2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）吡啶环用碱性基团取代的苯环替换仍保持活性。PPI最初的质子化程度和在胃壁细胞内的积聚量由吡啶环上氮的解离常数pKa1决定。吡啶4位引入强给电子取代基，pKa1值增加，药物解离能力越强，对质子泵抑制作用越快。PPI转化为活性次磺酰胺的转化速率很大程度上决定于苯并咪唑基团的解离常数pKa2。苯环上引入吸电子基，pKa2减小，转化慢，起效慢。苯并咪唑环为活性必需，苯环可被吡啶、噻吩等芳杂环替换。构效关系2.质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitors）（3）可逆性质子泵抑制剂结构上没有亚磺酰基，至今未见上市产品。2005年韩国FDA批准上市，用于治疗十二指肠溃疡和胃炎。正在临床研究中。细胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem，CYP450）是主要的药物代谢酶系，在药物代谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作用。CYP450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组血红蛋白偶联单加氧酶（heme-coupledmonooxygenases）。需辅酶NADPH（reducedformofnicotinamideadeninedinucleotidephosphate，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的还原态）和分子氧共同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应（包括失去电子、脱氢反应和氧化反应）。细胞色素P450酶系CYP450是一组酶，由许多同工酶和亚型组成。药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物转化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物转化。第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子的进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。

第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。

细胞色素P450酶系OxidationP450PhaseIConjugationTransferasePhaseIIBCABBCADrugDrugExcretiontobileorplasmaCYP450主要是通过“活化”分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。细胞色素P450酶系不同的CYP酶作用药物的代谢CYP1A1多核芳烃的烃基化雌二醇的C-2和C-4-羟基化CYP1A2芳胺、亚硝胺、芳烃、咖啡因的氧化咖啡因的脱甲基化，安替比林的N-脱甲基化CYP2A6香豆素羟化酶香豆素的7-羟基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羟基化CYP2B6环磷酰胺、异环磷酰胺、安非地酮、尼古丁CYP2C是最复杂的一个家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。与25%用于临床的重要药物代谢有关S-华法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羟基化CYP2D6多态性的氧化酶，与21%用于临床的重要药物代谢有关奎尼丁、氟卡尼、利多卡因、普萘洛尔等药物的氧化CYP2E1含卤代烃的药物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化挥发性全身麻醉药，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是体内最重要的代谢酶，与临床1/3以上药物代谢有关红霉素、硝苯地平、环孢素、三唑仑、咪达唑仑等人的不同亚型CYP在药物代谢中的作用细胞色素P450酶系止吐药

AntiemeticsII

人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体。频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍。发生食管贲门黏膜裂伤等并发症。呕吐的对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗呕吐多种神经递质影响止吐药的分类根据受体选择性的分类：多巴胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂组胺H1受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂神经激肽（Neurokinin1，NK1）受体拮抗剂√√1.5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptorantagonist）根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT受体分成3个亚型（有学者分为7个亚型）。以前认为甲氧氯普胺多巴胺D2受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体的作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。1.5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptorantagonist）口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%，半衰期约为3h。主要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。体内代谢20世纪90年代初第一个上市的5-HT3受体拮抗剂。又名奥丹西隆、枢复宁。咔唑环上3位碳具有手性，其R构型的活性较大，临床上使用外消旋体。具有5-HT3拮抗作用1.5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptorantagonist）高强度、高选择性5-HT3受体拮抗剂。对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1、α2、β1，胆碱，GABA，组胺H1、H2，NK1等受体均无拮抗作用。用于治疗癌症患者的恶心、呕吐症状，辅助癌症患者的药物治疗；还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。无锥体外系反应，毒副作用极小。昂丹司琼药物特点1.5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptorantagonist）化学合成经典咔唑酮合成方法1.5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptorantagonist）第二代5-HT3受体拮抗剂，又名托普西龙。吲哚环的存在更加增强了受体拮抗作用。用于放化疗引起的恶心和呕吐，不引起锥体外系副作用。抑制外周神经系统的突出前5-HT3受体的兴奋。对中枢神经系统5-HT3受体传递的迷走神经传入后区有直接影响。作用机制双重作用呕吐成因——放化疗激发小肠黏膜的嗜铬细胞释放5-HT，诱导呕吐反射。1.5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptorantagonist）化学合成体内代谢口服吸收迅速，血药达峰值时间3h。代谢（CYP2D6）主要是吲哚环上5,6和7位的羟化，再进一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的结合产物，最后经尿或胆汁排出。羰基与芳环共平面X起连接作用，可以是-O-,-NH-,CH2碱性中心是位于环内的氮原子，多为叔胺；可质子化形成阳离子与受体结合。C环可以是托品、咪唑等含氮杂环。B环不是结合所必需，起空间分割作用，可以是吡咯、咪唑或吡唑。氮原子上有甲基取代亲脂性增加，与受体亲和力增强。A环为芳环，是活性所必需,与受体疏水区相结合。1.5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptorantagonist）构效关系2.NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用。对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。神经激肽(neurokinin，NK)P物质(substanceP，SP)神经激肽A神经激肽B2.NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）首个用于临床的NK1受体拮抗剂。用于治疗和预防癌症化疗引起的急性和延迟性呕吐。体内代谢口服生物利用度较高，可达60%-65%，在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。药物不溶于水2.NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）前药设计福沙吡坦(fosaprepitant)是阿瑞匹坦的前药，在三唑环氮原子上引入磷酰基后与两分子甲葡胺形成盐，增加水溶性。FosaprepitantAprepitant2.NK1受体拮抗剂（NK1receptorantagonists）同类药物联合用药提升止吐效果犬类呕吐和晕动病药物3.其他止吐药H1受体拮抗剂，用于治疗晕动症及运动性呕吐。多巴胺受体拮抗剂，用于治疗全身麻醉或眩晕所致的恶心和呕吐及放化疗引起的呕吐。胆碱能受体拮抗剂，用于治疗晕动症及运动性呕吐。多巴胺、乙酰胆碱和组胺H1受体拮抗剂。本课小结了解消化系统药物的分类。了解消化系统溃疡的成因。掌握西咪替丁的发展过程及设计原理。掌握H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂代表药物的结构、理化性质、代谢、合成方法和临床应用等。了解P450酶系的分类及功能。掌握5-HT3受体拮抗剂和NK1受体拮抗剂代表药物的结构、临床应用、理化性质及构效关系。促胃动力药

ProkineticsIII促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物。用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。按作用机制分类多巴胺D2受体拮抗剂5-HT4受体激动剂胃泌素受体激动剂——22个氨基酸组成的多肽导致心脏QT期延长√√按化学结构分类苯并咪唑类

苯甲酰胺类苯并呋喃酰胺类

吲哚烷胺类1.多巴胺D2受体拮抗剂（D2receptorantagonists）苯甲酰胺类，第一个用于临床的多巴胺D2受体拮抗剂。对中枢和外周DA均有拮抗活性，引起锥体外系作用。苯并咪唑类，外周性多巴胺D2受体拮抗剂。又名吗丁啉。没有中枢神经系统的不良反应。1.多巴胺D2受体拮抗剂（D2receptorantagonists）体内代谢口服吸收迅速，生物利用度15%。经CYP3A4酶代谢，产物无活性。与唑类抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂等抑制CYP3A4酶的药物合用，导致Domperidone血药浓度增加。1.多巴胺D2受体拮抗剂（D2receptorantagonists）苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对多巴胺D2受体的拮抗，增加乙酰胆碱的释放。通过对乙酰胆碱酯酶的抑制，抑制已释放乙酰胆碱的分解。增强胃及十二指肠收缩力，加速胃排空。体内代谢1.多巴胺D2受体拮抗剂（D2receptorantagonists）经肝脏黄素单氧化酶（flavinemonoxygenase，FMO）途径代谢。N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢。1.多巴胺D2受体拮抗剂（D2receptorantagonists）合成方法2.5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）又名贝洛纳，与多巴胺D2、α1、5-HT1和5-HT2受体无亲和力，因此无受体拮抗产生的锥体外系产生的副作用。口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物具有5-HT3受体拮抗作用，主要经尿液和粪便排泄。2.5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）苯甲酰胺的衍生物，哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性。有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体。顺式异构体：分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧。2.5-HT4受体激动剂（5-HT4receptorantagonist）发现西沙必利（Cisapride）是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂，具有中枢锥体外系的副作用。作用机制

Cisapride不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同），不作用于多巴胺D2受体，α、β肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2受体，阿片μ受体等。Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的锥体外系的副作用。不良反应在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙必利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡。药物作用所致肝胆疾病辅助治疗药物

AdjuvantforhepaticandbiliarydiseasesIV1.肝病辅助治疗药物（Adjuvantforhepaticdiseases）肝脏病变病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常。导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变。1.乙肝表面抗原——HBsAg2.乙肝表面抗体——HBsAb3.乙肝e抗原——HBeAg4.乙肝e抗体——HBeAb5.乙肝核心抗体——HBcAg乙肝五项谷丙转氨酶（ALT）IU/L（1-38）谷草转氨酶（AST）IU/L（8-40）肝功能原发性肝癌肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）乙肝病毒定量分析HBV-DNA<1031.肝病辅助治疗药物（Adjuvantforhepaticdiseases）五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎患者血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用。刘耕陶院士我国创制的治疗肝炎的降酶药物。刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到