药物化学 课件 第一章 绪论

生命学院李超药物化学MedicinalChemistry01绪论Introduction1.药物化学的起源

药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中的重要带头学科。19世纪以前的药物化学植物药（草药，民间药）中药《神农百草经》365种，1596年《本草纲目》1892种药物化学的雏形从阿片中成功提取吗啡（19世纪初）从古柯叶中提取可卡因（19世纪）水合氯醛的镇定作用和乙醚的麻醉作用1.药物化学的起源药物化学化学生命科学药理学药物代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药物分析学药剂学2.药物化学的发展及重要事件1899年3月6日，阿司匹林（Aspirin）作为解热镇痛药上市，标志着人们已经开创了使用化学方法改变天然化合物的化学结构，使其成为理想药物的历史阶段。(2)医药史上的三大经典药物：青霉素，阿司匹林，安定。2.药物化学的发展及重要事件(3)二十世纪20年代，神经系统药物（麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等）的已被广泛使用。其间，构效关系（StructureActivityRelationship，SAR）研究开始兴起。构效关系指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。狭义的构效关系研究的对象是药物，广义的构效关系研究的对象则是一切具有生理活性的化学物质，包括药物、农药、化学毒剂等。

定量构效关系（QSAR）定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。Hansch方法Free-Wilson方法分子连接性方法2.药物化学的发展及重要事件(4)磺胺类药物的发现G.J.P.Domagk(1895-1964)人工合成的一类抗菌药物。1932年G.J.P.多马克发现百浪多息能控制链球菌感染。1935年磺胺类药正式应用于临床。尽管目前有效的抗生素很多，但磺胺类药在控制各种细菌性感染的疾病中，特别是在处理急性泌尿系统感染中仍有其重要价值。为药物化学原理（电子等排、立体选择）的总结归纳提供了重要的物质基础，为后续的构效关系研究奠定理论基础。2.药物化学的发展及重要事件(5)抗肿瘤药物盐酸氮芥是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物，于上世纪40年代用于临床治疗。“分子疾病”的治疗途径：二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤（MTX）破坏DNA的铂类化合物放线菌素长春碱类、紫杉醇类干扰素、白细胞介素单克隆抗体基因治疗肿瘤疫苗2.药物化学的发展及重要事件(6)抗代谢学说（Woods&Fildes提出）抗代谢物（Antimetabolite）指化学结构与天然代谢产物相似的化合物，在代谢反应中能与正常代谢产物相拮抗，减少正常代谢物参与反应的机会，抑制正常代谢过程。

抗代谢学说：所谓代谢拮抗就是根据相关联物质可能具有相反作用的理论，设计与生物体内基本代谢物的结构，有某种程度相似的化合物，使之与基本代谢物发生竞争性拮抗作用，或干扰基本代谢物被利用，或掺入生物大分子的合成中形成伪生物大分子导致“致死合成”，抑制或杀死病原微生物或使肿瘤细胞死亡。Methotrexate(right)&Metabolism

of

folic

acid

(left)Anantimetabolite

is

a

chemical

that

inhibits

the

use

of

a

metabolite,whichisanotherchemicalthatispartofnormalmetabolism.Suchsubstancesareoftensimilarinstructuretothemetabolite

that

they

interfere

with,

such

as

the

antifolates

that

interfere

with

the

use

offolicacid.The

presence

of

antimetabolites

can

have

toxic

effects

on

cells,

such

ashaltingcellgrowth

and

cell

division,

so

these

compounds

are

used

as

chemotherapy

for

cancer.2.药物化学的发展及重要事件(7)20世纪60年代，沙利度胺（Thalidomide）事件，促进手性药物及手性药理学的发展。<The

Death

and

Afterlife

of

Thalidomide>2012年8月31日，德国格兰泰公司首席执行官哈拉尔德·斯托克发表讲话，50年来首次就药品沙利度胺致新生儿先天畸形道歉。3.当代药物化学发展现状1949年，原料药40种，总产量不足百吨。改革开放后，形成科研、教学、生产、质控、经营等比较配套的工业体系。现在，医药企业近4000家，化学原料药近1500种，总产量43万吨，位居世界第二。制剂34个剂型，4000余个品种。2200亿美元1997年2万亿美元2018年世界医药市场的总销售额医药：全球经济发展的重要支柱产业3.当代药物化学发展现状药物化学的研究内容研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状况。分子水平上解释药物及具有生理活性化合物的作用机理；阐明药物与受体

之间的相互作用；药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内

的生物转化。研究药物化学结构与生物活性间的关系。通过新化学实体（NCE）创制可用于临床的新药。药物化学发展的动力探索、研究发现新的高效低毒的药物。

新疾病的出现。现有药物耐药性的增加。新药设计化学合成（植物来源、抗生素等）工艺专利活性筛选构效关系研究药物靶点寻找先导物的发现化合物专利药效学实验药理学实验毒理学试验用途专利质量标准制定制剂研究处方专利稳定性研究批准与市场3.当代药物化学发展现状发现阶段开发阶段3.当代药物化学发展现状候选物候选物化合物筛选I期试验

II期试验III期试验化合物新药8亿美元，10～15年新药创制的概率每个药物平均耗费8亿美元，只有2.5％的花费是成功的，“苗头化合物”只有5‰进行优化，只有2‰能够成为药物。受体45%酶28%激素和分泌因子11%未知7%DNA

2%核受体2%离子通道5%3.当代药物化学发展现状已知治疗性药物靶标的分类NatureBiotechnology,20013.当代药物化学发展现状

传统的新药研究与开发模式

新化合物的设计及合成现有有机化合物（如染料、植物提取物）进一步药效学试验进一步药理学实验临床试验体内外动物模型进行初筛对先导化合物进行结构修饰药物3.当代药物化学发展现状合理药物设计生命科学基础现代仪器技术靶点大分子活性配体结构模型活性分子合成筛选

现代的新药开发模式

4.激动剂、拮抗剂和受体学说受体的概念起源于20世纪初。Langley分别于1878年和1903年在研究阿托品和匹罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌的作用中发现，这些药物不是通过作用于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于生物体内的某些“接受物质（receptivesubstance）”（以后又有人称之为“作用点”）而起效的，并且认为药物必须先与之结合才能产生作用。1908年，Ehrlich提出了“锁和钥匙”的药物与受体的互补关系。1933年，Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例，定量阐明了药物与受体的相互作用。1935年，Dale根据植物神经末梢释放递质的不同，将传出神经分为两类，即肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体可分为α和β两种亚型的假设。同年，Pawell及Slater合成了第一个β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)，进一步确认了β-肾上腺素受体的存在，支持了Ahlquist的假说。发展史(1)受体和“受体学说”--Receptor4.激动剂、拮抗剂和受体学说什么是受体？大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内的某些特定分子结合，才能发挥效应，这些特定分子被称为受体(receptor)，它是构成细胞的物质成份，有的位于细胞膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是某些蛋白质性质的大分子，具有严格的立体专一性，能识别和结合特异分子（配体）的位点，此位点即受体分子或受点。神经递质类受体：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等儿茶酚胺类。激素类受体：胰岛素、甲状腺素、胰高血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素类等。自身调节物质受体：前列腺素、组胺、5-HT等。中枢神经系统中的某些受体：如吗啡、苯二氮卓、GABA受体等。4.激动剂、拮抗剂和受体学说受体的分类灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生显著的效应。选择性：不同化学异构体的反应可以完全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。专一性：同一类型的激动剂与同一类型的受体结合时产生的效应类似。受体的性质4.激动剂、拮抗剂和受体学说其中D代表药物，R为受体，DR为药物受体复合物，E为效应，K为反应速率常数。药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力(affinity)所决定。由上式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。配体（包括药物）与受体结合的化学力主要通过共价键、离子键、偶极键、氢键，以及范德华引力。药物与受体结合部位不止一个，因此各部位可能以不同的结合力（键）来结合。配体（药物分子）与受体的关系作用方式4.激动剂、拮抗剂和受体学说(2)受体激动剂--ReceptorAgonist

既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。An

agonist

isachemicalthatbindstoa

receptor

andactivatesthereceptortoproduceabiologicalresponse.Whereasanagonistcausesanaction,an

antagonist

blockstheactionoftheagonistandan

inverseagonist

causesanactionoppositetothatoftheagonist.完全激动剂（fullagonist）：有较强的亲和力和较强的内在活性，例如：吗啡。部分激动剂（partialagonist）：有较强的亲和力，但内在活性不强，例如：喷他佐辛。反向激动剂（inverseagonist）：有少数受体还存在另一种类型的配体，这类配体与受体结合后可引起受体的构型向非激活状态方向转变，因而引起与原来激动剂相反的生理效应。A

receptorantagonist

isatypeof

receptor

ligand

or

drug

thatblocksordampens

agonist-mediatedresponsesratherthanprovokingabiologicalresponseitselfuponbindingtoa

receptor.Theyaresometimescalled

blockers.In

pharmacology,

antagonists

have

affinity

butno

efficacy

fortheircognatereceptors,andbindingwilldisrupttheinteractionandinhibitthefunctionofan

agonist

or

inverseagonist

atreceptors.受体拮抗剂指是能与受体结合，但不具备内在活性的一类物质。也指与受体有较强的亲和力而无内在活性的药物。若以拮抗作用为主，同时还兼具内在活性并表现一定的激动受体的效应，称为部分拮抗剂。4.激动剂、拮抗剂和受体学说(3)受体拮抗剂--ReceptorAntagonist

竞争性拮抗剂（CompetitiveAntagonist）：能与激动剂竞争相同受体，且结合是可逆的，增加激动剂的剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终仍能使量效曲线的最大作用强度达到原来的高度。非竞争性拮抗剂（Non-competitiveAntagonist）：能引起受体构型的改变，从而干扰激动剂与受体的正常结合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰，因此，增大激动剂的剂量也不能使量效曲线的最大作用强度达到原来的水平。

5.药物的命名及规则一种药物，一个特定名称，三种表达方式。通用名（INN）：国际非专有名，通常是由国家或国际命名委员会命名的。不能取得专利及行政保护。化学名：由国际纯粹和应用化学联合会（IUPAC）和国际生物化学联合会（IUB）等国际机构整理出来的系统化学名。商品名：新药开发者申报时选定。针对原料药，药品主要成分用于医