心力衰竭的药物与辅助装置治疗

心力衰竭的药物与辅助装置治疗心力衰竭的药物与辅助装置治疗第1页目录MADIT-RIT试验BLOCK-HF试验昏迷患者低温试验RELAX-AHF试验CARRESS-HF试验2心力衰竭的药物与辅助装置治疗第2页MARDIT随机试验降低非适宜治疗MADIT-RIT试验MADITRandomizedTrialtoReduceInappropriateTherapy

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第3页研究概况研究假说：双腔ICD或CRT-D设备，高室率划界值（>200bpm)或连续时间延迟（初始)60秒监测延迟（>170bpm)联合RhythmID®检测较标准/传统程序（2.5秒延迟，>170bpm)更少出现首次非适宜治疗，同时不增加死亡率

研究设计：随机、3臂研究，将患者以1:1:1百分比随机至常规治疗组、高室率划界值或连续时间延迟编程主要终点：首次非适宜治疗发生（定义为休克或抗心动过速起搏[ATP]) B组vsA组 C组vsA组次级终点：全因死亡率、晕厥患者数：1500例患者，98个中心，来自美国、加拿大、欧洲、以色列和日本

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第4页3个治疗组（节选数据)*A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)A组（传统治疗)*全部编程都符合获批标签信息。RhythmID®和QuickConvertTM是波士顿科学企业商标。心力衰竭的药物与辅助装置治疗第5页入选标准纳入标准一级预防患者，无心动过速/心室颤动病史入选时为窦性心率；既往可有阵发性房颤病史接收了稳定最正确药品治疗年纪>21岁；签署知情同意排除标准佩戴起搏器、ICD或心脏再同时化并植入心脏复律除颤器（CRT-D)设备既往3个月内接收CABG或PTCA既往3个月内发生心梗（心肌酶+)或房颤2度或3度心脏传导阻滞美国纽约心脏病学会（NYHA)分级IV级慢性心衰肾脏疾病：BUN>50mg/dl或肌酐>2.5mg/dL心力衰竭的药物与辅助装置治疗第6页基线人口统计学特征和临床特征治疗组ABC常规治疗≥170bpm高室率

≥200bpm连续时间延迟≥170bpmn=514n=500n=486年纪，岁646362性别，%707172缺血，%535452射血分数，%2626263个治疗组22个变量无显著差异心力衰竭的药物与辅助装置治疗第7页各治疗组首次非适宜治疗累积可能性首次非适宜治疗（%)有风险患者数时间（年)A:常规治疗C:连续时间延迟B:高室率A：常规治疗B：高室率C：连续时间延迟心力衰竭的药物与辅助装置治疗第8页各治疗组死亡累积可能性全因死亡率（%)时间（年)有风险患者数A：常规治疗B：高室率C：连续时间延迟A:常规治疗C:连续时间延迟B:高室率心力衰竭的药物与辅助装置治疗第9页小结将ICD编程改为高室率（>200bpm)60s连续时间延迟能够：

使得首次非适宜治疗降低~75%；使得全因死亡率降低~50%Moss博士和其它作者推测，该试验中死亡率下降与非适宜电休克和ATP治疗降低相关

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第10页BLOCKHF研究

左室功效障碍和房室传导阻滞患者双心室与

右心室起搏比较–初步结果心力衰竭的药物与辅助装置治疗第11页背景临床意义全球有超出100万人、美国有819,000人患有房室（AV)传导阻滞。当前以标准起搏器治疗，即右室（RV)起搏治疗美国大约有600万人当前被诊疗为心衰，每年约有670,000例新诊疗病例依据美国心脏协会（AHA)统计数据，每年会给美国造成大约200~560亿美元花费DAVID和MOST试验显示，RV起搏可能含有长久有害效应双室（BiV)起搏能否预防AV阻滞患者心衰进展及其临床和经济学后果？12心力衰竭的药物与辅助装置治疗第12页研究目标目标：观察在AV传导阻滞和LVEF<50%需要心室起搏患者，双室起搏是否优于RV心尖起搏终点：主要终点：下述复合终点-全因死亡-心衰相关紧急治疗，定义为

心衰住院而需要静脉用药治疗

任何未预定随访而需要静脉应专心衰药品-左室和收缩期容积指数（LVESVI)>15%主要次级终点：

全因死亡

全因死亡/因心衰住院

心衰住院13心力衰竭的药物与辅助装置治疗第13页植入(CRT-P/D)给予OMT(30-60d)随机1:1对照组:RV起搏治疗:BiV起搏双盲随访每3个月一次随访每3个月一次研究设计入选标准AV传导阻滞需要起搏左室射血分数（LVEF）≤50%NYHA心功效分级I、II或III级无再同时治疗I级指征既往未植入起搏器或植入式心脏除颤器（ICD）在随机时、6、12.18和24个月行心超检验OMT=最正确药品治疗CRT-P=心脏再同时化治疗起搏器CRT-D=CRT除颤器14心力衰竭的药物与辅助装置治疗第14页CRT-PCRT-DBiV(N=243)RV(N=241)BiV(N=106)RV(N=101)男性，%75%70%82%80%年纪，岁74±1074±1172±971±10LVEF，%43±743±733±833±8心率，次/分69±2369±2468±1769±17QRS时限，ms125±33125±31123±30119±30NYHAINYHAIINYHAIII14%58%27%20%52%28%10%63%26%16%57%27%左束支传导阻滞35%31%35%27%缺血性心脏病39%38%63%58%1度AV传导阻滞2度AV传导阻滞3度AV传导阻滞17%33%49%15%29%56%27%33%40%31%38%32%随机时应用ACE抑制剂/ARB71%74%83%88%随机时应用β阻滞剂75%78%92%92%随机时应用利尿剂64%66%72%70%基线人口统计学特征15心力衰竭的药物与辅助装置治疗第15页队列预计HR(95%CI)可能性HR<1阈值全部随机受试者0.74(0.60,0.90)0.99780.9775

仅CRT-P

仅CRT-D0.73(0.58,0.91)0.75(0.57,1.02)主要终点结果:死亡率/心衰紧急处理/LVESVI16无事件生存率（%)有风险患者数时间（月)BiV组RV组心力衰竭的药物与辅助装置治疗第16页队列预计HR(95%CI)可能性HR<1阈值全部随机受试者0.73(0.57,0.92)0.997N/A

仅CRT-P

仅CRT-D0.73(0.56,0.94)0.73(0.53,1.02)主要终点临床组成:死亡率/心衰紧急就诊17无事件生存率（%)BiV组RV组有风险患者数时间（月)心力衰竭的药物与辅助装置治疗第17页队列预计HR(95%CI)可能性HR<1阈值全部随机受试者0.78(0.61,0.99)0.98020.95

仅CRT-P

仅CRT-D0.77(0.58,1.00)0.80(0.58,1.13)次级终点:死亡率/因心衰住院18无事件生存率（%)BiV组RV组有风险患者数时间（月)心力衰竭的药物与辅助装置治疗第18页队列因心衰住院死亡率阈值预计HR(95%CI)可能性HR<1预计HR(95%CI)可能性HR<1全部随机受试者0.70(0.52,0.93)0.99220.83(0.61,1.14)0.85880.95HFHospitalizationMortality次级客观结果:因心衰住院和死亡率19无事件生存率（%）BiV组RV组有风险患者数时间（月）因心衰住院无事件生存率（%）BiV组RV组有风险患者数时间（月）死亡率心力衰竭的药物与辅助装置治疗第19页

注意:下表包含了随机前不良事件不良事件数（N，受试者百分比）CRT-PCRT-DBiV(N=243)RV(N=241)BiV(N=106)RV(N=101)操作相关并发症50(41,17%)32(25,10%)18(18,17%)21(16,16%)系统相关并发症*

脉冲发生器相关LV导联相关41(36,15%)10(10,4%)16(15,6%)37(31,13%)11(11,5%)13(13,5%)48(40,38%)32(32,30%)6(6,6%)34(24,24%)13(12,12%)10(9,9%)*未包含其它系统相关并发症亚类,比如RA或RV相关并发症不良事件20心力衰竭的药物与辅助装置治疗第20页结论在AV传导阻滞和左室功效障碍患者（LVEF<50%)，BiV起搏较RV起搏可显著降低死亡率、心衰相关紧急治疗或LVESVI增加复合终点达26%。另外，心衰相关紧急治疗和全因死亡率复合终点相对风险降低27%。

21心力衰竭的药物与辅助装置治疗第21页

院外心脏骤停后昏迷存活者两个水平低温治疗先导性试验心力衰竭的药物与辅助装置治疗第22页背景基于两项临床试验，32℃~34℃低温治疗被推荐用于院外心脏骤停（OCHA)后昏迷患者治疗，意在改进生存率和神经系统转归。不过，最正确低温治疗温度还未明确。

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第23页方法36例昏迷OCHA患者（10例心搏停顿、26例为可电击复律心率)，被随机至接收32℃或34℃低温治疗。每个治疗组有5例心搏停顿、13例可电击复律心率患者。患者处于低温状态24h，随即经过12~24h可控性升温至37℃。主要终点是无严重依赖（以巴氏指数≥60来表示)6个月生存率。

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第24页结果6个月时，32℃组44.4%患者为无严重依赖存活，

相比之下34℃组该百分比为11.1%（对数秩检验，P=0.12)。全部心搏停顿患者在6个月内死亡。在可电击复律心率患者，32℃组61.5%患者到达主要终点，34℃组该百分比为14.3%（对数秩检验，P=0.029)两组并发症发生率无显著差异，除了34℃组癫痫发作发生率较高，32℃组心动过缓发生率较高之外。

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第25页结论对于初始可电击复律心率OCHA患者,低温治疗与生存率转归更加好相关。

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第26页

RELAX-AHF试验Serelaxin——急性心衰一个新型治疗伎俩心力衰竭的药物与辅助装置治疗第27页目标和假说基于Pre-RELAX-AHF试验产生假说结果，RELAX-AHF试验被设计用来验证急性心衰患者应用serelaxin疗效和安全性咱们假设，在24小时（Likert)和/或5d（VASAUC)，serelaxin（30mcg/kg/d，静脉注射)可较抚慰剂改进呼吸困难一个或两个指标，同时改进其它临床转归。

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第28页

主要排除标准•当前或预计接收任何静脉治疗（即其它血管扩张剂[奈西利肽]、正性肌力药品和缩血管药品)或机械循环、肾脏或通气支持，除了静脉输注速尿（或同等药品)或在筛查患者发觉SBP>150mmHg时静脉给予硝酸酯类药品•心律失常或非心脏原因，比如肺部疾病、贫血或重度肥胖所致急性心衰和/或呼吸困难•感染或脓毒症需要静脉应用抗生素•妊娠或哺乳•既往60d内发生卒中；既往45d内发生ACS；既往30d内接收过大手术•有急性心梗、重度瓣膜病、肥厚性/限制性/缩窄性心肌病纳入和排除标准主要纳入标准因心衰住院休息时或轻微用力时呼吸困难胸片提醒肺淤血BNP≥350pg/mL或氨基端心房利钠尿多肽原≥1400pg/ml。在住院到急诊室（救护车上或医院内，包含急诊室)任何时间和开始研究筛查时接收≥40mg静脉输注速尿（或同等药品)收缩压>125mmHg住院时肾功效受损

（MDRD公式计算eGFR为30-75mL/min/1·73m2)就诊后16h内接收随机年纪≥18岁体重<160kg心力衰竭的药物与辅助装置治疗第29页主要EP次级EPD180治疗D1D5D14/索引D2D60院内获益门诊获益时间:

D0Serelaxin/抚慰剂6,

12,

24

h0-100

mm;

0,

6,

12,

24h,

D2-D5P<0.0251°或呼吸困难EP或P<0.05

1°和呼吸困难EP Likert VASAUC

生物标志物 WHF

住院时间(索引/ICU)

院外存活时间心血管死亡+心衰/肾衰再次住院

心血管死亡主要疗效指标心力衰竭的药物与辅助装置治疗第30页指标抚慰剂(N=580)Serelaxin(N=581)年纪（岁)基线收缩压（mmHg)基线心率（bpm)基线呼吸频率（次/分)因心衰住院（既往一年中)最近一次射血分数值 <40%NYHA（住院前1个月) III IV均值均值均值均值%均值%%%%

72.5142.1

80.4

22.0

31.2

38.7

54.9

46.7

17.0

71.6142.2

78.9

21.837.2*

38.6

54.7

43.7

14.4病史高血压高脂血症卒中或其它脑血管事件就诊时房颤/房扑糖尿病%%%%%87.954.014.542.446.985.452.312.640.148.0患者群（1)心力衰竭的药物与辅助装置治疗第31页抚慰剂(N=580)Serelaxin(N=581)指标基线时心衰合并用药 ACE抑制剂 ARB β阻滞剂

醛固酮拮抗剂

地高辛就诊至随机时间（hr)试验药品应用时间(hr)随机时静脉应用硝酸酯类药品氨基端心房利钠肽原(mg/L)**肌钙蛋白T(pg/ml)**eGFR(MDRD;mL/kg/1.73m2)%%%%%均数均数%几何平均数几何平均数均数

55.2

16.7

70.2

29.8

18.6

7.9

43.8

7.2

50030.036

53.3

53.9

15.1

66.6

33.2

20.7

7.8

41.2

6.7

51250.034

53.7**主要试验室结果患者群（2)心力衰竭的药物与辅助装置治疗第32页

相比基线改变(mm)1510

5

0353025202345抚慰剂AUC,2308±3082serelaxinAUC,2756±2588*P=0.00755天时serelaxin与基线相比AUC增加19.4%（平均差异为448mm-hr)天数抚慰剂Serelaxin0

6

12

hr

1主要终点：呼吸困难缓解（VASAUC)心力衰竭的药物与辅助装置治疗第33页1412864210

次级终点：心血管死亡或心衰/肾衰60天因心衰再次住院复合时间组成个别（%）

至首次发生事件时间K-M预计值（%）0432156抚慰剂Serelaxin

心血管死亡患者百分比

HR=0.7P=0.236086421012抚慰剂Serelaxin心衰/肾衰再次住院患者百分比

HR=1.2P=0.300n=27n=19n=50n=60HR

1.03

(

0.75,

1.42)P=0.862抚慰剂Serelaxin0

0580

14559

30539

45522

60501581563

531

514试验时间（天数）498*

对数秩检验P值**Cox模型HR预计值心力衰竭的药物与辅助装置治疗第34页*P=0.359.58.947.748.31.92.61.81.2抚慰剂SerelaxinN=(581)

索引住院平均时间

平均再次住院时间平均死亡时间 N=(580)院外存活时间=总体随访时间（D60)-住院时间或死亡时间 *双侧Wilcoxon秩和检验P值院外存活时间次级终点:60天院外存活时间心力衰竭的药物与辅助装置治疗第35页001210864214306090120150抚慰剂(N=580) 35(6.0%)Serelaxin(N=581)

心血管死亡K-M预计值（意向治疗人群)（%)14

事件数，n(%)*55(9.5%)HR0.63(0.41,0.96);P=0.028需治疗例数（NNT)=29180

天580581567573559563547555535546523542514536444

抚慰剂463

Serelaxin180天心血管死亡心力衰竭的药物与辅助装置治疗第36页5天时心衰加重累积百分比(%)心衰加重01210

8

6

41816146

hr12

hrD

1D

2D

3D

4D

5抚慰剂

(N=573)Serelaxin

(N=570)14天时至心衰加重Kaplan-Meier预计值(%)11

316

431

1044

1757

2569

3764

36021210

8

6

4181614D

5D14573570**HR

0.7

(0.51,

0.96);

P=0.0242n=573570*5天时,P<0.001

（每一时间点心衰加重患者数)心衰加重（WHF)定义为心衰体征和/或症状加重，需要强化心衰静脉治疗或机械通气或循环支持。*Wilcoxon检验P值**Serelaxin对比抚慰剂对数秩检验P值；Cox模型预计HR，HR<1.0达标支持Serelaxin心力衰竭的药物与辅助装置治疗第37页1210

8索引住院时间（天)*双侧Wilcoxon秩和检验P值2.5

21.5

10.5

04.5

43.5

3SerelaxinICU/CCU住院时间（天)

6

4

2

0第60天仍未出院患者进行评价。住院期间死亡患者最多计算为+1天。抚慰剂

*P=0.029

n=578

n=574

*P=0.039n=580

n=581索引住院时间心力衰竭的药物与辅助装置治疗第38页结论在选择急性心衰患者，早期给予serelaxin治疗48h能够改进:呼吸困难缓解:VASAUC院内急性心衰症状和体征院内靶器官功效障碍/损伤院内心衰加重180天心血管和全因死亡

不过对再住院无影响Serelaxin用于急性心衰患者是安全，极少发生低血压事件，其不良事件发生率与抚慰剂相同心力衰竭的药物与辅助装置治疗第39页急性失代偿心衰和心肾综合征患者超滤与药品治疗对比随机试验CARRESS-HF试验急性失代偿心衰心肾挽救研究心力衰竭的药物与辅助装置治疗第40页背景心衰缓解时，急性失代偿心衰（ADHF)缓解是主要治疗目标。急性（1型)心肾综合征见于25%~33%ADHF患者，这与袢利尿剂用量增加吻合。静脉-静脉超滤是此种情况下潜在治疗伎俩，不过对于超滤与药品治疗比较用于合并心肾综合征和连续性充血ADHF患者疗效和安全性还知之甚少。

心力衰竭的药物与辅助装置治疗第41页研究目标比较超滤和阶梯式药品治疗对肾功效下降连续充血ADHF住院患者肾功效和体重下降影响心力衰竭的药物与辅助装置治疗第42页

因肾功效恶化和连续充血ADHF住院药品治疗超滤

到达最正确容量状态时停顿治疗研究设计随机后96h评定主要终点60d评价终点心力衰竭的药物与辅助装置治疗第43页患者选择纳入标准年纪≥18岁因ADHF住院肾功效恶化,肌酐增加≥0.3mg/dL连续充血排除标准肌酐≥3.5mg/dL有其它原因可解释肾功效恶化收缩压<90mmHg红细胞比容>45%需要静脉输入血管活性药品心力衰竭的药物与辅助装置治疗第44页主要终点随机至96h血清肌酐和体重改变,视为双变量反应意向治疗分析多变量线性回归模型,