CN119486718A 用于增强溶解不良的活性药物成分的溶解度的药物组合物和方法 （默克专利股份公司）

2025.01.03PCT/EP2023/0681422023.07.03WO2024/008604EN2024.01.11用于增强溶解不良的活性药物成分的溶解本公开总体上涉及聚乙烯醇(PVA)在增材制PVA在选择性激光烧结(SLS)方法中用于增材制2烧结粉末包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90%,且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90且在20℃下4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述烧结(a)提供包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇的烧结粉末，所述聚乙烯醇的水解度6.根据权利要求5所述的方法，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90且在20℃下8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述烧结粉末的粒度具有200μm或更9.一种用于选择性激光烧结的烧结粉末，其包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas。10.根据权利要求9所述的烧结粉末，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至4mPas。13.一种通过烧结粉末的选择性激光烧结生产的药物剂型，其中所述烧结粉末包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至9014.根据权利要求13所述的药物剂型，其中所述聚乙烯醇的水解度为80％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至4mPas。15.根据权利要求13或14所述的药物剂型，其中所述烧结粉末还包含至少一种光吸收3WO2018/083285A1公开了在包含活性成分的药物组合物中(尤其是在与溶解不良的活性药物成分(API)形成无定形固体分散体的压缩片剂中)作为聚合物基质的具有改进性质的的药物制剂通常只产生生物利用度的略微提高。不期望的重结晶反而降低了API的生物利用度。不良的生物利用度是药物组合物(特别是含有不是高度水溶的API的药物组合物)的物如咖啡因的晶体形成。用于这些数据的PVA等级被描述为平均分子量为47,000的聚乙烯醇(PVA)。Overhoff等人EffectofStabilizerontheMaximumDegrSupersaturationandOralAbsorptionofTacrolimusMadeByUltra_RapidJaeghere等人Hot_meltextrusionofpolyvinylalcoholfororalimmediate热熔挤出的用途。部分水解的PVA等级用于评估其作为用于口服立即释放剂型的载体的用等人的UseofPolyvinylAlcoholasaSolubilityEnhancingPolymerforPoorlyWater_SolubleDrugDelivery(第1部分),AAPSPharmSciTech第17卷,第1期,第176页4[0008]目前，在选择性激光烧结中使用聚乙烯醇作为药物赋形剂的经验相对较少。在Basit等人的InternationalJournalofPharmaceutics529(2017)285–293中，将KollicoatIR(其是75％聚乙烯醇和25％聚乙烯的共聚物)与作为活性药物成分的扑热息痛一起用于SLS方法。Yang等人InternationalJournalofPharmaceutics593(2021)[0009]对于选择性激光烧结方法，仍然需要作为具有改进性质的药物赋形剂的聚乙烯围内的PVA等级确保具有不同3D打印参数的API的释放和过饱和并使具有不同3D打印参数[0012]在本发明的一个优选的实施方案中，聚乙烯醇的水解度为80％至90且在20℃[0014](a)提供包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇的烧结粉末，所述聚乙烯醇的水[0015](b)操作选择性激光烧结设备，所述设备选择性地融合烧结粉末的层以生产药物5活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90且在20℃聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至[0018]本发明的一个实施方案是聚乙烯醇在将烧结粉末选择性激光烧结以形成药物剂的水解度为70％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas。[0020]该方法将需要配备激光源和检流计系统(galvanometricsystem)或者xy运动系6用相同量的0.2N氢氧化钠VS以相同的方式进rr[0043]优选的PVA的水解度为70％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至5mPas，[0044]在本发明的另一个实施方案中，聚乙烯醇的水解度为70％至90优选80％至[0048]上述对于API和/或PVA等级的实施方案同样适用于聚乙烯醇在将烧结粉末选择性7择性激光烧结的烧结粉末和如上所述通过烧结粉末的选择性激光烧结生产性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90且在20℃下4％材料对光的选择性吸收是因为光波的频率与该材料原子中的电子振动的[0053]光吸收材料是适用于如上所述SLS方法的所有材料，并且是本领域技术人员已知[0054]在约10微米发射的二氧化碳激光器通常不需要添加光吸收材料，因为C_H键吸收[0062]本发明的另一个实施方案是通过将烧结粉末选择性激光烧结来生产药物剂型的8[0063](a)提供包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇的烧结粉末，所述聚乙烯醇的水[0064](b)操作选择性激光烧结设备，所述设备选择性地融合烧结粉末的层以生产药物结粉末包含至少一种活性药物成分和聚乙烯醇，所述聚乙烯醇的水解度为70％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas。体的特定API的最高治疗剂量不能溶解在250mlpH为1至8范围的水性介质中。具有弱碱性或弱酸性特征的溶解不良的API具有pH依赖性的溶解度分布，并且在胃肠道的水性环境中[0072]根据本发明的至少一种活性药物成分(API)可以分散在聚乙烯醇中，形成无定形[0073]本发明的另一个实施方案是聚乙烯醇在将烧结粉末选择性激光烧结以形成药物剂型的方法中的用途，其中形成至少一种活性药物成分在聚乙烯醇中的无定形固体分散体，并且其中聚乙烯醇的水解度为70％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至[0076]发现与上述范围之外的PVA相比，在用于将烧结粉末选择性激光烧结以形成包含活性药物成分的药物剂型的方法中时，水解度和粘度在上述范围内的PVA显示出令人惊讶9[0077]意外地发现，包含活性药物成分和具有以上确定的粘度和水解等级的PVA的烧结[0080]在将粉末X射线衍射(PXRD)数据和/或差示扫描量热法(DSC)数据与在相同方法条度在上述范围内的PVA通过SLS打印制造的药物剂型的无定形化改进。优选的PVA是水解度为70％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至8mPas的聚乙烯醇，更优选水解度为80％至90且在20℃下4％溶液的粘度为3mPas至4mPas的聚乙烯醇。优选的PVA等级[0081]此外，具有以上确定的粘度和水解等级的PVA确保API(特别是溶解不良的API)在水性介质中的释放和过饱和并使API(特别是溶解不良的API)在水性介质中的释放和过饱5_74和PVA4_[0084]此外，具有以上确定的粘度和水解等级的PVA具有改进的表面质量和光滑的表面[0087]在溶解本发明的药物剂型后，观察到改进的过饱和，并且API更好地保持在溶液PVA相比，根据本发明的PVA在模拟酸性和中性胃肠道溶液的模型溶液中保持增强的API浓在根据本发明的PVA等级存在下的溶解度改进形式提供了API在胃液或模拟胃液中大于常(VWRInternationalAB，Sweden)筛分所有粉末混合物，并使用Turbula振荡器(Turbula化硅(Aerosil)添加到制剂中，以分别增强粉末的激光能量吸收和提高在层施加过程期间(约1500mL)制备制剂，以部分填充SintratecKitSLS3D打印机(Sintratec,Brugg,wt.%88.50.51[0103]3D打印过程进一步如下进行：将制备的粉末制剂(表1)放置并包装到SLS3D打印末床缓慢加热到表2中规定的温度。根据STL文件中给出的模型，使用2.3W二极管(λ=层高在打印不同批次时选择激光扫描速度的具体值[0105]使用Cu_Kα1,2辐射在BrukerD8AdvanceTwinTwin衍射仪(Bremen,Germany)上收集原始和热处理粉末制剂以及打印剂型的粉末X射线衍射(PXRD)衍DSC3+(Schwerzenbach,Switzerland)上使用10℃min_1的加热和冷却速率以及氮气作为40至200℃和从200至10℃,在接下来的循环中从10至200℃。使用数字卡尺和分析天平(MettlerToledoXS64分析天平,Schwerzenbach,Switzerland)检查打印片剂的尺寸(n=10)和重量(n＝30)。根据欧洲药[0107]在75℃和300mm/s下打印了批次的保留结晶API迹线，而200mm/s产生完全无定形[0109]图3显示了在75℃下用PVA[0110]图4显示了在75℃下且吲哚美辛与PVA4_88一起打印的批次的衍射图(括号中的[0111]在100℃和300以及400mm/s下打印了批次的保留结晶API迹线，而200mm/s产生完[0112]图5显示了在100℃下用PVA[0113]图6显示了在100℃下且吲哚美辛与PVA4_88一起打印的批次的衍射图(括号中的[0114]在125℃和400mm/s下打印了批次的保留结晶API迹线，而200和300mm/s产生完全[0115]图7显示了在125℃下用PVA[0116]图8显示了在125℃下且吲哚美辛与PVA4_88一起打印的批次的衍射图(括号中的[0122]在75℃和300mm/s下打印了批次的保留结晶API迹线，而200mm/s产生完全无定形[0124]图10显示了在75℃下用PVA[0125]图11显示了在75℃下且吲哚美辛与PVA3_82一起打印的批次的衍射图(括号中的[0126]在100℃和300以及400mm/s下打印了批次的保留结晶API迹线，而200mm/s产生完[0127]图12显示了在100℃下用PVA[0128]图13显示了在100℃下且吲哚美辛与PVA3_82一起打印的批次的衍射图(括号中[0129]在125℃和400mm/s下打印了批次的保留结晶API迹线，而200和300mm/s产生完全[0130]图14显示了在125℃下用PVA[0131]图15显示了在125℃下且吲哚美辛(括号中的数字反映了批号)与PVA3_82一起打[0139]图17显示了在75℃和200mm/s下用PVA[0140]图18显示了在75℃下(200mm/s)且吲哚美辛与PVA5_74一起打印的批次的衍射[0142]图19显示了在100℃下用PVA[0143]图20显示了在100℃下且吲哚美辛与PVA5_74一起打印的批次的衍射图(括号中[0145]图21显示了在125℃下用PVA[0146]图22显示了在125℃下且吲哚美辛与PVA5_74一起打印的批次的衍射图(括号中[0149]在不同制剂中制备PVA3_82和PVA5_74与PVA4_88、Kollidon和PlasdoneTMS_630用于选择性激光烧结(SLS)。在制剂中制备每种聚合物，计算为按重量计振荡器(TurbulaT2F振荡器，GlenMills,Inc.,Clifton,NJ,US)再次混合筛分的制剂管(λ=455nm)以逐层方式进行烧结。将片剂平放在构建平台上打印，对于Kollidon[0153]使用SotaxAT7智能溶解测试仪(Aesch,Switzerl(Agilent1260InfinityII,AgilentTechnologies,Inc.,SantaClara,USA)