CN119486738A 新方法 （细胞内治疗公司）

2025.01.06PCT/US2023/0672042023.05.18WO2023/225620EN2023.11.23菌性或自身免疫性脑炎的精神症状和用于保护21.用于治疗因病毒性、细菌性或自身免疫性脑炎导致的精神障碍和用于治疗病毒性、C7烷基9烷基11烷基)或–O。7.权利要求6的方法，其中式I化合物为游离碱8.权利要求27任一项的方法，其中该方法包括每日1次施用用于口服施用的单位剂39.权利要求2_7任一项的方法，其中该方法包括每17.权利要求1_16任一项的方法，其中精神障碍和/或精神症状为抑郁症(例如急性抑IL_17、IL_18或升高水平的Csf1的C_反应蛋白(CR20.权利要求1_19任一项的方法，其中5_HT2A或5_HT2A/D2受体配体或式I的化合物通过21.权利要求1_20任一项的方法，其中所述患者对另一种抗抑郁药的治疗无反应或反423.用于治疗有需要的患者的精神障碍的方法，其中所述患者具有CNS中(例如在脑脊所述患者施用治疗有效量的5_HT2A或5_HT2A/5[0002]本申请要求2022年5月18日提交的美国临时申请顺序号No.63/343,192的优先权的盐或前药形式的取代的杂环稠合的γ_咔啉类在治疗因病毒性、细菌性或自身免疫性脑[0005]已知取代的杂环稠合的γ_咔啉类例如卢美哌隆(lumateperone)为5_HT2A或5_特异性方式刺激谷氨酸能NMDANR2B或GluN2B受体的磷酸化。据信这种被认为介导抗精神郁障碍的独立治疗手段提供抗抑郁活性。如触后D2受体拮抗作用(Ki＝32nM)一致，高D1受体亲和力(Ki＝52nM)和5_羟色胺转运蛋白6为参考的WO2009/145900和U.S.8,598,119和WO2013/155504和U.S.11,053,245和WO[0010]WO2011/133224和U.S.8,993,572(各自通过引用并入本文)公开了用于改进的制氟苯基(4羟基)丁基部分N取代的杂环稠合的γ咔啉，已经证实相对于包含4氟苯基丁[0013]WO2019/178484和US2021/0060009(其各自的内容通过引用整体并入)公开了卢美7已被U.S.FDA批准用于治疗精神分裂症和双相性精神障碍，商标名称为caplyta&,并正在Zhang等人,“Brain_derivedNeurotrophicFactor(BDNF)_TrkBSignalinginInflammation_relatedDepressionandPotentialTherapeuticTargets,”Curr.Neuropharmacol.14:721_731(2016)；Herman&Pasinetti,“Principlesofinflammasomeprimingandinhibition:Implicationsforpsychiatricdisorders,”暴露于传染原和随后增强的免疫活性也会导致短暂的抑郁性症状(例如快感缺乏inanti_inflammatoryactivityofantidepressantdrugs,”Immunobiology222:823_直接阻断某些免疫途径如白细胞介素(1L)_1b可以逆转不良症状(Koo&Duman,“IL_1betaisanessentialmediatoroftheantineurogenicandanhedoniceffectsof1receptorblockadeasatherapeuticstrategyforthetreatmentofdepression,”Curr.Opin,Invest.Drugs10:疹1型和2型以及麻疹)与精神症状(包括抑郁症和[0017]病毒性脑炎最常见的原因之一为单纯疱疹病毒(HSV)。已经进行了大量工作来检8[0019]《精神障碍诊断与统计手册》(TheDiagnosticandStatisticalManualof于治疗脑炎导致的精神障碍或用于治疗脑炎效降低脑和血清中异常升高的促炎细胞因子水平，改变组织完整性和血脑屏障(BBB)维持中牵涉的关键途径，赋予大鼠抗焦虑和抗快感特性，并在炎症和应激挑战期间加强BBB保有此需要的患者施用治疗有效量的(i)如本文所述的5_HT2A或5_HT2A/D2受体配体，例如取的患者施用治疗有效量的(i)如本文所述的5_HT2A或5_HT2A/D2受体配体，例如取代的杂环9美哌隆显示出作为中脑缘/中皮质选择性多巴胺受体蛋白磷酸化调节剂的活性，与体内突increasesglutamatereleaseintheratmedialprefrontalcortex,力症和双相抑郁症的治疗手段，并且正在研究其用于治疗严重抑郁障碍、痴呆中的激动[0032]卢美哌隆治疗减少Nlrp3炎性小体的表达，Nlrp3炎性小体为包含NLRP3的大的多并且来自未治疗的MDD患者的外周血单核细胞(PBMC)中Nlrp3致化学品暴露和感染，并且已有报道启示BBB在患有精神障碍(例如精神分裂症或抑郁症)或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病)的人中可能受损(大量证据已证明这些疾病中的BBB[0035]本公开提供了在测量前2小时接受卢美哌隆后，在幼稚(naive)小鼠中海马Cldn5接蛋白(Claudins)如Cldn5是在脑内皮细胞之间的紧密连接中表达的小蛋白质(20_~69kD的大蛋白质(例如IL_6)浸润到脑实质中；该结果已经与精神分裂丙咪嗪治疗挽救了社交回避并恢复了被社会挫败应激改变的Cldn5水平，但紧急卢美哌隆观察到荧光素钠(NaFl)脑摄取减少以及中枢神经系统与外周之间抗炎细胞因子表达之间和限制大蛋白质(例如IL_6)、感染剂(infectiousage[0037]还报道了典型的抗抑郁剂调节ICAM_1的水平，ICAM_1参与白细胞脑浸润和BBB高Icam1表达。这些发现也与显示ICAM1上调有利于白细胞迁移通过内皮和血管壁调节BBB的[0038]还已知增加的BBB完整性激活小胶质细胞并导致小胶质细胞抗炎细胞因子IL_10，其可能通过影响小胶质细胞功能而在异常水平的应激和炎症后增加细胞因子(包括TNF_α和IL_6)来触发精神(COVID_19)感染的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS_Cov_2)引发超免疫反应(细胞因[0040]不受理论束缚，认为BBB的扰动可能是各种精神障碍发生的基础，包括精神分裂度可以指示神经炎症的存在和BBB完整性性脑炎导致的精神障碍和治疗病毒性、细菌)或–O；–C(O)C121烷基60％或大于70％或大于80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或如以相当于1_75mg或1_60mg或1_40mg或1_20mg或1_10mg的游用量相当于1_100mg的游离碱，例如其用量相当于1_75mg或1_60mg或1_40mg或1_30mg或1_20mg或1_10mg或1_5mg或40_60mg或20_40mg或10_20mg、或约60mg或约40mg或约30mg或约[0072]1.19.方法1.17，其中该方法包括每日1次施用用于经口量，例如舌下或口含口腔崩解片(buccalorallydisintegratingtablet)、糯米纸囊剂式，其用量相当于0.5_30mg的游离碱，例如其用量相当于1_30mg或1_20mg或1_15mg或1_[0081]1.27.方法1.26，其中所述脑炎因如下导致或认为由如下导致：弓形虫病创伤后应激障碍、快感缺乏、记忆丧失、执行功能受损、注意力难以集中(difficulty5HT2A/D2受体配体与治疗有效量的抗焦虑药[0092](a)选择性5羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、依他普仑度洛西汀(Cymbalta)、左米那普仑(Fetzima)、米那普仑(Ixel,Savella)、托芬那辛(Prothiaden)、多塞平(Adapin,Sinequan)、丙米嗪(Tofranil)、洛非帕明(Lomont,Gamanil)、美利曲辛(Dixeran,Melixeran,Trausabun)、硝基沙西平(Nitroxazepine)泮、氟西泮，哈拉西泮(halazepam)、普拉西泮(prazepam))；3_羟基化合物(氯拉西泮硝基化合物(例如氯硝西泮(clonazepam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、尼美西泮天或1_3天或1_2天或约1天或小于2天或小于1天(例如12动作用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的IC5[0108]1.50.任一上述方法，其中5_HT2A或5_HT2A/D2受体配对D2受体的活性(激动作用用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的[0110]1.52.任一上述方法，其中5_HT2A或5_HT2A/D2受体配体对5_羟色胺转运蛋白(SERT)的活性(激动作用和/或拮抗作用)具有小于所述转运蛋白的活性(激动作用或拮抗作用)具有小于200n于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的IC50或期限内释放，例如约1周_约8周或约1周_约6周或约1周_约4周或约1周_约3周或约1周_约2谷氨酸或聚y甲基L谷氨酸)和/或透明质酸酯；5HT2A/D2受体配体在没有医疗保健专业人员30分钟4小时内收缩压和/或舒张压增加大于10mmHg或大于20mmHg或大于30mmHg或大HT2A/D2受体配体与PDE1(环核苷磷酸二酯酶3丙交酯_共_乙交酯(PLGA)，例如，丙交酯_乙交酯摩尔比约50:50_90:10或50:50_85:15或50:50_75:25、和/或分子量为5,000_500,000道尔顿或5,000_150,000道尔顿或20,000_200,000道尔顿或24,000_38,0白或其可溶性同种型(例如sICAM_1、sVCAM1、sP_选的一种或多种体液或组织中是否存在一种或多种生物标志物和/或其浓度，所述生物标志物指示CNS炎症或CNS炎症功能障碍或BBB完整性缺失，并且任选地比较治疗前及其一个或性测试患者中枢神经系统是否存在指示CNS炎症或CNS炎症功能障碍的一种或多种生物标的一种或多种的水平改变，启动、改变或终止所述治疗方案的步骤(例如所选5_HT2A或5_自身免疫性脑炎导致的精神障碍和用于治疗病毒性、细菌性和自身免疫性脑炎的精神症)或–O；C121烷基60％或大于70％或大于80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或例如以相当于1_75mg或1_60mg或1_40mg或1_20mg或1_10mg的游离碱的量施用；用量相当于1_100mg的游离碱，例如其用量相当于1_75mg或1_60mg或1_40mg或1_30mg或1_20mg或1_10mg或1_5mg或40_60mg或20_40mg或10_20mg或约60mg或约40mg或约30mg或约1_30mg或1_20mg或1_15mg或1_10mg或20_30mg或10_20mg或约5mg或约10mg或约15mg或约Csf1的C_反应蛋白(CRP)水平升高、和/或CNS中抗炎细胞因子水平降低(例如在脑脊髓液[0217]2.26.任一上述方法，其中[0219](a)选择性5_羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、依他普仑度洛西汀(Cymbalta)、左米那普仑(Fetzima)、米那普仑(Ixel,Savella)、托芬那辛Sinequan)、丙米嗪(Tofranil)、洛非帕明(Lomont,Gamanil)、美利曲辛(Dixeran,天或1_3天或1_2天或约1天或小于2天或小于1天(例如12_24小时、6_12小时或3_6小时)内SRI/NRI/DRI(三重再摄取抑制剂或5_羟色胺受体拮抗剂的任意一动作用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的IC5用或拮抗作用)具有于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小[0234]2.39.任一上述方法，其中5一HT2A或5一HT2A/D2受体配体对5一羟色胺转运蛋白(SERT)的活性(激动作用和/或拮抗作用)具有小于所述转运蛋白的活性(激动作用或拮抗作用)具有小于200n于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的IC50或和/或透明质酸酯；交酯乙交酯摩尔比、和/或5,000500,000道尔顿或5,000150,000道尔顿或20,000200,000道尔顿或24,00038,000道尔顿的分子HT2A/D2受体配体在没有医疗保健专业人员分钟4小时内收缩压和/或舒张压的增加大于10mmHg或大于20mmHg或大于30mmHg或大于1)抑制剂以游离碱或药学上可接受的盐形式并行施用于患者(例如同时、分别或依次施道尔顿或24,000_38,000道尔顿的分子量的PLBBB完整性缺失的一种或多种抗炎生物标志物水平的至少5％、10％、15％、20％、25％、者具有指示CNS炎症功能障碍的一种或多种抗炎生物标志物水平的至少5％、10％、15％、种体液或组织中是否存在指示CNS炎症或CNS炎症功能障碍的生物标志物和/或其浓度的步方式测试患者中枢神经系统是否存在指示CNS炎症或CNS炎症功能障碍的一种或多种生物)_；C121烷基60％或大于70％或大于80％或大于90％或大于95％或大于96％或大于97％或大于98％或如以相当于1_75mg或1_60mg或1_40mg或1_20mg或1_10mg的游用量相当于1_100mg的游离碱，例如其用量相当于1_75mg或1_60mg或1_40mg或1_30mg或1_20mg或1_10mg或1_5mg或40_60mg或20_40mg或10_20mg或约60mg或约40mg或约30mg或约[0333]3.19.方法3.17，其中该方法包括每日1次施用用于经口腔跨粘膜1_15mg或1_10mg或20_30mg或10_20mg或约5mg或约10mg或约15mg或约20mg的游离碱，和药[0351]3.37.任一上述方法，[0353](a)选择性5_羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，例如西酞普兰(Celexa)、依他普仑度洛西汀(Cymbalta)、左米那普仑(Fetzima)、米那普仑(Ixel,Savella)、托芬那辛Sinequan)、丙米嗪(Tofranil)、洛非帕明(Lomont,Gamanil)、美利曲辛(Dixeran,天或13天或12天或约1天或小于2天或小于1天(例如1224小时、612小时或36小时)内HT2A/D2受体配体对5HT2A受体的活性(激动动作用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的I用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的HT2A/D2受体配体对D1受体的活性(激动作用用或拮抗作用)具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的[0371]3.52.任一上述方法，其中5一HT2A或5一HT2A/D2受体配体对5一羟色胺转运蛋白(SERT)的活性(激动作用和/或拮抗作用)具有小于所述转运蛋白的活性(激动作用或拮抗作用)具有小于200n于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的IC50或例如175mg或160mg或140mg或120mg或110mg的游离碱，在约1周约3个月的时间期限和/或透明质酸酯；交酯_乙交酯摩尔比、和/或5,000_500,000道尔顿或5,000_150,000道尔顿或20,000_200,000道尔顿或24,000_38,000道尔顿的分[0383]3.64.任一上述方法，[0384]3.65.任一上述方法，其中该[0386]3.67.任一上述方法，30分钟_4小时内大于10mmHg或大于20mmHg或大于30mmHg或大于40mmHg的收缩压和/或1)抑制剂以游离碱或药学上可接受的盐形式并行施用于患者(例如同时、分别或依次施3丙交酯_共_乙交酯(PLGA)，例如具有约50:50_90:10或50:50_85:15或50:50_75:25的丙交道尔顿或24,000_38,000道尔顿的分子量的PL一种或多种体液或组织中是否存在指示CNS炎症或CNS炎症功能障碍的生物标志物和/或其方式测试患者中枢神经系统是否存在指示CNS炎症或CNS炎症功能障碍的一种或多种生物生物标志物的一种或多种的水平改变，启动、改变者的精神障碍，其中所述患者CNS中(例如在脑脊髓液中)的促炎细胞因子水平升高，例如要的患者的精神障碍的药物中的用途，其中所述患者CNS中(例如在脑脊髓液中)的促炎细有这些生物标志物的水平的变化可以指示CNS炎症和/或BBB损伤或BBB完整性缺失。类似CNS中。关于测量这类生物标志物和解释这些生物标志物水平变化的方法的其他信息可以在如下文献中找到：Zhu等人,“Circulatingtightjuncbrainbarrierintegrityinleukaemiacentralnervoussystemmetastasis,”inhypertriglyceridemiaandpotentialsignificanceonmonocyteadhesion,”.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,18(5):723–31(1998)；Janelidze等人,“CSFBiomarkersofneuroinflammationandcerebrovasculardysfunctioninearlyimagingofthedynamicphenotypesofmicroglia.”ClinicalandExperimental具有小于200nM或小于150nM或小于100nM或小于75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的IC50或E学活性的化合物，例如，对所述受体的每一种的或它们两者的活性(激动作用或拮抗作用)具有小于200n75nM或小于60nM或小于50nM或小于40nM或小于30nM或小于20nM的IC50或EC[0446]5_HT2A或5_HT2A/D2受体配体，例如本文所述的取代的杂环稠合的γ_咔啉可以为碱形式的其中Y为_C(＝O)_或_CH(OH)_的式(I)化合物的量[0453]关于使用5_HT2A或5_HT2A/D2受体配体(式I的化合物)和NMDA受体拮抗剂(例如氯性化合物的量(无论是以游离碱还是盐的形式施用)是指或基于游离碱形式的化合物的量2A或5HT2A/D2受体配体可[0457]包含本公开化合物的药物组合物可以使用常规稀释剂或赋形剂和盖伦领域已知储库组合物中受控释放和/或延迟释放和/或持续释放到施用该药物储库的受试者例如温疗特定疾病或医学病症的浓度将本发明的化合物递送[0459]可用于本发明组合物(例如本发明的储库组合物)中的聚合物基质的聚合物可以物、聚乳酸聚乙二醇共聚物或聚乙醇酸聚乙二醇共聚物)、PEGPLGA共聚物或嵌段共聚酯摩尔比，和/或5,000_500,000道尔顿或5,000_150,000道尔顿或20,000_200,000道尔顿下(例如在水和温血动物例如人的组织中发现的生物酶的存在下)可水解和可酶促裂解的聚合物基质中，和/或进一步与药学上可接受的稀释剂或载体混合。这种载体可以是水性在混悬或分散于药学上可接受的稀释剂或载体中的微球或微粒中，如U.S.9,708,322和C＝O：[0469]以其甲苯磺酸盐的形式存在。它被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗成最高纯度获得。对于大部分实验，给予至少8周龄的小鼠或大鼠腹膜内(IP)注射卢美哌隆[0471]动物：将实验时重28_30克的成年雄性C57BL/6小鼠以4或5只一组圈养在小笼将运输后到达时重175_200克的成年雄性Sprague_Dawley大鼠成对圈养。将所有动物圈养[0472]组织采集：在注射卢美哌隆(用于与LPS的共同治疗研究)或施加束缚应激后2小点试验MouseNeuroinflammation1组(MesoScaleDiagnostics,Rockville,MD)测量IL_[0474]定量实时PCR：使用BeadBeater(BiospecProducts,Bart马组织用玻璃珠在1mLTrizol试剂中匀化。重锁相凝胶管能够在向样品中加入400μL氯仿并在室温下以12,000rpm离心10分钟后进行相分离。使用QiagenRneasy试剂盒(Qiagen,Hilden,Germany)提取RNA。对于cDNA合成，使用2μg总RNA(SuperScriptIV逆转录酶；ThermoFisherScientific,Waltham,MA)。用Nanodrop分光光度计测量RNA的纯度和浓度；和趋化因子的4种关键标志物(Il1b:IDMm00434228_m1,Tnfa:IDMm00443258_m1,Il6:ID12/组)。在随后的实验中，选择其他炎症标志物的转录物用于分析，包括Icam1(ID蛋白)、集落刺激因子1(Csf1:IDMm00432686_m1；调节小胶质细胞功能的因子)及其受体Csf1r(IDMm01266652_m1)；以及核苷酸结合和寡聚化结构域样受体家族含pyrin结构域3炎性小体复合物(Nlrp3:Mm00840904_m1)。选择Gapdh(IDMm99999915_g1)作为管家基因。使用QuantStudio7(ThermoFisherScientific)分析各板(MicroAmpOptical384_孔板；AppliedBiosystems,Waltham,MA和ThermoFisherScientific)，所述板在20μl反应体积关注的基因的Ct值相对于参比基因(Gapdh)的Ct值进达标准化(Aars:NM_146217.4,Asb10:NM_080444.4,Ccdc127:NM_024201.3,Cnot10:NM_153585.5,Csnk2a2:NM_009974.3,Fam104a:NM_138598.5,Gusb:NM_010368.1,Lars:NM_134137.2,Mto1:NM_026658.2,Supt7l:NM_028150.1,Tada2b:NM_001170454.1:3224,Tbp:NM_013684.3:70和Xpnpep1:NM_133216.3:1826，参见图1_1)。使用Qiagen微型试剂盒(Qiagen)提取海马RNA，并用Agilent2100生物分析仪(AgilentTechnologies,SantaClara,CA)评估，以评估RNA浓度、质量和完整性。根据NanoString制造商的说明书(NanoStringTechnologies,Seattle,WA)进行样品制备、杂交和检测(100ng/组,n＝5_6/软件分析工具ROSALIND8高级分析软件(NanoStringTechnologies)，其通过直接分析100％Percoll溶液(9份Percoll[GEHealthcare,Chicago,IL]和1份HBSS)以获得75%Percoll溶液。然后将75％Percoll细胞混悬液铺展在包含酚红的25％Percoll溶液层的并且没有制动的摆动桶中离心25分钟。离心后，除去包含髓磷脂和碎片(界面PBS/25%达，并验证了界间层中小胶质细胞的存在。将最终的沉淀重悬于350μL来自Qiagen[0477]束缚应激方案：使用传统三角形形状的特殊啮齿动物“decapicone”约束袋[0478]BBB渗透性测定：如前所述(Olsen等人,“Correlationbetweenbreakdownoftheblood–brainbarrieranddiseaseoutcomeofviralencephalitisinmice,”白质测定获得蛋白质浓度和进一步分析。在冰上通过三氯乙酸沉淀(目录号T6399，[0479]行为评估：所有行为测试在早晨使用成年雄性Sprague_Dawley大鼠进行(对于用fast_onsetantidepressantsusingrodentmodels,”Mol.Psychiatry22:656_665(2017))。将大鼠剥夺食物过夜并置于具有少量食物颗粒(总计6个颗粒)的旷场(76.5×[0481]新环境诱发的低食欲(NIH)：这种基于冲突的行为任务评估的是环境应激源对适并使用ANY_Maze软件(StoeltingCo.,WoodDale,IL)测量10分[0483]奖励嗅探测试(也称作雌性尿液嗅闻试验(FUST))：在这种基于快感缺乏的测定系的雌性收集的新鲜大鼠尿液中的另一个棉尖附接到笼壁上。对雄性行为进行视频记录，并确定第一次嗅探棉签的延迟和嗅探棉签涂敷器所花[0484]统计分析：数据表示为平均值±SEM。使用GraphPad版本9或更早版本(GraphPad用单因素ANOVA进行多组比较，然后进行Bonferroni事后检验或Tukey多重比较检验。[0486]患有MDD和其他精神障碍的患者的血清或血浆中的特异性细胞因子升高。在本文中，测量了小鼠脑中响应于使用单剂量LPS(500μg/kg)诱导急性脑炎症的炎症攻击的促炎剂量范围(参见Snyder等人,“Functionalprofileofanovelmodulatorofserotonin,dopamine,andglutamateneurotransmission,”Psychopharmacology232:605_621(2015))。结果在表1A中显示为使用Dct方法校准至对照组的、每种细胞因子基因察到的水平相比时，在3和8mg/kg的剂量下，卢美哌隆显著增加抗炎细胞因子Il10的海马[0490]为了确定卢美哌隆是否也减少LPS_诱导的外周血中促炎细胞因子蛋白水平的增一步分析。包括接受单独的卢美哌隆注射的另外的实验组作为另外的对照组。使用和IL_6的血清循环蛋白水平(IL_1b:LPS与LPS+Luma,P＝.0081；IL_6:LPS与LPS+Luma,P<胞壁成分的LPS，与Toll样受体4(TLR4)结合并激活核因子ĸB(NFkB)信号传导(Hoshino等tolipopolysaccharide:evidenceforTLR4astheLpsgeneproduct,力[0496]为了更深入地理解在炎症升高的情况下由卢美哌隆改变在共注射LPS(500μg/kg)和卢美哌隆(3mg/kg)后进行了基于NanoStringnCounter的分析，并在注射后2小时采集样品，NanoString平台已经有效地用于定量测量几种神经病理学小[0499]通常，定向全局显著性评分(directedglobalsignificancescores)衡量了给定基因相对于给定协变量被上调或下调的程度。其按照类似于单向全局显著性评分先天免疫反应和NF_kB途径的基因表达集。途径分析还记录了注射卢美哌隆组中与血管生[0505]发现卢美哌隆上调了动态平衡的小胶质细胞标志物，包括Maff、Cx3cr1、Cd36、[0506]