CN119486742A 用交变电场和fgf抑制剂的组合进行治疗的组合物和方法 （诺沃库勒有限责任公司）

2024.12.17PCT/IB2023/0562852023.06.16WO2023/242825EN2023.12.21用交变电场和FGF抑制剂的组合进行治疗的以一定频率向有需要的受试者的靶位点施加交用一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂。公开了及使一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂与细胞一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂与细胞接及使一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂与细胞接触，从而维持或增强细胞对交变电场的敏感21.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，点施加交变电场持续一段时间；以及向所述有需要的受试者施用成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体2.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与所述细胞接触，从而增加所述细胞对所述交变电场的敏感3.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与所述细胞接触，从而增加所述细胞对所述交变电场的敏感4.一种因子受体(FGFR)抑制剂，用于增加细胞对交变电场的胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与所述细胞接触，从而5.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因6.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因7.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因8.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述受试者是活9.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述受试者患有313.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF抑制剂14.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF抑制剂15.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF抑制剂阻止FGF与一种或多种FGF受体(FGF18.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF是FGF_19.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGFR是20.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR21.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或F22.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂23.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂24.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂25.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂26.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂27.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂与所述细胞接触，从而维持所述细胞对所述交变电场的敏28.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或4因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂用于维持细胞对交变电场的敏或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂与所述细胞接触，从而维持所述细胞对所述交变电场的敏29.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂用于维持细胞对交变电场的敏或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂与所述细胞接触，从而维持所述细胞对所述交变电场的敏30.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，从而维持细胞对所述交变电场31.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，变电场持续一段时间；以及向所述有需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，从而维持所述细胞对所述交变电32.一种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，从而维持所述受试者或细胞对33.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述方法还包34.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑35.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂在施加所36.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑37.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂38.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或539.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或40.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF抑制剂41.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF抑制剂42.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF抑制剂阻止FGF与一种或多种FGF受体(FGF43.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中44.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中45.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGF是FGF_46.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中所述FGFR是47.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR抑制剂，其中48.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR49.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制剂或FGFR50.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制51.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制52.根据前述权利要求中任一项所述的FGF抑制b)向所述有需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维56.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在657.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中b)将一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)b)将一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)63.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中64.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGF抑制剂阻止FGF与一种或多65.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂阻止FGFR与一种或66.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述F68.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FGFR是FGFR69.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述FG70.根据权利要求586至60中任一项所述的方法，其中所述癌细胞是卵巢癌或肺癌细71.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述交变电场的频率在50kHz和72.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述交变电场的频率是150kHz或774.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述交变电场的场强是0.9V/cmb)将一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)b.向所述有需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维79.根据权利要求76至78中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述接触在所述细胞80.根据权利要求276至70中任一项所述的方法，其中81.根据权利要求76至80中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述接触在所述受试83.根据权利要求76至82中任一项所述的方法，其中84.根据权利要求76至83中任一项所述的方法，其中所述一种或检期间)或经由吸入来施用。85.根据权利要求76至84中任一项所述的方法，其中所述FGF抑制剂抑制或降低FGF表86.根据权利要求76至85中任一项所述87.根据权利要求76至86中任一项所述的方法，其中所述FGF抑制剂阻止FGF与一种或88.根据权利要求76至87中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂阻止FGFR与一种89.根据权利要求76至88中任一项所述的方法，其中所述FGFR抑制剂阻断一种或多种892.根据权利要求76至91中任一项所述的方法，其中所述F93.根据权利要求76至92中任一项所述的方法，其中所述交变电场的频率在50kHz和94.根据权利要求76至93中任一项所述的方法，其中所述交变电场的频率是150kHz或95.根据权利要求76至94中任一项所述的方法，其中所述交变电场96.根据权利要求76至95中任一项所述的方法，其中所述交变9[0002]本申请要求于2022年6月18日提交的美国临时专利申请第63/353,559号、于2023年5月3日提交的美国临时专利申请第63/499,842号以及于2023年5月24日提交的美国临时[0003]成纤维细胞生长因子(FGF)信号通路调节许多细胞过程，例如细胞增殖、细胞凋可能是结合肿瘤治疗场(TTField)治疗癌点施加交变电场持续一段时间；以及向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR[0009]并入本说明书并构成其一部分的附图说明了所公开的方法和组合物的几个实施TTField处理的细胞和对照组的人细胞因子阵列膜的斑点图像。图中显示了细胞因子阵列[0014]图5显示了不同胶质母细胞瘤干细胞(GSC)细胞系中对TTField的响应。在频率为通过qPCR定量SRC1和SRC2胶质母细胞瘤干细胞中的FGFR1mRNA水平。结果表示为用TTField处理的细胞中FGFR1表达相对于未用TTField处理的细胞中FGFR1表达[0016]图7显示了TTField施加诱导FGFR1的mRNA表达，其被FGFR1抑制剂的添加所抑培米替尼(pemigatininb)(PMGB)是一种FGFR抑制剂。SRC1和SRC2同时用PMGB(125nM)和[0017]图8显示了在FGFR1抑制剂存在下细胞对TTField的存活。在TTField(200kHz)和[0018]图9显示了在FGFR1抑制剂存在下细胞对TTField的存活。在TTField(200kHz)和[0019]通过参考特定实施方案和其中包括的实施方案的以下详细描述以及附图及其之每个此类组合都被特别地考虑了并且应当被视点。位点或肿瘤靶位点可以指受试者或患者体内或存在于其上的原发性肿瘤的切除位点或位[0027]如本文所用，“交变电场(alternatingelectricfield)”和“交变电场以用Optune系统的标准执行受试者上的阵列放置的优化，以增加靶位置或靶细胞中的强受试者可以是患有卵巢癌或肺癌的受试者。点或受试者施加交变电场是指向靶位点或受试者施些方面，交变电场的频率是约200kHz至约400kHz、约250kHz至约350kHz，并且可以是约FGFR(例如可溶性FGFR3)和可溶性诱饵型受体(例如FGF_T药学上可接受的载体及其制剂在《雷明顿：药学的科学与实践(Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy)》(第19版)A.R.Gennaro编著,MackPublishingCompany,点施加交变电场持续一段时间；以及向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR点施加交变电场持续一段时间；以及向有需要的受试者施用包括一种或多种FGF抑制剂或同时施加交变电场包括在一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂在受试者体内的特定状态下[0068]在一些方面，交变电场具有在0.1V/cmRMS和面，交变电场具有在0.5V/cmRMS和4V/cmRMS之间的场强。在一些方面，交变电场具有FGFR抑制剂和癌症治疗剂同时施用，并且在FGF或FGFR抑制剂和癌症治疗剂之前或之后施变电场持续一段时间；然后向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂或者包括一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制开了治疗有需要的受试者的方法，包括首先向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂或者包括一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂的组合物，然后以一定频率向FGF抑制剂或FGFR抑制剂或者包括一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂的组合物可以增加的受试者的靶位点施加交变电场持续一段时间；以及向有需要的受试者施用一种或多种施加交变电场持续一段时间；以及向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑续一段时间的步骤，该步骤可以在第一轮交变电场加上FGF抑制剂或FGFR抑制剂已经被施向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂，从而维持或增强细胞对交变[0082]在一些方面，接触或施用步骤在细胞或受试者对交变电场的响应已经降低时执定血清中FGF的存在、确定活检中pAkt的存在和/或确定肿瘤缩小(或肿瘤生长)缺乏响应，变电场持续一段时间；然后向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂或者包括一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制开了治疗有需要的受试者的方法，包括首先向有需要的受试者施用一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂或者包括一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂的组合物，然后以一定频率向FGF抑制剂或FGFR抑制剂或者包括一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂的组合物可以增加[0088]上述材料以及其它材料可以以任何合适的组合包装在一起作为可用于实施或帮发生器20也可用于通过将第一AC输出施加于位于皿(或专门的InovitroTM皿)的左壁和右壁生的电压应当足以在至少一部分癌细胞中感应出1V/cm至第二AC输出被施加于A/P电极持续1秒的子时间间隔；并且在治疗期间重复两步顺序(a)和AC输出具有取决于至少一个控制输入的状态的幅度[0091]控制器30在每个1秒的子间隔期间连续地向至少一个控制输入端发送控制信号。[0096]FGF/FGFR信号通路在不同癌症的发展和进展中发挥作用。FGF信号通路调节许多[0097]FGF/FGFR通过调节主要的下游信号通路发挥其生理功能，例如RAS/MAPK和PI3K/向FGF/FGFR可以是治疗不同癌症(例如女性生殖系统癌症患者)的有效方法。分泌型FGF以2:2:2的HSPG_FGF_FGF受体比例与四种具有细胞内酪氨酸激酶结构域的跨膜受体(FGFR1、不同版本的细胞外Ig样结构域III(b或c)的FGF受体选择性剪接所决定。HSPG配体与FGF受[0101]人细胞系A2780(卵巢癌)和H1299(非小细胞肺癌)从美国组织培养物保藏中心[0106]使用inovitroTM系统以200kHz向A2780细胞施加TTField(1.7V/cmRMS)，以[0108]使用Macsquant(MiltenyiBiotec)流式细胞仪，通过细[0112]使用细胞因子阵列试剂盒(R&D系统公司的ARY005B用于人源样品，ARY028用于小(CM)/小鼠血清样品。阵列膜在封闭缓冲液中室温孵育1小时(所有试剂均钟。通过洗涤除去未结合的试剂，并将膜在化学发光检测试剂中孵育1分钟。为了评估TTField处理后相对于对照组的变化，使用R&D系统定量软件(快速斑点(quickspots))测[0114]图2显示在最佳细胞毒性频率下进行3天TTField处理后的细胞毒性效应的实例。[0115]在以最佳细胞毒性频率对A2780(200kHz)和H1299(150kHz)细胞系进行TTField处理3天后，FGF家族生长因子的表达上调，特别是碱性FGF、FGF_7和FGF_19(参见图3A和图已经表明TTField以与放射叠加或协同的方式发挥作用，并且初步临床研究已经表明这种然是一种对治疗有抵抗性的致命疾病。GBM抵抗性的原因之一是癌症干细胞的存在(GSC)。这种细胞库负责肿瘤细胞对治疗的抵抗性和随后的有利于肿瘤再生的肿瘤起始细胞增殖。[0121]FGFR1已被证明可控制胶质母细胞瘤和胶质母细胞瘤干细胞的放射抵抗性及其与FGFR抑制剂的抑制作用导致胶质母细胞瘤放射增敏(Ader等人，Eur.J.Cancer(包括α6_整联蛋白、ZEB1/YAP1、FGFR1和FOXM1)的GBM患者具有显著更短的总生存期[0123]本研究的重点是FGFR1参与控制对电场的敏感性。在几个胶质母细胞瘤干细胞[0125]图7显示在抵抗(SRC2)和敏感(SRC1)细胞中响应TTField的FGFR1的表达水平，以[0126]图8显示FGFR1抑制剂可以使所有胶质母细胞瘤细胞系对TTField敏感，包括以前[0127]这些结果区分了GSC对TTField的敏感性和抵抗性，并表明FGFR1的抑制可以增加[0129]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种治疗有者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑[0133]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，在施用一种或多种FGF或FGFR抑制剂[0134]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，一种或多种FGF或FGFR抑制剂通过肿[0135]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种增加细胞对交变电场的敏感性的方长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞接触，从而增加细胞[0136]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种增加细胞对交变电场的敏感性的方长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞接触，从而增加细胞[0137]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种增加细胞对交变电场的敏感性的方长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞接触，从而增加细胞[0138]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种增加细胞中的细胞毒性的方法，包子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞接触，从而增加细胞中的一定频率向细胞施加交变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞接触，从而增加细胞中的细[0140]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种增加细胞中的细胞毒性的方法，包子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂与细胞接触，从而增加细胞中的[0142]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻断了响应于交变电场的FGF表达的上调。[0143]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻止FGF与一种或多种FGF[0144]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻止FGFR与一种或多种[0145]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻断一种或多种FGF受体[0148]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂可以是表1中的一种或多[0152]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，交变电场具有0.5V/cmRMS和4V/cm[0155]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种维持细胞对交变电场的敏感性的方[0156]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种维持细胞对交变电场的敏感性的方[0157]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种维持细胞对交变电场的敏感性的方[0158]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种维持受试者对交变电场的敏感性的有需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子[0159]本文所述的许多实施方案的一个实例是一种维持细胞对交变电场的敏感性的方需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受时间；以及向有需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维在向有需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长10天，进行一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体[0166]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，在施用一种或多种FGF或FGFR抑制剂[0167]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，一种或多种FGF或FGFR抑制剂通过肿[0169]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻断了响应于交变电场的FGF表达的上调。[0170]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻止FGF与一种或多种FGF[0171]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻止FGFR与一种或多种[0172]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻断一种或多种FGF受体[0175]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂可以是表1中的一种或多[0178]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，交变电场具有0.5V/cmRMS和4V/cm[0183]本文所述的许多实施方案的一个实例是成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤定频率向细胞施加交变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)[0184]本文所述的许多实施方案的一个实例是成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤定频率向细胞施加交变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)[0185]本文所述的许多实施方案的一个实例是成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤向细胞施加交变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂[0186]本文所述的许多实施方案的一个实例是成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤向细胞施加交变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂[0187]本文所述的许多实施方案的一个实例是成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤向细胞施加交变电场持续一段时间；以及使一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂[0191]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，在施用一种或多种FGF或FGFR抑制剂[0192]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，一种或多种FGF或FGFR抑制剂通过肿[0194]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻断了响应于交变电场的FGF表达的上调。[0195]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻止FGF与一种或多种FGF[0196]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻止FGFR与一种或多种[0197]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻断一种或多种FGF受体[0200]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂可以是表1中的一种或多[0204]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，交变电场具有0.5V/cmRMS和4V/cm一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体在向有需要的受试者施用一种或多种成纤维细胞10天，进行一种或多种成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂或成纤维细胞生长因子受体[0218]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，在施用一种或多种FGF或FGFR抑制剂[0219]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，一种或多种FGF或FGFR抑制剂通过肿[0221]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻断了响应于交变电场的FGF表达的上调。[0222]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGF抑制剂阻止FGF与一种或多种FGF[0223]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻止FGFR与一种或多种[0224]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂阻断一种或多种FGF受体[0227]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，FGFR抑制剂可以是表1中的一种或多[0230]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，交变电场具有0.5V/cmRMS和4V/cm[0233]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与一种或多种成纤维细胞生长[0237]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，在施用一种或多种FGF或FGFR抑制剂[0238]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，一种或多种FGF或FGFR抑制剂通过肿[0239]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与一种或多种成纤维细胞生长[0240]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与一种或多种成纤维细胞生长[0241]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与一种或多种成纤维细胞生长[0242]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与一种或多种成纤维细胞生长[0243]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与一种或多种成纤维细胞生长[0244]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与一种或多种成纤维细胞生长[0246]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，一种或多种FGF抑制剂或FGFR抑制剂[0247]在本文所述的许多实施方案的一个实例中，在施用一种或多种FGF或FGFR抑制剂[0252]本文所述的许多实施方案的一个实例是交变电场与