CN119486751A 用于宫腔内人工授精（iui）的组合物和方法 （辉凌公司）

2024.12.17PCT/EP2023/0689822023.07.10WO2024/008971EN2024.01.11本文描述了用于在通过宫腔内人工授精治疗不孕症中使用的方法、用途和包括FSH的组合2率和/或活产率)治疗血清AMH水平<15pmol/L的患者的不孕症中使用，其中该组合物将以2.根据权利要求1所述用于使用的组合物，其中该组合物将以0.05μg重组FSH/kg患者3.根据权利要求1或2所述用于使用的组合物，其中该使用包括确定该患者的该血清率和/或活产率)治疗血清AMH水平≥15pmol/L的患者的不孕症中使用，其中该组合物将以0.025至0.0475μg重组FSH/kg患者体重/率和/或活产率)治疗血清AMH水平≥15pmol/L(优选地血清AMH≥23pmol/L)的患有PCOS的7.根据权利要求4至6中任一项所述用于使用的组合物，其中该组合物将以0.025至8.根据权利要求4至7中任一项所述用于使用的10.根据权利要求1至8中任一项所述用于使用的组合物，其中该患者的年龄为35至4016.根据任一前述权利要求所述用于使用的组合物，其中该通过宫腔内人工授精治疗17.根据任一前述权利要求所述用于使用的组合物，其中该通过宫腔内人工授精治疗不孕症包含触发排卵(例如通过施用4,000至11,0018.一种用于通过宫腔内人工授精治疗血清AMH水平<15pmol/L的患者的不孕症的方319.一种用于通过宫腔内人工授精治疗血清AMH水平≥15pmol/L的患者的不孕症的方20.一种包含促卵泡激素(FSH)的组合物，用于在4[0002]辅助生殖技术(ART)如体外授精(IVF)为人熟知。ART通常需要受控的卵巢刺激测对COS具有过度卵巢反应的妇女中OHSS的风险，并防止COS周期的取消。抗苗勒管激素卵巢反应的其他预测因子。这些预测因子包括年龄、体重指数(BMI)、FSH和窦卵泡计数[0006]到目前为止，唯一被批准用于卵巢刺激的重组FSH(rFSH)产品，如促卵泡素α(默克雪兰诺公司(MerckSerono/EMDSerono))和促卵泡素β(PUREGON8/FOLLISTIM8,默沙东公司/先灵葆雅公司(MSD/Schering_Plough))，均衍生自中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系并且仅具有2,3_唾液酸化。本申请人已经开发了人细胞系衍生的rFSH，其是公布为WO2009/127826A的国际专利申请号PCT/GB2009/000978的主题。2016年12月13日，欧盟委员会(EC)批准了(促卵泡素δ,也称为FE生殖技术(ART)(如体外受精(IVF)周期)的妇女中进行多个卵泡发育的受控的卵巢刺激中使用。是第一个从人细胞系中衍生的rFSH。REKOVELLE®(促卵泡素δ)产品通过国际专利申请号PCT/GB2009/000978中披露的方法生产。5[0007]在IVF的背景下，REKOVELLE8的剂量学针对每位患者进行了个体化，并且旨在获得与有利的安全性/功效特性相关的卵巢反应，即旨在获得足够数目的提取的卵母细AMH浓度)来确定个体日剂量。该剂量可基于最近(即，最近24个月或最近12个月内)通过ELECSYS8AMHPlus免疫测定(罗氏公司(Roche))测量而确定的AMH。在整个刺激期间可维持个体日剂量。对于AMH<15pmol/L的以是12μg。对于AMH≥15pmol可修改REKOVELLE®的日剂量。如果患者在前一周期中有足够的卵巢反应且没有发展观察到的反应程度，在随后的周期中可将日剂量降低20％或33％。在前一周期中发展为的剂量低33％。REKOVELLE8的最大日剂量通常为24μg。[0008]宫腔内人工授精(IUI)是使用小导管将精子直接放入子宫内的生育治疗方法。例诊所方便地进行。IUI的目标是通过增加在女性最具生育能力时到达输卵管的健康精子的数量来提高受精的机会。IUI可对接受卵巢刺激的患者进行，以增加获得积极结局的可能[0010]在下文所述的概念验证研究中，申请人证明了在IUI中REKOVELLE®基于AMH的患者中获得2或3个成熟卵泡(被定义为在触发排卵的前一天或触发排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)的百分比分别为34％、37％和6内人工授精治疗血清AMH水平<15pmol/L的患者的不孕症(例如通过受控的卵巢刺激进行宫腔内人工授精来治疗不孕症)中使用[例如以提高妊娠率和/或活产率，例如以与利用仅包括2,3唾液酸化的rFSH进行的治疗相比提高妊娠率和/或活产率，例如以与利用仅包括2,包括确定患者的血清AMH水平的步骤，以及向血清AMH水平<15pmol/L的患者施用该剂量的授精治疗不孕症可以是通过受控的卵巢刺激进行宫腔内人工授精[例如，通过受控的卵巢刺激以使患者为(后续步骤)宫腔内人工授精做得2或3个成熟卵泡(被定义为在触发排卵的前一天或触发排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)用于后续的宫腔内人工授内人工授精治疗血清AMH水平≥15pmol/L(例如，血清AMH≥23pmol/L)的患者的不孕症(例如通过受控的卵巢刺激进行宫腔内人工授精来治疗不孕症)中使用[例如以提高妊娠率和/的组合物，该组合物用于在通过宫腔内人工授精治疗血清AMH水平≥15pmol/L的患有PCOS步骤，以及向血清AMH水平≥15pmol/L的患者施用该剂量的步骤。该使用可包含触发排卵(例如通过施用4,000至11,000IUhCG的剂量或与其相当的剂量)的另一步骤。该使用可包7精做好准备]。通过宫腔内人工授精治疗不孕症可包括受控的卵巢刺激(例如使用具有α2,3唾液酸化和α2,6唾液酸化的rFSH)，目的是获得2或3个成熟卵泡(被定义为在触发排卵的前一天或触发排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的[0013]组合物可用于从治疗的第1天至第6天，即从刺激的第1天至第6天以规定的剂量的剂量)；或维持在起始剂量。剂量可基于者的不孕症的方法(例如，通过受控的卵巢刺激进行宫腔内人工授精来治疗不孕症的方括2,3唾液酸化的rFSH进行的治疗相比提高妊娠率和/或活产率中的一种或两种的方法，化和α2,6唾液酸化的rFSH，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3一唾液酸化。在一些方面，rFSH已在人类细胞系(例如PER.C6e细胞系)中产生或表达。该方法可进一步包括触发排卵(例如，通过以4,000至获得2或3个成熟卵泡(其中“成熟卵泡”被定义为在触发排卵的前一天或触发排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)用于后续的宫腔内人工授精步骤。8和α2,6唾液酸化的rFSH，其中总唾液酸化中的5％至20％为α2,6唾液酸化并且其中总唾液酸化中的80％至95％为α2,3一唾液酸化。在一些方面，rFSH已在人类细胞系(例如PER.C6@细胞系)中产生或表达。该方法可包含在施用之前通过宫腔内人工授精治疗不孕症可以是通过受控的卵巢刺激进行宫腔内人工授精，例如，排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)用于后续92,6铝酸化，且其中总唾液酸化的80％至95％是α2,3唾液酸化)的rFSH的基于AMH和体重天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)的百分比分别为明原因的不孕症的受试者的不孕症(包括治疗患有子宫述的组合物和方法可用于在患有子宫内膜异位症的受试者中(例如在患有I期或II期子宫不严重)。参见AmericanSocietyforReproductiveMedicine.[美国生殖医学学会]RevisedAmericanSocietyforReproductiveMedicineClassificationofEndometriosis:1996.[修订的美国生殖医学学会子宫内膜异位症分类：1996]熟卵泡”被定义为在触发排卵的前一天或触发排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)用于后续的宫腔内人工授娠”被定义为经超声波扫描证实的持续时间至少为12周的存活宫内妊娠。本文使用的术语每临床妊娠总数中，在妊娠6至8周之间在生存力超声波下观察到两个或多个具有胎儿心跳的胚胎。中存在12个或更多个卵泡(测量直径为2至9及基于不同年龄和种族人群中的大规模验证所建立的截止水平或阈值，AMH测定在检测胚形成。使用在IVF中的囊胚通常涉及从妇女中提取(收获)多个源自受控的卵巢刺激周期降与COS期间卵巢对促性腺激素的反应降低相关。此外，高水平的AMH是过度卵巢反应的良些情况下，随后的)IUI治疗周期，个体日剂量基于妇女的血清AMH浓度(在本文中也被称为个月内，包括在最近12个月内确定的)例如通过ELECSYS@AMHPlus免疫测定(罗氏公司 (Roche))或类似的测定(如来自贝克曼库尔特公司(BeckmanCoulter)的ACCESSAMHAdvanced或来自富吉瑞必欧公司(Fujirebio)的UMIPULSEGAMH)测量而确定的其血清AMH。另外地或可替代地，患者中抗苗勒管激素(AMH)的血清浓度可使用如Arce等人,FertilityandSterility[生育和不育]99:1644_53(2013)中描述的Beckmann_Coulter合物或药剂或方法可用于具有(或鉴定为具有)1至16IU/L(例组合物或药剂或方法可用于治疗BMI>17.5且BMI<32kg/m2的受试者的不孕症。患者(受试[0043]根据本文所述的所有方面，优选的是本文所述的不孕症的治疗为COS的步骤或包(例如减少到为第一个周期的起始剂量的50％的剂量，例如减少到为第一个周期的起始剂[0049]根据本文所述的所有方面，重组FSH可以是如下文更详细描述的人细胞系衍生的[0052]本文所列的重组FSH剂量可用于通过本文所述的方法和治疗方案在患者(受试者)先前未完成通过受控的卵巢刺激进行的不孕症治疗的患者(受试者)的不孕症的治疗中使在过去十二个月中未通过受控的卵巢刺激治疗不孕症的患者(受试者)的不孕症的治疗中巢刺激治疗不孕症)，可以通过本文所述的方法和治疗方案根据第一个周期中的实际卵巢[0054]在下文所述的概念验证研究中，申请人证明了在IUI中REKOVELLE®基于AMH的患者中获得2或3个成熟卵泡(被定义为在触发排卵的前一天或触发排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)的百分比分别为34％、37％和用于在通过宫腔内人工授精治疗血清AMH水平<15pmol/L的患者的不孕症中使用(例如以提断公司(RocheDiagnostics)的自动化Elecsys8AMH测定或类似的方法)，以及向血清AMH排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)用于后续用于在通过宫腔内人工授精治疗血清AMH水平≥15pmol/L的患者的不孕症中使用(例如以血清AMH水平≥15pmol/L(优选地血清AMH≥23pmol/L)的患有PCOS的患者的不孕症中使用包括α2,3唾液酸化和α2,6唾液酸化的rFSH)的组合物(例如，药物组合物)以及对应的治疗方法，该组合物用于在通过宫腔内人工授精治疗患有PCOS的患者[例如血清AMH水平≥用或方法可包括确定患者的血清AMH水平的步骤(例如使用来自罗氏诊断公司(RocheDiagnostics)的自动化Elecsys8AMH测定化和α2,6唾液酸化的rFSH)，目的是获得2或3个成熟卵泡(被定义为在触发排卵的前一天或触发排卵的当天和/或例如在触发前最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的卵泡)用重组FSH。通过宫腔内人工授精治疗不孕症可通过受控的卵巢刺激进行宫腔内人工授精。[0058]患有PCOS的患者可能符合以下两个或多个标准(通常已排除了月经失调和高雄激巢，其被定义为在一个或两个卵巢中存在12个或更多个卵泡(测量直径为2至9mm)和/或卵清AMH是否≥23pmol/L，可将患者鉴定为患有PCOS。血清AMH可例如通过ELECSYS®AMHPlus免疫测定(罗氏公司(Roche))或类似的测定(如来自贝克曼库尔特公司(BeckmanCoulter)的ACCESSAMHAdvanced或来自富吉瑞必欧公司(Fujirebio)的UMIPULSEGAMH)测量。另外地或可替代地，患者中抗苗勒管激素(AMH)的血清浓度可使用如Arce等人,FertilityandSterility[生育和不育]99:1644一53(2013)中描述的Beckmann一Coulter血清AMH≥23pmol/L表明患有PC从刺激的第1天到第6天以规定的剂量(例如，rFSH的起始剂量)施用rFSH。从治疗的第7天量的50％的剂量，例如减少到为第一个周期的起始剂量的50％至80％(例如，67％)的剂如在触发前一天或触发当天在第一个周期中获得的和/或例如在触发前的最后一次超声波加到高达第二个周期的起始剂量的150％的剂量，例如增加到为第二个周期的起始剂量的对第二个周期的卵巢反应(例如，通过例如的和/或例如在触发前的最后一次超声波扫描中检测到的≥16mm的成熟卵泡的数量来测中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的可商购的rFSH产物比天然产物中发现的那些具有更为有限的聚糖修饰范围。在CHO细胞衍生的rFSH中发现的减少的聚糖异质性的实例包括二等分葡萄糖[0067]如上所述，本申请人已经开发了人细胞系衍生的rFSH，其是公布为WO2009/127826A的国际专利申请号PCT/GB2009/000978的主题，并且还被EC批准为REVOKELLE@(促卵泡素δ,也称为FE999049)。通过将人细胞系工程化制备具有α2,3生的重组FSH的氨基酸序列(其是公布为WO2009/127826A(例如，FE999049)的国际专利[0068]因此，根据本文所述的方法和组合物使用的重组FSH可在人细胞系(如PER.C68细胞系)中产生或表达。重组FSH可以在PER.C68细胞系(以ECACC沉积号960229PER.C68衍生的细胞系或经修饰的PER.C68细胞系中产生或表达。在PER.C68细胞系中产生或表达的重组FSH将包括由(细胞系的)内源性唾液酸转移酶活性提供的一些α2,6一3唾液酸化。例如，总唾液酸化中的80％至95％(例如80％至90例如82％至89例如包含IUI前COS。根据本文披露的方法和治疗方案，药物组合物可以例如在IUI中使用已知五版(MattPublishingCompany[马克出版公司],1975),1405至1412和1461至1487nationalformularyXIV[国家处方集XIV]第十四版(AmericanPharmaceutical物(它们在使用之前可以溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)的形式掺入而进GOODMAN和GILMAN的THEPHARMACOLOGICALBASISFORTHERAPEUTICES[治疗的药理学基备肠胃外配制品的通用方法在本领域中是已知的并且描述于REMINGTON中；THESCIENCE量单位形式提供肠胃外组合物以易于施用和实现[0083]在又一方面，提供了重组促卵泡激素(FSH)在制造用于如本文所述和所请求保护[0086]以下实例使用促卵泡素δ,它是在PER.C68细胞系中表达的重[0087]的上市许可持有人是丹麦哥本哈根，凯·菲斯克花园(Kay国，可从英国UB77PS西德雷顿教堂路德雷顿大厅(DraytonHall,ChurchRoad,WestDrayton,UB77PS,UK)的辉凌制药公司(FerringPharmaceuticals)购买[0088]REKOVELLE®中的活性物质是促卵泡素δ(FE999049)。REKOVELLE8高度[0089]REKOVELLE8是注射用透明无色的溶液(注射液)。1mL溶液含有33.3微克在每[0093]PITS研究旨在评估使用个体化给药方案通过受控的卵巢刺激进行IUI时促卵泡素按照赫尔辛基宣言(DeclarationofHelsinki)的原则、国际协调会议良好临床操作指南(InternationalConferenceonHarmonizationGuidelinesforGoodClinicalPractice)和当地法规要求进行。所有参与者在接受任何研究相关程序前均签署了书面知[0098]参与这项研究的妇女年龄在18岁与42岁之间，经腹腔镜检查、子宫输卵管造影被认为足以进行IUI。主要排除标准为OHSS风险高(AMH≥35pmol/L(4.9ng/mL))、体重>[0100]所有参与研究的受试者在第一个IUI周期都用个人化日皮下剂量的促卵泡素δ(Rekovelle⃞;辉凌制药公司(FerringPharmaceuticals))进行了治疗，该剂量是基于在卵巢刺激开始前的最后24个月内测量的体重和血清A前最后一次超声波检查(通过经阴道超声年龄(表2和表3)来调整促卵泡素δ的剂量(参见表5)。此外，如13.0_15.9mm，则将促卵泡素δ剂量从规定的初始剂量减少33以降低在下[0115]靶向卵巢反应被定义为在触发当天或触发前一天和/或例如触发前最后一次超声道片(Endometrin⃞;辉凌制药公司(FerringPharmaceuticals))进行黄体期支持，直到实的6_8周的存活宫内妊娠。持续妊娠被定义为经超声波扫描证实的持续时间至少为12周[0120]本研究的共同主要终点包括卵巢反应(特别是达到2或3个成熟卵泡的周期比例)卡方检验(Chi_squaretest)或多元回归分析进行比较。妊娠结局的结果通过意向治疗进[0125]年龄对治疗效果的影响是通过分类为以下年龄组的患者之间的妊娠结局差异来接受最多3个IUI周期的患者的累积临床妊娠率为37.7％(表6)。ITT的累积活产率为33%周期和第三个周期中达到超过3个卵泡的患者的百分比IUI周期之间以及第二个IUI周期与第三个IUI周期之间有显著差异(P<0.05)。在各周期之[0142]子宫内膜厚度从第一个IUI周期到第二个IUI周期和第三个IUI周期分别增加，每[0143]每个周期施用的促卵泡素δ的总量、成熟卵泡的数量和临床妊娠率之间没有统计被设计为针对所有患者具有临床有效性(例如，提授精的保守且较安全的剂量允许针对第二个IUI周期和第三个IUI周期对剂量更好地进行的三个周期的克罗米芬/IUI失败的50对夫妇(平均年龄32岁)进行随机分组，使他们接受[0150]另外三项随机临床试验比较了克罗米芬(CC)/IUI与促性腺激素(CHO细胞系衍生每个周期的持续妊娠率为15.6促性腺激素/周期的IUI后，CC/IUI组的累积活产率为28.2而促性腺激素(GonalF)/IUI组