《CAR T治疗B细胞急性淋巴细胞白血病临床路径与毒副作用管控》

GB/TXXXXX—XXXXICSXX.XXX.XXCCSXXX团体标准T/FDSA0XXX—2025CART治疗B细胞急性淋巴细胞白血病临床路径与毒副作用管控ClinicalPathwayofCARTCellTherapyforB-cellAcuteLymphoblasticLeukemiaandManagementofItsToxicandSideEffects（征求意见稿）202X-XX-XX发布202X-XX-XX实施中国食品药品企业质量安全促进会发布T/FDSAXXXX—2025CART治疗B细胞急性淋巴细胞白血病临床路径与毒副作用管控范围本标准规定了CART细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的临床路径和毒副作用管控要求，包括患者的筛选、治疗前准备、CART细胞输注、治疗后监测与随访，以及毒副作用的识别、分级和处理。本标准适用于各级医疗机构开展CART细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病的临床实践。规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。中华人民共和国药典国家卫生健康委员会《医疗机构管理条例》美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征分级共识（2019）美国国家癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1CART细胞治疗CARTCellTherapy嵌合抗原受体T细胞治疗（CARTCellTherapy）是一种通过基因工程技术改造患者自身的T细胞，使其表达特异性嵌合抗原受体（CAR），从而识别并攻击癌细胞的免疫治疗方法。3.2细胞因子释放综合征（CRS）CytokineReleaseSyndrome(CRS)CART细胞治疗过程中，由于大量细胞因子的释放导致的全身性炎症反应综合征，表现为发热、低血压、呼吸困难等症状。3.3免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）ImmuneEffectorCell-AssociatedNeurotoxicitySyndrome(ICANS)CART细胞治疗过程中可能出现的神经系统毒性，表现为头痛、谵妄、癫痫发作、意识障碍等。3.4微小残留病变（MRD）MinimalResidualDisease(MRD)指在治疗后，通过实验室检测手段（如流式细胞术、PCR等）仍可检测到的少量癌细胞，是评估治疗效果的重要指标。患者筛选与评估适应症经骨髓形态学、免疫分型、细胞遗传学及分子生物学检查确诊的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，且肿瘤细胞表达CART细胞产品靶点（如CD19）；儿童及青少年（1-25岁）经1-2线标准治疗（含化疗、造血干细胞移植后复发）、成人经至少2线标准治疗后复发或难治性B-ALL患者；儿童PS评分（ECOG）0-2分、成人PS评分（ECOG）0-2分，预计生存期≥3个月，无活动性中枢神经系统出血。禁忌症严重感染，未得到有效控制。严重的心、肺、肝、肾功能不全。未控制的中枢神经系统白血病。妊娠或哺乳期妇女。基线评估病史采集：包括患者既往病史、治疗史、过敏史等。体格检查：全面体格检查，重点关注感染体征和神经系统异常。实验室检查：血常规：包括白细胞计数、血红蛋白、血小板计数等。生化检查：肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）等。感染指标：如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）等。骨髓穿刺及流式细胞术：评估疾病负荷和微小残留病变（MRD）。影像学检查：胸部CT：评估肺部感染及纵隔淋巴结情况。脑MRI：排除中枢神经系统白血病。心肺功能评估：心电图、超声心动图等。治疗前准备淋巴细胞清除化疗目的：减少体内免疫细胞对CART细胞的抑制作用。常用方案：环磷酰胺联合氟达拉滨，连续3天，剂量根据患者的具体情况进行调整，密切监测血象及肝肾功能。（可参考环磷酰胺60mg/kg/d,氟达拉滨30mg/m²/d）。细胞采集与制备细胞采集：采集时机为淋巴细胞清除化疗前2-3周，需外周血原始细胞比例＜10%、白细胞≥2×10⁹/L、血小板≥50×10⁹/L；采用血细胞分离机采集外周血单个核细胞（PBMC），采集量≥1.5×10⁹个（儿童根据体重调整），采集时预防性补充钙剂预防低钙血症。CART细胞制备：在符合GMP标准的细胞制备实验室进行，全程记录可追溯。质量控制：检测CART细胞活性（杀伤率≥60%）、纯度（CAR阳性细胞比例≥70%）、无菌性（无细菌、真菌、支原体污染）、内毒素含量（＜5EU/mL），出具质量检测报告。运输条件：采用专用冷链运输箱（2-8℃或-80℃以下，依产品要求）保存，运输过程实时监测温度，运输时间不超过产品规定时限，到院后立即核对并按要求储存。预处理方案根据患者的具体情况，选择合适的预处理方案，包括化疗药物的选择、剂量、输注时间等。CART细胞输注输注流程输注前准备：患者签署CART细胞治疗专项知情同意书（明确儿童患者监护人知情义务）；输注前24小时内体温＜38℃、C反应蛋白（CRP）＜15mg/L，排除活动性感染；准备急救设备（呼吸机、除颤仪、颅内压监测仪）及急救药物（托珠单抗、甲泼尼龙、甘露醇、肾上腺素、升压药），输注环境为儿童专用或成人隔离病房。输注过程：冷冻保存产品需37℃恒温水浴复温，复温后30分钟内完成输注；儿童初始输注速度1-2mL/h，成人5mL/h，观察30分钟无不良反应后，儿童可调整至3-5mL/h，成人10-15mL/h，全程输注时间不少于1小时；监测：输注过程中每10分钟监测1次生命体征（儿童增加血氧饱和度监测），密切观察有无皮疹、寒战、抽搐等反应；输注后观察：输注后患者需在隔离病房观察48小时（儿童延长至72小时），每4小时监测1次生命体征及神经系统症状，记录CRS/ICANS发生情况，异常时立即启动处理流程。剂量调整根据患者的体重、疾病负荷、既往治疗反应等因素，制定个体化的CART细胞输注剂量。支持治疗抗过敏治疗：输注前给予抗组胺药物。抗感染治疗：预防性使用抗感染药物，如广谱抗生素。其他支持：根据患者情况，补充液体、电解质等。对于CRS≥2级，推荐立即使用托珠单抗（8mg/kg，静脉输注），必要时重复给药ICANS≥2级或CRS无效时，加用地塞米松或甲泼尼龙治疗后监测与随访早期监测（输注后1-2周）监测内容：生命体征：体温、血压、心率、呼吸频率。实验室检查：血常规、CRP、LDH、细胞因子水平等。临床症状：重点关注CRS和ICANS的发生。监测频率：每日至少监测1次，CRS高危患者需增加监测频率。中期随访（输注后2-4周）监测内容：血液学指标：血常规、肝肾功能。疾病评估：骨髓穿刺、流式细胞术等。毒副作用恢复情况：神经系统检查、感染指标等。随访频率：每周1次。长期随访（输注后4周及以后）监测内容：免疫球蛋白定量监测:第1、3、6个月及之后每3-6个月进行定量检测。当IgG持续低于400mg/dL时,可使用静脉免疫球蛋白（IVIG）替代治疗。B细胞恢复情况评估：第1、3、6个月及之后每3-6个月进行评估。CD19⁺B细胞>0.05×10⁹/L且IgG>500mg/dL提示早期恢复，12-24个月内达到治疗前基线80%以上为完全恢复。继发性恶性肿瘤筛查（如年度骨髓检查或影像学）。疾病缓解情况：每1-3个月进行1次骨髓穿刺或流式细胞术。生活质量评估：采用标准化问卷。潜在长期毒性：如继发性恶性肿瘤、免疫功能异常等。随访频率：每1-3个月1次，持续至少5年。复发监测定期进行骨髓穿刺、流式细胞术等检查，监测疾病复发情况。如发现复发，及时调整治疗方案。毒副作用的识别与管理常见毒副作用细胞因子释放综合征（CRS）：发热、低血压、呼吸困难、低氧血症等。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：头痛、谵妄、癫痫发作、意识障碍等。感染：细菌、病毒、真菌感染。肿瘤溶解综合征（TLS）：高尿酸血症、高钾血症、高磷血症、低钙血症等。毒副作用分级CRS分级：1级：发热（>38℃），无其他症状。2级：低血压（需液体复苏），低氧血症（需高流量吸氧或无创通气）。3级：低血压（需血管活性药物），低氧血症（需高流量氧疗或机械通气）。4级：危及生命，需重症监护。ICANS分级（结合儿童与成人差异）：1级：成人：头痛、轻微言语迟缓；儿童：烦躁、哭闹、注意力不集中；2级：成人：谵妄、定向力障碍、语言表达困难；儿童：嗜睡、对指令反应迟钝、简单语言交流障碍；3级：成人：癫痫发作（需药物控制）、嗜睡（呼唤可醒）；儿童：癫痫发作（需药物控制）、嗜睡（呼唤反应弱）；4级：成人：昏迷（呼唤无反应）、颅内压升高；儿童：昏迷（呼唤无反应）、惊厥持续状态；5级：死亡。

《CART治疗B细胞急性淋巴细胞白血病临床路径与毒副作用管控》征求意见稿编制说明一、工作简况（一）任务来源随着生物医药技术的不断发展，CART细胞治疗在B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗中展现出巨大潜力。然而，目前国内在CART治疗B-ALL的临床实践中，缺乏统一规范的临床路径与毒副作用管控标准。为填补这一空白，提升治疗的安全性与有效性，依据相关行业规范，提出《CART治疗B细胞急性淋巴细胞白血病临床路径与毒副作用管控》团体标准立项申请。经中国食品药品企业质量安全促进会组织专家严格审议后，正式批准该项目立项。（二）目的、意义及必要性B-ALL是一种常见的血液系统恶性肿瘤，部分复发或难治性患者传统治疗效果不佳。CART细胞治疗为这类患者带来新希望，但由于缺乏统一标准，不同医疗机构在治疗流程、毒副作用处理等方面存在差异，影响治疗效果和患者预后。制定该标准，旨在规范CART治疗B-ALL的临床路径，明确各治疗环节的操作规范和质量控制要点；同时，建立完善的毒副作用管控体系，保障患者安全，提高治疗的整体水平，推动我国CART治疗技术在B-ALL领域的规范化发展，使更多患者受益。从国际层面看，美国、欧洲等在CART治疗方面有一定经验和指南，但因地域、人种、医疗体系差异，不能完全适用于我国。我国需结合自身临床实践和患者特点，制定符合国情的标准，以更好地指导临床实践。（三）团体标准起草单位和主要起草人立项申请单位：中国人民解放军总医院第一医学中心（牵头单位）本标准牵头起草人：徐州医科大学附属医院（主要起草）（四）参与单位武汉市细胞工程中心有限公司、广州医科大学附属肿瘤医院、中山大学附属第七医院、山东大学齐鲁医院（青岛）、福建医科大学附属第二医院、广东医科大学附属医院、杭州市第一人民医院、秦皇岛科融中健医院管理有限公司、江苏晟亚生物科技有限公司、泰安市中心医院（青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）、北京中科迪诺标准化技术有限公司、北京引才引智咨询服务有限公司、北京中科迪诺科技有限公司、长春引智科技有限公司。（五）主要工作1.起草阶段立项后，迅速组建标准制定工作组。根据成员单位的专业优势，设立临床路径制定、毒副作用研究、质量控制等多个起草小组，明确各小组职责。制定详细的工作计划，规划起草流程的时间节点，包括资料收集、初稿撰写、内部讨论、修改完善等关键环节的具体时间安排。各起草小组广泛收集国内外相关文献、临床研究数据、行业专家意见等资料。基于这些资料，结合自身经验，起草各自负责部分的内容，形成标准初稿。组织多次内部研讨会，对初稿进行深入讨论和修改。邀请行业权威专家对修改后的稿件进行评审，根据专家意见再次完善，形成标准征求意见稿。征求意见阶段：通过多种渠道向行业内医疗机构、科研单位、企业等广泛征求意见，确保标准的科学性、实用性和可操作性。二、标准编制原则和确定标准主要内容的依据（一）标准编制原则1.科学性原则：以大量临床研究数据和科学实验结果为基础，确保标准中的临床路径和毒副作用管控措施科学合理。2.实用性原则：充分考虑我国临床实践的实际情况，使标准具有可操作性，能够切实指导医疗机构开展CART治疗B-ALL的工作。3.规范性原则：严格遵循相关标准规范进行编写，保证标准的格式统一、内容规范。4.协调性原则：与现行法律法规、其他相关行业标准保持协调一致，避免冲突。起草过程中，主要参考GB/T1.1-2020《标准化工作导则第1部分：标准化文件的结构和起草规则》进行编写。同时，引用或参考了以下标准或文件：1.规范性引用文件：《中国药典》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》、《药物临床试验质量管理规范》、美国食品药品监督管理局（FDA）相关指南、欧洲药品管理局（EMA）相关指南等。2.参考文献：1.《ClinicalutilizationofChimericAntigenReceptorT-cells(CAR-T)inB-cellacutelymphoblasticleukemia(ALL)–anexpertopinionfromtheEuropeanSocietyforBloodandMarrowTransplantation(EBMT)andtheAmericanSocietyforBloodandMarrowTransplantation(ASBMT)》：该文献为全球CART任务组针对CART治疗B-ALL临床实践关键问题形成的专家意见，为确定患者筛选标准、治疗实施流程等临床路径内容提供重要参考，帮助规范临床医生的治疗行为。2.《InaticabtageneAutoleucel(CNCT19)inadultrelapsedorrefractoryB-cellacutelymphoblasticleukaemia》：提供了CNCT19CAR-T细胞治疗成人复发或难治性B-ALL的长期疗效和安全性数据，包括缓解率、生存时间、毒副作用发生率等，为标准中疗效评估指标和毒副作用管控措施的制定提供了有力的临床依据。3.《TheDynamicEvolutionofLineageSwitchUnderCD19CAR-TTreatmentinNon-KMT2ARearrangedB-ALLPatients》：深入研究了CART治疗B-ALL后出现的髓系转化现象，揭示了其复发机制，有助于在标准中制定更精准的复发监测和预防措施，提高对CART治疗后复发情况的管控能力。4.《TreatmentwithHumanizedSelectiveCD19CAR-TCellsShowsEfficacyinHighlyTreatedB-ALLPatientsWhoHaveRelapsedafterReceivingMurine-BasedCD19CAR-TTherapies》：探索了人源化CD19特异性CAR受体分子治疗经鼠源性CAR-T治疗后复发的B-ALL患者的疗效，为标准中针对多次复发患者的治疗方案选择提供了新的思路和参考。5.《DevelopmentofCAR-TcelltherapyforB-ALLusingapoint-of-careapproach》：介绍了一种即时护理制备CART细胞的方法，为标准中CART细胞制备环节提供了多样化的技术参考，有助于提高CART细胞制备的效率和灵活性。6.《多线治疗失败的复发或难治性B细胞ALL患者接受UCART19后线治疗的安全性和有效性研究》：评估了同种异体抗CD19CART细胞疗法UCART19在复发或难治性B细胞ALL成年患者中的安全性和抗白血病活性，为标准中同种异体CART细胞治疗的相关内容提供了重要的临床数据支持。（二）确定标准主要内容的依据1.临床路径：结合国内外权威临床研究成果和专家共识，参考上述参考文献中的临床数据，确定患者筛选标准，如疾病分期、体能状态、基因特征等。规范CART细胞制备流程，包括细胞采集、激活、基因修饰、扩增培养等环节的操作规范和质量控制要点。制定治疗方案，明确CART细胞回输的时机、剂量、疗程，以及治疗过程中的监测指标和频率，如血常规、免疫功能指标、微小残留病检测等，确保治疗的规范性和有效性。2.毒副作用管控：依据临床观察和研究，参考相关文献中对CART治疗毒副作用的分析，识别常见毒副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性等。制定预防措施，如预处理方案、细胞因子拮抗剂的使用等。建立毒副作用分级标准和处理流程，根据毒副作用的严重程度给予相应的治疗措施，保障患者安全。三、与现行法律法规、强制性标准和其他