男性不育抗氧化治疗专家共识（2026版）

男性不育抗氧化治疗专家共识（2026版）【摘要】男性不育是全球重要的生殖健康问题，病因复杂。近年来研究表明，活性氧生成与清除失衡所致的氧化应激是男性不育的重要致病机制之一，可损伤精子膜脂质、蛋白质及DNA，进而影响男性生殖功能。基于此，抗氧化治疗已成为男性不育临床干预的重要辅助手段，在改善部分精液参数和精子功能方面具有一定应用价值。然而，目前临床实践中患者氧化应激状态评估不足，抗氧化治疗的适用人群、药物选择、剂量、疗程及长期安全性等关键问题仍缺乏统一的循证依据；同时，“抗氧化悖论”及还原应激风险亦应受到重视。为进一步规范男性不育抗氧化治疗的临床应用，中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组组织相关领域专家，在系统检索和评估国内外文献并结合临床实践经验的基础上，形成本共识。本文围绕氧化应激的生物学机制、抗氧化防御体系、常用抗氧化剂的作用机制与安全性、临床适用人群、干预方案与疗程管理、潜在不良反应及未来研究方向等进行阐述，旨在为生殖医学与男科学专业人员提供基于现有证据的临床参考，促进男性不育抗氧化治疗在规范评估基础上的合理应用。【关键词】男性不育；活性氧；氧化应激；抗氧化治疗；专家共识全球15%~20%的育龄夫妇受不孕不育问题的困扰，其中男性因素约占50%［1-2］。男性不育症已成为全球性的公共卫生挑战。尽管其病因涉及遗传、内分泌、感染、免疫、环境暴露及生活方式等多个层面，但仍有相当一部分患者确切病因不明［3-4］。近年来，大量研究表明，氧化应激（oxidativestress，OS）是导致男性不育发生与发展的重要因素［5-7］。OS是指活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）生成与清除失衡，氧化负荷超出机体抗氧化防御能力的病理状态。ROS过度蓄积可直接损伤精子膜脂质、蛋白质及DNA，破坏精子结构完整性与功能稳定性，进而影响精子发生、成熟、获能及受精能力，是男性不育的重要致病机制之一［8-11］。除影响自然妊娠外，ROS水平过高还会降低辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology，ART）的受精率、胚胎质量及临床妊娠率［12］。OS与多种男性不育高危因素密切相关，包括精索静脉曲张、生殖道炎症、代谢异常、环境或职业毒素暴露及电磁辐射等［13-14］。据估计，30%~80%的男性不育病例与ROS过量生成诱发的OS密切相关；对部分特发性男性不育患者而言，OS甚至可能是目前唯一能识别的致病因素［15］。基于此，有学者提出了“男性氧化应激性不”的概念，用以解释多数特发性男性不育病例的潜在病因［15］。基于OS的致病机制，抗氧化治疗近年来已被广泛应用于男性不育的临床干预。现有研究显示，补充抗氧化剂（antioxidants，AOXs）可在一定程度上改善部分精液参数及精子功能，因此被视为男性不育综合管理中的重要辅助手段［1，16］。然而，值得注意的是，ROS在男性生殖过程中并非始终有害。生理水平的ROS对于维持正常生殖功能不可或缺，其参与精子成熟、获能及受精等一系列关键生理过程；仅当ROS生成过多或清除不足时，才会诱发OS并造成生殖损伤。同时，近年对还原性应激（reductivestress，RS）的认知逐渐加深；过度、盲目使用AOXs，可能打破机体氧化还原稳态，诱发RS，进而损害精子功能、降低生育潜能［17-19］。因此，在男性不育临床管理中，抗氧化治疗的核心并非是简单持续抑制ROS水平，而是在规范评估基础上，合理使用抗氧化药物，提升男性生育能力。2025年世界卫生组织发布的《不孕不育症预防、诊断与治疗指南》已将男性因素不育中AOXs补充纳入讨论，但其指南制定小组未就抗氧化补充剂的使用作出支持或反对的推荐［2］。欧洲泌尿外科学会（Europeanassociationofurology，EAU）与美国泌尿外科学会（Americanurologicalassociation，AUA）也指出AOXs可改善部分男性不育症患者精液参数，具有潜在获益且总体安全性良好，但尚无充分证据证实其能显著提升自然妊娠率或活产率［4，20］。因此，当前男性不育抗氧化治疗仍缺乏针对适用人群、检测评估、剂量疗程、疗效监测及停药策略的统一操作规范。基于上述证据不确定性及我国临床实践中抗氧化剂使用较为普遍、经验性用药比例较高的现状，制定具有临床参考价值的专家共识，有助于抗氧化治疗的规范应用，减少盲目、长期或高剂量补充所带来的潜在风险。为此，中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组联合国内多学科专家，系统检索、归纳并评估国内外相关研究证据，结合我国临床应用现状与实践经验，经多轮充分讨论，制定了本共识。本共识涵盖以下内容：ROS在男性生殖中的生理与病理作用、OS介导的精子损伤机制、内源性与外源性抗氧化防御体系、常用AOXs的作用机制及安全性、临床适应证、方案选择与疗程建议、安全性监测及未来研究方向等，旨在为生殖医学、男科学及相关专业临床医师提供科学、规范、可操作的参考依据，推动男性不育抗氧化治疗在严格适应证评估、风险获益判断和动态监测基础上的规范化、个体化应用。一、共识制订方法1.共识的理论依据和方法学：本共识由中国医师协会生殖医学专业委员会生殖男科学组牵头制定，参照推荐分级的评估、制定与评价（gradingofrecommendationsassessment，developmentandevaluation，GRADE）证据评价原则及卫生保健实践指南报告规范（reportingitemsforpracticeguidelinesinhealthcare，RIGHT）的相关要求，结合我国男性不育抗氧化治疗的临床实践现状、药物可及性和专家经验，形成推荐意见。鉴于男性不育抗氧化治疗相关研究存在研究对象、干预制剂、剂量、疗程及结局指标异质性较大等特点，本共识在评价证据质量时，重点关注研究设计、偏倚风险、一致性、直接性、精确性和临床适用性。2.共识目标人群与使用人群：本共识适用于男性不育患者中拟接受或正在接受抗氧化治疗的人群，尤其是精液参数异常、精子DNA碎片指数（DNAfragmentationindex，DFI）升高、存在OS相关实验室检查结果异常或具有OS相关高危因素的男性不育患者。本共识不适用于将AOXs作为所有男性不育患者常规治疗的依据。使用人群主要为生殖医学科、男科、泌尿外科、检验医学科、妇产科及辅助生殖相关专业医师，也可供药学、护理及健康管理人员参考。3.共识专家组构成与利益冲突声明：本共识专家组由生殖医学、男科学、泌尿外科学、检验医学、循证医学及相关领域专家组成。所有参与共识制定的专家均需申报与本共识相关的利益冲突，未发现影响本共识推荐意见独立性的利益冲突。4.临床问题的遴选与确定：共识专家组结合我国男性不育抗氧化治疗中的常见临床问题、争议焦点及实践需求，初步拟定临床问题框架。临床问题主要包括：ROS与男性生殖功能的关系、OS相关检测指标的临床意义、AOXs的适用人群、常用AOXs的选择、安全性与潜在风险、治疗疗程及疗效监测、抗氧化治疗在辅助生殖中的应用价值等。经专家讨论和多轮修订后，最终形成共识推荐意见。5.证据检索、筛选与质量评价：本共识制订严格遵循循证医学原则，证据主要来源于公开发表的中英文文献。检索数据库包括PubMed、WebofScience、CochraneLibrary、中国知网、万方数据库等，检索时限截至2026年2月18日。为尽可能全面纳入与男性不育抗氧化治疗相关的研究证据，检索策略同时采用主题词与自由词，结合布尔逻辑运算符（AND、OR、NOT）进行组合检索。检索词主要包括①疾病相关术语：男性不育症（maleinfertility）、精子功能异常（spermdysfunction）、精液参数（semenparameters）、少精子症（oligozoospermia）、弱精子症（asthenozoospermia）、畸形精子症（teratozoospermia）、少弱畸形精子症（oligoasthenoteratozoospermia）等；②机制相关术语：活性氧（reactiveoxygenspecies）、氧化应激（oxidativestress）、氧化还原稳态（redoxhomeostasis）、精子DNA碎片（spermDNAfragmentation）、精子膜损伤（spermmembranedamage）等；③检测指标相关术语：丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、ROS水平检测、总抗氧化能力（totalantioxidantcapacity）、氧化还原电位（oxidation-reductionpotential）、8羟基2′脱氧鸟苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine）等；④干预措施相关术语：L-肉碱（L-carnitine）、乙酰L-肉碱（acetyl-Lcarnitine）、辅酶Q10（coenzymeQ10，CoQ10）、维生素C（vitaminC）、维生素E（vitaminE）、L-精氨酸（L-arginine）、N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）、叶酸（folicacid）、硒（selenium）、锌（zinc）、维生素B12（vitaminB12）、维生素D（vitaminD）、肌醇（myo-inositol）、多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFAs）、白藜芦醇（resveratrol）、番茄红素（lycopene）等常用AOXs及其同类词；⑤结局指标相关术语：抗氧化治疗（antioxidanttherapy）、营养补充（nutritionalsupplementation）、联合治疗（combinationtherapy）、生活方式干预（lifestyleintervention）、辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology）、人工授精（artificialinsemination）、体外受精（invitrofertilization）、卵胞质内单精子注射（intracytoplasmicsperminjection）、妊娠率（pregnancyrate）、受精率（fertilizationrate）、活产率（livebirthrate）、生殖结局（reproductiveoutcomes）等。文献筛选优先纳入系统评价、meta分析和随机对照试验；对于缺乏高等级证据的问题，进一步纳入观察性研究、病例系列及机制研究。证据质量评价参考GRADE方法，从研究设计、偏倚风险、结果一致性、证据直接性、估计精确性及发表偏倚等方面综合判断。6.证据分级与推荐意见形成：本共识采用GRADE证据质量与推荐强度分级。证据质量分为高、中、低和极低4级；推荐强度分为强推荐、弱推荐（表1）。对于缺乏直接临床研究证据、无法进行GRADE评级，但对临床实践具有重要指导意义的问题，经专家讨论后形成良好实践声明（goodpracticestatements，GPS）。在系统梳理现有证据基础上，结合专家临床经验、我国医疗实践现状及药物可及性，经过多轮研讨、反复修订和充分论证，最终形成推荐意见。专家组对每条推荐意见的临床适用性、表述准确性及推荐强度进行投票评议。投票选项设“非常同意”“同意”“不确定”“反对”“非常反对”5级，“非常同意”+“同意”得票率>90%，即视为达成共识。7.共识撰写、外审、传播与更新：根据达成的推荐意见撰写共识初稿，经专家组多轮讨论和修改后形成送审稿。外审专家从科学性、临床适用性、可推广性和表述规范性等方面提出修改意见，专家组根据外审意见进一步修订。共识发布后，将通过学术期刊、学术会议、继续医学教育、专业学组培训和线上学术平台等方式推广应用。随着世界卫生组织、EAU、AUA等国内外指南更新及新的高质量临床研究发表，本共识将根据证据进展适时更新。二、共识意见及依据本共识共包含9个临床问题以及对应的9条共识意见，详见表2。临床问题1：ROS在男性生殖中是否均为有害因素？专家共识1：ROS在男性生殖过程中具有双重生物学作用，生理水平ROS参与精子获能、超活化及顶体反应等关键过程；ROS过量诱发OS，导致精子膜脂质过氧化、DNA损伤、运动能力下降，并形成ROS稳态失衡的恶性循环（GPS，B）。ROS在男性生殖过程中具有双重生物学作用，其水平需维持动态平衡：水平过高可致OS损伤，水平过低则可能干扰必需的信号转导及生理功能［14，17］。生理水平下，ROS是维持精子正常功能与受精能力所必需的信号分子，参与精子获能、超活化及顶体反应等关键生理过程。获能时，ROS通过调控磷酸化相关信号通路，诱导膜蛋白构象改变并激活离子通道，从而增强精子膜流动性及受精潜能；超活化阶段，ROS介导的信号转导驱动精子鞭毛高频摆动，利于其在女性生殖道黏性介质中迁移；顶体反应中，ROS参与调控精子膜融合与水解酶释放，协助精子穿透卵子透明带，保障受精顺利进行［13-14，17］。正常情况下，生殖系统内源性抗氧化防御网络可有效清除过量ROS，确保其维持在有利于生殖功能的生理区间。当ROS生成速率超过抗氧化系统清除能力时，氧化还原平衡被打破，进而诱发OS。若氧化还原稳态长期失衡，将导致精子结构与功能损伤。①精子膜损伤：高浓度ROS通过脂质过氧化反应破坏精子质膜完整性及流动性；②精子DNA损伤：ROS直接攻击细胞核可造成DNA断裂，甚至诱导表观遗传修饰异常，影响早期胚胎发育及子代健康；③精子运动结构损伤：ROS可氧化修饰精子鞭毛轴丝相关蛋白，导致运动能力下降；④精子线粒体功能障碍：ROS介导的线粒体损伤不仅降低ATP生成，还形成“ROS-线粒体损伤-ROS增加”正反馈，进一步加剧氧化损伤［14，17］。2.临床问题2：哪些人群更可能存在OS相关风险？专家共识2：肥胖、吸烟、热暴露、环境毒物暴露和重金属暴露等高危人群常表现出精液ROS水平升高，应作为OS监测与临床干预的重点（GPS，C）ROS的生成既可在正常生理条件下发生，也可源于病理状态。在生理条件下，ROS主要通过两条内源性途径产生：精子质膜上的NADPH氧化酶系统和线粒体内的NADH氧化还原酶系统［17，21］。在多种内外源性因素作用下，ROS水平可异常升高，进而影响男性生育力［17，22］。常见相关因素包括以下4点。（1）代谢及内分泌因素：肥胖是ROS水平升高的独立危险因素。流行病学研究显示，肥胖男性的不育风险较正常体重者增加约3倍，其机制可能与脂肪组织过度堆积导致脂肪细胞因子分泌失衡、诱发系统性炎症反应并增强ROS生成有关［23-24］。此外，糖尿病也是引发男性生殖系统OS的重要因素之一，通过增加ROS生成并削弱抗氧化防御，进而损害精子DNA完整性及质膜稳定性［25］。（2）生活方式因素：不良生活方式是男性生殖OS的重要诱因之一。现有研究表明，吸烟与精液质量下降密切相关，主要表现为精子浓度降低、前向运动能力减弱以及精子DNA损伤［26-27］。其潜在机制较为复杂，一方面，烟草烟雾中多种有害成分可直接诱导OS反应；另一方面，吸烟还可能与白细胞精液症相关，后者可进一步促进ROS生成，进而加重精子氧化损伤。有研究提示，吸烟男性可能需要更高剂量的抗氧化营养补充才能维持与非吸烟者相近的血浆抗氧化状态［26-28］。此外，长期熬夜，尤其是昼夜节律紊乱，以及过量饮酒，也会破坏机体氧化还原稳态，增加OS负荷，进而对精液质量产生不利影响［29］。（3）阴囊热暴露因素：阴囊温度升高可通过多种机制促进ROS生成，包括增强线粒体电子传递链电子泄漏、诱导氧化酶活性以及削弱抗氧化防御系统，进而导致ROS积累并引发OS。临床或亚临床情况下可引起局部热暴露的常见病因和危险因素包括：睾丸鞘膜积液、隐睾、精索静脉曲张、长期保持坐位、不透气或过于紧身的下身衣物、高温作业环境以及频繁泡澡或蒸桑拿等［17，30-35］。（4）环境与毒理学因素：长期或反复的职业性暴露以及环境污染均可能通过诱发OS，对男性生殖健康造成不良影响。常见的致害暴露包括工业及居家环境中的化学污染物，如邻苯二甲酸酯等内分泌干扰物，以及铅、汞等重金属。这些物质可在睾丸组织内促进ROS过量生成，破坏氧化还原稳态，导致精子数量减少、活力下降、形态异常及DNA损伤，进而降低精子质量及受精能力［17，36-38］。3.临床问题3：OS对于男性生殖功能的影响有哪些？专家共识3：OS可显著降低精子浓度、活力和正常形态精子百分率，并增加精子DFI，与受孕率下降、ART结局不良及流产风险增加密切相关（GPS，C）。临床与实验研究一致表明，ROS水平异常升高的男性，其精子质量显著劣于ROS水平正常的人群。这种损害可涉及精子数量、活力、形态以及DNA完整性等多个方面，且可直接影响自然受孕及ART治疗结局［39］。（1）精子数量及活力下降：流行病学调查研究提示，异常高ROS水平与精子浓度下降、前向运动精子比例降低、活力减弱密切相关，其中以精子运动能力的下降最为显著［40-41］。精子的动力主要依赖鞭毛，其核心结构轴丝和线粒体鞘极易受到ROS攻击：过量ROS可引起轴丝周围膜脂质过氧化，破坏微管及相关蛋白结构，从而抑制鞭毛弯曲频率和幅度。同时，线粒体ATP生成受阻不仅会降低精子前向运动力，还会形成“OS-线粒体损伤-ROS生成增加”的恶性循环［40-41］。（2）精子畸形率增加：在畸形精子症患者中，常检测到显著升高的OS水平，主要表现为顶体缺陷、中段结构异常、头部及尾部形态异常以及胞质残留精子比例增加等。这些结构异常不仅提示膜脂质过氧化损伤，还反映了精子发生过程中抗氧化保护不足。两项临床研究表明，精液ROS水平升高与精子正常形态比例降低、多种形态缺陷增加及精子畸形指数升高密切相关［42-43］。（3）精子DNA损伤增加：OS可直接引发精子DNA单链与双链断裂、碱基修饰及精子染色质重塑异常［44-46］。精子DFI，与受孕率降低、胚胎质量不佳、体外受精妊娠率下降和早期流产风险增加密切相关。临床研究表明，高DFI患者常伴有OS标志物水平显著升高，两者具有潜在的因果联系［47-49］。小鼠模型实验也证实，外源性诱导的OS可直接升高精子DFI水平［50-51］。（4）精子顶体反应异常：顶体反应是精子穿透卵母细胞透明带的重要步骤，涉及顶体膜与质膜融合及水解酶释放，进而降解透明带糖蛋白。在生理条件下，ROS作为信号分子参与顶体反应的启动与精确调控；但OS状态下，顶体反应可能提前发生导致顶体酶提前耗竭，或被抑制导致精子无法穿透透明带，二者均可降低受精率［52］。4.临床问题4：抗氧化防御体系对男性生殖有何意义？专家共识4：膳食来源的维生素C、维生素E、肌醇、叶酸、番茄红素等可有效补充并增强机体的OS防御能力。营养不均衡、患有慢性病或长期暴露于有害环境会显著削弱抗氧化储备能力（GPS，C）。男性生殖系统依赖精细的氧化还原调控机制，以维持精子功能、结构完整性及遗传物质的稳定性。在应对OS过程中，机体建立了由内源性抗氧化机制和外源性AOXs共同构成的多层次防御网络，通过协同作用维持男性生殖系统的氧化还原稳态［17］。（1）内源性抗氧化机制：精液及精浆是富含抗氧化成分的生物环境，为精子提供代谢所需的能量基质及抵御氧化损伤的防护屏障［53］。内源性抗氧化系统可分为酶促系统与非酶促系统两大类。酶促抗氧化系统不仅存在于精子细胞质和膜结构中，同时在精浆分泌物（尤其是前列腺液）中亦具有较高活性，可有效清除由炎症或代谢异常引发的过量ROS。其主要组成包括①SOD：催化超氧阴离子自由基向过氧化氢转化［54］；②谷胱甘肽过氧化物酶（glutathioneperoxidase，GPx）：利用还原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）清除过氧化氢及脂质过氧化物［55］；③过氧化氢酶：将过氧化氢分解为水和氧气，防止其积累造成蛋白及DNA损伤［56］。非酶促抗氧化系统由机体合成的小分子AOXs及其辅助因子组成，部分需通过膳食摄入获得，这些分子可直接清除自由基或间接支持酶促系统功能。主要包括①GSH：由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，是细胞内最重要的非酶性AOXs之一，在维持细胞氧化还原稳态中居于核心地位。GSH可直接清除部分ROS，并可作为GPx的还原底物，参与过氧化氢及脂质过氧化物的清除［57］；②辅酶Q10：既是线粒体电子传递链的关键组分，又是强力的脂溶性AOXs，可稳定线粒体膜电位并减少超氧阴离子的产生［58-59］；③锌（Zn）：是多种抗氧化酶（如Cu/Zn-SOD）结构必需的元素［60-62］；④硒（Se）：是GPx及其他硒蛋白的功能核心组分。这些内源性成分与酶促系统协同作用，既可快速清除过量ROS，又能防止氧化链反应的持续扩散，从而维持精子形态与功能的稳定。（2）外源性抗氧化因子：外源性抗氧化因子主要来源于饮食摄入，是对内源性抗氧化防御系统的重要补充与增强。不仅可直接中和ROS，还可通过调节基因表达、激活内源性抗氧化酶、抑制脂质过氧化链反应等途径，实现对男性生殖系统的综合保护作用。外源性抗氧化因子的食物来源主要包括①水果与蔬菜：富含维生素C、维生素E、类胡萝卜素、多酚类化合物等，直接清除ROS并抑制脂质过氧化；②坚果与种子类：含有高浓度的维生素E及多酚类物质，同时富含不饱和脂肪酸，有助于提升膜稳定性与抗氧化能力；③鱼类及海产品：富含ω-3多不饱和脂肪酸及硒元素，有助于改善精子膜流动性，同时增强机体的抗氧化储备［17，39，63-64］。表3总结了常见抗氧化因子的类型、作用机制及天然膳食来源［65］。5.临床问题5：抗氧化治疗能否改善男性不育患者的精液参数和生殖结局？专家共识5：现有研究提示，抗氧化治疗可能改善部分男性不育患者的精液参数，但不同研究在干预对象、制剂组成、剂量、疗程及结局指标方面存在明显异质性；其对自然妊娠率、辅助生殖结局及活产率的改善作用尚缺乏一致的高质量证据支持。临床应用时不宜作为常规治疗，应结合患者病因、OS相关证据、生活方式和安全性风险等，作为选择性、辅助性干预（2C）。外源性AOXs补充是男性不育治疗中一种常用的干预策略，其理论基础在于降低OS水平、改善精子质量并潜在提高自然妊娠或ART成功率。系统综述显示，AOXs补充可在一定程度上改善精液参数，并可能提高临床妊娠率［66-67］。值得注意的是，目前关于AOXs补充的循证医学证据存在显著异质性，部分高质量随机对照试验并未观察到AOXs补充对精液参数或生殖结局有显著改善，甚至在某些评估指标中呈现出不利或负向影响［68-71］。因此，尽管大多数研究认为男性不育人群可从AOXs补充中获益，但缺乏一致的、高质量的证据证实其普遍改善生殖结局的有效性。临床常见AOXs如下：（1）辅酶Q10：多项小样本随机对照试验提示其可改善精子活力和浓度，也有研究报道其可降低精子DFI约9%，但未证实妊娠率获益，剂量范围差异较大（20~200mg/d），联合其他补充剂时最佳剂量尚不明确［72-75］。（2）肉碱：主要储存在附睾，参与脂肪酸的线粒体转运与精子成熟。一项随机对照临床试验显示，持续补充肉碱3个月后，尽管常规精液参数（包括精子活力、浓度）较基线差异无统计学意义，但精子DFI由20%显著下降至14.5%，妊娠率提升11%，活产率提高8%［76］。另一项纳入23项随机对照试验的荟萃分析显示，肉碱补充可显著改善精子活力、精子浓度及形态［77］。我国相关随机对照试验研究也提示，左旋肉碱联合维生素E治疗3个月较单用维生素E可提高弱精子症患者前向运动精子比例及配偶妊娠率［78］；左旋肉碱联合乙酰左旋肉碱治疗3个月可增加少弱精子症患者前向运动精子数、总活动精子数［79］。此外，我国一项纳入240例精子顶体酶活性低下男性不育患者的随机对照试验研究显示，左卡尼汀治疗3个月后可提高前向运动精子比例及精子顶体酶活性，在弱精子症亚组中改善更为明显，提示其可能对部分精子功能指标具有改善作用［80］。（3）硒：作为GPx等硒蛋白核心组分，参与抗氧化防御和精子结构维持。部分随机试验显示硒补充可以改善精子参数，但系统评价未发现妊娠率差异［81-83］。（4）锌：精液中重要微量元素，直接影响精子染色质稳定性及生精上皮结构。补充锌可提升精子活力和浓度，但缺乏降低DNA损伤的证据［84-86］。（5）维生素C、E、D：维生素C和E可在一定程度降低精子DFI、改善精子活力与形态，但高质量证据不足以支持活产率改善。荟萃分析提示维生素D有助于精子活动率与形态改善，但对精子浓度无显著影响［87-90］。（6）番茄红素：可有效清除单线态氧，少数研究提示其可改善精子形态，但未发现其对精子活力或妊娠率有明显益处［91］。（7）叶酸：参与DNA合成及甲基化过程。部分研究提示叶酸可提升精子活力，但总体而言，其对精子浓度、形态及妊娠结局影响有限，与锌联合补充也未观察到活产率的改善［92-94］。（8）硫辛酸：硫辛酸是线粒体内重要的辅酶之一，具有较强的抗氧化活性，可清除自由基，并在机体能量代谢及氧化还原稳态维持中发挥重要作用。由于兼具水溶性和脂溶性，硫辛酸可在不同生物学环境中发挥抗氧化效应；同时，其还可促进维生素E、维生素C等AOXs的再生，并提高细胞内GSH和辅酶Q10水平，从而增强整体抗氧化能力［95］。（9）多AOXs组合：理论上可通过多靶点干预精子发生过程，部分组合方案包含omega-3脂肪酸、白藜芦醇、褪黑素等成分。然而，随机对照试验未发现此类组合补剂在改善精液参数、提升活产率上具有显著优势。需警惕“抗氧化剂悖论”，过度或不恰当的AOXs补充，可能抑制精子所需的生理ROS信号，反而不利于生育功能［96-99］。6.临床问题6：AOXs补充的安全性如何？专家共识6：常规剂量AOXs补充安全性较好，但长期高剂量使用可能引发还原性应激或特异性不良反应，同时需警惕药物相互作用及添加剂质量问题，建议选择经质量认证的产品（GPS，C）。口服AOXs在男性不育辅助治疗中总体耐受性良好、严重不良反应罕见，且绝大多数制剂可通过非处方途径获得，使用便利、成本相对较低。这些特点使得AOXs易被患者接受，并在特发性不育的经验性治疗中广泛应用。然而，可及性高与监管宽松的特点也带来了不规范使用、长期过量摄入的风险。因此，AOXs的安全使用需以规范评估、风险获益判断和个体化决策为基础［65］。首先是氧化还原平衡的双向失调风险。除OS可能导致精子质量下降外，过度抑制机体ROS，可致使机体生殖系统进入还原应激状态，进而扰乱精子获能、顶体反应等关键生理过程。这一现象被称为“抗氧化剂悖论”。即过量补充AOXs，可能抑制精子功能、降低受孕概率。目前，还原应激对男性生殖功能的确切分子机制仍未完全阐明，但规范性补充、严格控制剂量，是规避该风险的核心关键［100-104］。其次，高剂量、长疗程使用AOXs可能伴随特异性不良反应。例如，脂溶性维生素（如维生素E）过量补充可能会干扰维生素K代谢，增加出血风险［105-106］；过量摄入硒可能引起胃肠不适、脱发及神经症状［107］；高剂量补充锌可导致铜缺乏及免疫功能变化［108］。因此，在应用前应详细了解患者的用药史及基础疾病史，规避潜在风险。最后，除有效成分外，膳食补充剂的监管普遍宽松，其有效成分的含量、纯度、生物利用度在不同批次与厂商之间差异显著。辅料及添加剂亦可能带来安全风险，例如某些制剂添加的二氧化钛（TiO2），虽曾一度被认为安全，但来自动物模型的证据提示其可能具有代际发育毒性，这也引发了监管与安全性评估的新关注［109-110］。综上，AOXs补充虽整体安全，但临床应用应根据个体OS水平、病因及合并情况，科学制定个性化剂量与组合方案。建议避免无指征的长期高剂量补充，并关注补充剂的来源、配方及生产质量。落实这些措施，在确保安全的同时，最大限度发挥抗氧化治疗对男性不育的潜在获益。表4总结了常见AOXs可能的不良反应［65］。7.临床问题7：哪些男性不育患者可考虑AOXs治疗？专家共识7：对于男性不育患者，如发现OS相关指标异常，并结合精液参数、病因评估判断存在OS参与的可能，可考虑AOXs作为辅助干预。对于精索静脉曲张、吸烟或热应激暴露、代谢综合征、糖尿病、肥胖、环境/职业毒物暴露、肿瘤治疗等高危人群，应首先控制危险因素并积极处理原发疾病，在此基础上可考虑抗氧化治疗（2D）。多项系统评价和临床研究表明，AOXs在改善OS相关男性不育方面具有潜在获益［65-67，72-73，77］。但需明确的是，目前临床尚缺乏统一、公认的OS评估标准，检测结果需结合精液常规参数、精子DFI、病因评估、生活方式及环境/职业暴露等因素综合解读。常用检测项目包括：MDA检测、SOD检测、ROS水平检测、总抗氧化能力（totalantioxidantcapacity，TAC）检测、氧化还原电位（oxidation-reductionpotential，ORP）检测等（表5）。尽管目前各类OS检测方法尚未形成公认的参考值标准，但《世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第6版）》已经将精液OS和ROS检测纳入前沿性检测项目。在规范实验室流程和结合本实验室参考范围的前提下，将OS相关指标作为男性不育综合评估的一部分，可能有助于识别OS参与的不育患者，并为是否选择AOXs辅助干预提供参考［15，65］。对于存在OS相关实验室指标异常，或具有OS相关高危因素的男性不育患者，可在充分告知证据局限和潜在风险的基础上，考虑AOXs治疗。以下临床情况及高危人群可作为选择性使用AOXs补充的参考。（1）生殖系统相关疾病患者：例如精索静脉曲张、鞘膜积液、生殖道感染康复期以及慢性前列腺炎等［17，113］。（2）存在生活方式及行为危险因素者：长期吸烟（包括电子烟），需注意的是，吸烟者可能需要更高剂量的AOXs，才能维持与非吸烟者相当的血浆抗氧化水平；饮食结构不合理、长期保持坐位、长期穿着不透气或紧身裤以及频繁进行温泉浴或蒸桑拿者等［17］。（3）合并代谢及全身性疾病的患者：如肥胖、代谢综合征、糖尿病等伴随全身性慢性炎症及OS水平升高的患者［114-116］。（4）存在环境与职业暴露的人群：长期或反复的职业性及环境性有害因子暴露，如重金属（铅、镉、汞等）、杀虫剂、有机溶剂、持久性有机污染物、高电磁辐射暴露、高强度或职业性热暴露等［17，65，117］。（5）肿瘤治疗患者：化疗（烷化剂、铂类等）和放疗均可直接或间接诱发睾丸组织ROS过量生成，引发持续性精子DNA和膜结构损伤［65，118］。（6）特殊病程或恢复期人群：新型冠状病毒感染康复期男性，部分研究提示，此类人群存在OS水平升高的情况，可能伴随精子发生障碍及精子DNA损伤，可酌情补充AOXs［119-120］。8.临床问题8：男性不育的抗氧化治疗疗程如何设定？专家共识8：抗氧化治疗宜作为男性不育综合管理中的辅助性干预，并结合病因、精液参数、OS相关检测结果、生活方式及合并疾病进行个体化决策。疗程可参考精子发生周期，通常试用约3个月后评估精液参数、OS相关指标及不良反应；对部分仍存在高危因素或指标改善不充分者，可酌情延长至6~8个月，并根据疗效和安全性及时调整或停用（2D）。（1）总体原则：目前，国内外均缺乏统一的临床指南，以明确不育男性AOXs治疗的最佳剂量、组合及持续时间。现有临床研究中，抗氧化治疗的干预周期差异显著，干预时长从1个月到12个月均有报道。结合精子发生周期（约74d）及其伴随的附睾成熟时间，多数文献建议，抗氧化治疗以3个月为周期，以覆盖精子发生的完整过程［17，121］。（2）抗氧化治疗方案的选择①基线OS水平：可以通过MDA、SOD、ROS、TAC、ORP等相关检测明确患者是否存在OS以及应激程度，并据此选择AOXs成分、剂量与疗程［17］。②精子异常模式：针对不同类型的精子异常，需选择适合的抗氧化方案，如弱精子症，优先使用线粒体靶向AOXs（如辅酶Q10、肉碱）改善能量代谢；对于精子DFI升高患者，可以联合使用维生素C及维生素E，有效降低DNA损伤水平［77，122-123］。③潜在疾病与病程：如精索静脉曲张术后、长期高危职业暴露等可考虑延长治疗周期和强化剂量［17，113］。④生活方式协同干预：可以通过戒烟、控制体重、调节膳食、避免热应激与环境毒物暴露等方式，协同增强AOXs治疗效果［17，124］。⑤避免还原性应激风险：需严格控制AOXs使用剂量与疗程，避免长期高剂量、无指征使用AOXs，引发还原性应激，进而损害精子功能，影响治疗效果。临床常用AOXs选择及应用参考：临床研究中用于改善男性生殖功能的AOXs种类较多，主要包括肉碱类、维生素、微量元素及多不饱和脂肪酸等。鉴于不同研究采用的制剂、剂量和疗程差异较大，目前尚无统一的最佳治疗方案，临床应用时应结合患者具体情况进行个体化选择，并注意长期或联合补充可能产生的不良反应。相关研究中常用AOXs的剂量及疗程见表6。（4）方案选择建议①基于评估的个体化用药：结合OS相关检测结果、精液参数、病因评估、生活方式及合并疾病等因素，综合判断是否需要选择单药治疗或不同作用机制的药物联合治疗；避免在缺乏依据的情况下采用盲目、多成分、高剂量补充方式［17，65］。②联合生活方式调整：AOXs应作为综合干预的一部分，与生活方式优化措施并行实施，包括戒烟（含电子烟）、减重、合理膳食、适度运动、改善睡眠等［17，65］。③联合其他治疗：抗氧化治疗可与手术治疗（如精索静脉曲张、鞘膜积液手术）相结合，或者配合ART前的精子优化方案，进一步提升干预效果。④动态调整：疗程中应每2~3个月复查精液与OS指标，根据患者反应及时调整剂量或方案，确保治疗针对性与有效性。⑤起始疗程：多数患者建议3个月为起始评估周期，初步判断治疗效果；对于治疗反应良好但仍然存在OS的患者，可将疗程延长至6~8个月［17，65］。⑥疗效评估：以精液参数（精子浓度、活力、形态）、DFI及妊娠结局为主要评价指标。⑦安全性监测：治疗期间需密切关注患者可能出现的潜在不良反应，并定期监测生化指标及营养状态指标，及时发现并规避安全风险。⑧停药策略：若治疗3~6个月后，患者OS指标明显改善、精液质量趋于稳定，可考虑逐步减少用药剂量或停药。综上，AOXs疗程选择需结合精子发生生理周期、患者特征及OS相关检测结果，遵循规范评估、个体化决策和综合干预的原则。临床应用中应控制用药剂量，合理设定治疗周期，并辅以生活方式优化与基础病管理，以提高潜在获益并减少还原性应激及不良反应风险。9.临床问题9：当前抗氧化治疗的主要局限和未来研究方向是什么？专家共识9：男性不育抗氧化治疗具有潜在辅助应用价值，但目前仍面临适用人群不明确、检测标准不统一、制剂方案差异大、疗效证据不一致及中国人群高质量临床研究不足等问题。临床应用中应严格把握适用边界，重视病因诊断、危险因素控制、规范化评估、疗效监测和安全性管理；未来仍需开展中国人群多中心、高质量随机对照研究和真实世界研究，进一步明确其有效性、安全性及最佳应用策略（GPS，D）。尽管抗氧化治疗在理论与部分临床研究中，已经显示出改善男性不育的潜在价值，但在实际临床应用中仍面临诸多挑战，包括缺乏公认的评价指标、使用剂量与方案缺乏统一标准、制剂质量参差不齐、长期服用安全性证据不足、临床结局不确定等。这些问题导致AOXs治疗在不同人群中的疗效差异显著，也使得其在指南共识的制定及临床决策中缺乏明确的循证医学基础。（1）OS检测与诊断不足：目前常用的OS评估方法，包括MDA、SOD、ROS、TAC、ORP等，在检测方法敏感性、特异性、成本控制、可操作性方面与临床推广应用仍存在差距，并且缺乏统一的临床可推广标准，这在一定程度上限制了精准用药。未来，需要制定标准化、临床可及的精液OS检测流程，其纳入男性不育临床常规评估体系，为规范干预提供支撑。（2）剂量与治疗方案缺乏统一标准：目前，尚无公认的临床指南明确不同抗氧化剂的最佳剂量、组合及持续时间。因此，需要开展药代动力学与剂量-反应关系研究，结合不同OS水平分层，确定最低有效剂量与安全上限，为临床规范用药提供依据。（3）安全性与AOXs悖论：虽然多数AOXs在常规剂量下耐受性良好，但高剂量或长期使用仍然可能带来风险，包括诱发还原性应激、药物不良反应及相互作用等。因此在开处方前应全面评估患者药物史及合并用药风险，并建议在疗效和安全性监测下使用，警惕长期高剂量或组合补充带来的各类不良反应。（4）制剂质量与监管不一：全球范围内，对膳食补充剂的监管标准参差不齐，其监管要求通常低于药品监管标准。因此，建议优先选择具有第三方检测认证、质量可追溯及标准化生产的制剂，保障用药安全与有效性。测下使用，警惕长期高剂量或组合补充带来的各类不良反应。（4）制剂质量与监管不一：全球范围内，对膳食补充剂的监管标准参差不齐，其监管要求通常低于药品监管标准。因此，建议优先选择具有第三方检测认证、质量可追溯及标准化生产的制剂，保障用药安全与有效性。本共识的主要局限在于，男性不育抗氧化治疗相关高质量临床证据仍不足，尤其缺乏以自然妊娠率、活产率和子代安全性为主要结局的多中心随机对照研究。我国男性不育患者中AOXs使用较为普遍，但中国人群的前瞻性临床研究、标准化OS检测研究及真实世界证据仍相对有限。因此，本共识推荐意见主要用于规范临床辅助性应用和风险管理，不应被解读为支持AOXs在所有男性不育患者中的常规普遍使用。尽管已有中国学者开展了男性不育抗氧化治疗相关随机对照研究，但现有研究主要集中于肉碱类制剂，且样本量、对照方案、结局指标和随访时间存在差异。我国仍缺乏以自然妊娠率、活产率、长期安全性和子代健康为主要结局的多中心、高质量临床研究。未来亟需开展基于中国人群的多中心、高质量随机对照研究和长期随访研究，以明确不同人群、不同OS状态、不同AOXs方案的获益与风险。参考文献[1]MinhasS,BoeriL,CapogrossoP,etal.EuropeanAssociationofUrologyGuidelinesonMaleSexualandReproductiveHealth:2025updateonmaleinfertility[J].EurUrol,2025,87(5):601-616.DOI:10.1016/j.eururo.2025.02.026.[2]WorldHealthOrganisationGuidelineDevelopmentGroupforInfertility,MburuG,SantessoN,etal.RecommendationsfromtheWHOguidelinefortheprevention,diagnosis,andtreatmentofinfertility[J].FertilSteril,2026,125(5):880-894.DOI:10.1016/j.fertnstert.2025.11.014.[3]EisenbergML,EstevesSC,LambDJ,etal.Maleinfertility[J].NatRevDisPrimers,2023,9(1):49.DOI:10.1038/s41572-023-00459-w.[4]BranniganRE,HermansonL,KaczmarekJ,etal.Updatestomaleinfertility:AUA/ASRMguideline(2024)[J].JUrol,2024,212(6):789-799.DOI:10.1097/JU.0000000000004180.[5]AgarwalA,MostafaT,AlHashimiM,etal.Globalandrologyforumclinicalguidelinesonantioxidantuseinthetreatmentofmaleinfertility[J].WorldJMensHealth,2026.DOI:10.5534/wjmh.250290.[6]AndreouE,KarachaliosC,PerrosP,etal.Investigatingtheimpactofantioxidantsupplementationonmaleinfertility:ascopingreview[J].JClinMed,2026,15(2):497.DOI:10.3390/jcm15020497.[7]NguyenH,KurodaS,NguyenNT,etal.Redoximbalanceinmaleinfertility:fromempiricalantioxidanttherapytoprecisionmedicineandepigeneticinsights[J].ReprodMedBiol,2025,24(1):e12693.DOI:10.1002/rmb2.12693.[8]WagnerH,ChengJW,KoEY.Roleofreactiveoxygenspeciesinmaleinfertility:anupdatedreviewofliterature[J].ArabJUrol,2018,16(1):35-43.DOI:10.1016/j.aju.2017.11.001.[9]TremellenK.Oxidativestressandmaleinfertility--aclinicalperspective[J].HumReprodUpdate,2008,14(3):243-258.DOI:10.1093/humupd/dmn004.[10]AitkenRJ.Oxidativestressandtheetiologyofmaleinfertility[J].JAssistReprodGenet,2016,33(12):1691-1692.DOI:10.1007/s10815-016-0791-4.[11]AgarwalA,DurairajanayagamD,HalabiJ,etal.Proteomics,oxidativestressandmaleinfertility[J].ReprodBiomedOnline,2014,29(1):32-58.DOI:10.1016/j.rbmo.2014.02.013.[12]AgarwalA,AllamaneniSS,NallellaKP,etal.Correlationofreactiveoxygenspecieslevelswiththefertilizationrateafterinvitrofertilization:aqualifiedmeta-analysis[J].FertilSteril,2005,84(1):228-231.DOI:10.1016/j.fertnstert.2004.12.057.[13]AitkenRJ,DrevetJR.Theimportanceofoxidativestressindeterminingthefunctionalityofmammalianspermatozoa:atwo-edgedsword[J].Antioxidants(Basel),2020,9(2):111.DOI:10.3390/antiox9020111.[14]ManciniA,OlivaA,VerganiE,etal.Thedualroleofoxidantsinmale(in)fertility:everyROSehasathorn[J].IntJMolSci,2023,24(5):4994.DOI:10.3390/ijms24054994.[15]AgarwalA,ParekhN,PannerSelvamMK,etal.MaleOxidativeStressInfertility(MOSI):proposedterminologyandclinicalpracticeguidelinesformanagementofidiopathicmaleinfertility[J].WorldJMensHealth,2019,37(3):296-312.DOI:10.5534/wjmh.190055.[16]WangY,FuX,LiH.Mechanismsofoxidativestress-inducedspermdysfunction[J].FrontEndocrinol(Lausanne),2025,16:1520835.DOI:10.3389/fendo.2025.1520835.[17]BouhadanaD,GodinPagéMH,MontjeanD,etal.Theroleofantioxidantsinmalefertility:acomprehensivereviewofmechanismsandclinicalapplications[J].Antioxidants(Basel),2025,14(8):1013.DOI:10.3390/antiox14081013.[18]AitkenRJ.Reactiveoxygenspeciesasmediatorsofspermcapacitationandpathologicaldamage[J].MolReprodDev,2017,84(10):1039-1052.DOI:10.1002/mrd.22871.[19]SenguptaP,RoychoudhuryS,NathM,etal.Oxidativestressandidiopathicmaleinfertility[J].AdvExpMedBiol,2022,1358:181-204.DOI:10.1007/978-3-030-89340-8_9.[20]MinhasS,BettocchiC,BoeriL,etal.EuropeanAssociationofUrologyguidelinesonmalesexualandreproductivehealth:2021updateonmaleinfertility[J].EurUrol,2021,80(5):603-620.DOI:10.1016/j.eururo.2021.08.014.[21]HenkelRR.Leukocytesandoxidativestress:dilemmaforspermfunctionandmalefertility[J].AsianJAndrol,2011,13(1):43-52.DOI:10.1038/aja.2010.76.[22]LahimerM,CapelleS,LefrancE,etal.Micronutrient-antioxidanttherapyandmalefertilityimprovementduringARTcycles[J].Nutrients,2025,17(2):324.DOI:10.3390/nu17020324.[23]MagnusdottirEV,ThorsteinssonT,ThorsteinsdottirS,etal.Persistentorganochlorines,sedentaryoccupation,obesityandhumanmalesubfertility[J].HumReprod,2005,20(1):208-215.DOI:10.1093/humrep/deh569.[24]FurukawaS,FujitaT,ShimabukuroM,etal.Increasedoxidativestressinobesityanditsimpactonmetabolicsyndrome[J].JClinInvest,2004,114(12):1752-1761.DOI:10.1172/JCI21625.[25]DenaSM,AdeleyeAO,MohlalaK,etal.Theimpactofdiabetesmellitus-relatedoxidativestressonmalefertility:areview[J].JDiabetes,2025,17(10):e70157.DOI:10.1111/1753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