初发精分症药物疗效观察资料

初发精分症药物疗效观察及精

分后抑郁的相关因素研究浙一医院精神卫生科许毅教授背景■精神分裂症多在青壮年起病

；■程持续进展

，

致残率高

，

易复发

，

社

会功能损害

（3/4)；■时点患病率为3‰(2001,浙江)■病死率低

，

致残率高

，

社会功能损

害重→社会和家庭负担↑。

研究目的–探讨抗精神病药物对首发精神分裂症

的疗效,优化治疗方案,减少病残率

和减轻疾病负担。–探讨抗精神病药物对首发精神分裂症

的神经生化及神经心理的影响。–探索抗精神病药物及社会心理因素与

精神分裂症后抑郁的关系。–了解精神分裂症后抑郁临床的特点、

发病机制,为精神分裂症合理治疗提

供科学依据。

研究对象•年龄18-35岁，•男女不限（住院)；•初中及以上文化程度。

精神分裂症诊断标准(DSM-Ⅳ)•A.特征性症状：

在一个月内至少存在以下两

种症状：·妄想·幻觉·言语紊乱（经常言语离题或言语不连贯）·明显的行为紊乱或紧张性行为·阴性症状即情感平淡、言语贫乏或意志减退注：

如果妄想是怪异的幻觉中听到对本人的行

为或思想作实时评论或者两个或多个声音相互交谈

，

则一种症状即可精神分裂症诊断标准•B、社交、职业功能失调：

从起病以来大

部分时间内

，

一个或多个主要功能方面

，

如：

工作、人际关系或自我照料功能明显

低于病前已达到的水平。•C.持续时间：

症状连续存在至少六个月，

这六个月必须包括至少一月(如果得到有效治疗

，

可少于一个月)符合A项标准（即活动期症状）

，

并且可以包括前驱期

症状或残留期症状

，

在前驱期或残留期可能仅有阴性症状

，

或A项标准中的两

项或两种以上减弱形式的症状精神分裂症诊断标准•D.排除分裂情感性障碍和心境障碍：（1）

在活动期没有重性抑郁发作、躁狂发

作或混合发作或（2）

随在活动期有心境障碍发作

，

但总时

间较活动期或残留期总时间为短。•E、排除物质滥用、躯体情况：

精神症状不是

物质或躯体情况的直接生理效应所致。•F、与全面发育障碍的关系：

如果有孤独症

或其它发育性障碍

，

则只有存在至少一个月

突出的幻觉或妄想时诊断。

入组标准•年龄18-35岁

，

男女不限;•符合DSM-Ⅳ精神分裂症诊断标准;•有足够的视听水平以完成研究必须

的检查;•初中以上文化程度。

排除标准•1)排除妊娠或哺乳期妇女

，

或计划妊娠者•2)排除癫痫患者、急性脑血管意外的患者•3)排除患严重神经、心、肝、

肾、

内分泌、

液系统等躯体疾病或可能干扰试验评估的疾病的患者•4)排除器质性精神障碍及精神发育迟滞•5)排除酒精及药物依赖•6)排除有严重自杀观念和行为

，

不宜以药

物治疗患者中断治疗标准•1)患者依从性差

，

不能按医嘱服药

或不愿遵医嘱服药；•2)疗效不佳

，

需要中断用药治疗者•3)患者发生严重不良事件

，

需要中

断用药者•4)失访（未能按期前来就诊观察者

且不能进行其他方式的随访)研究设计•多中心

、开放

、

随机

、前瞻性研究•临床研究观察时间:2年•预计纳入患者例数:约1800例研究分组•（1)氯氮平•（2)再普乐组；•（3)维思通组；•（4)维思通口服液组；•（5)思瑞康组；•（6)维思通针剂。•注明：

氯氮平

、

再普乐、维思通、维思通口服

液、思瑞康等5组

，

每个单位每种药物各40例,计200例

，9单位共计1800例；另：

维思通针剂约100例

，

各单位可根据实际

情况入组；

合计1900例。

主要观察项目（

一)•1)一般情况

，

人口学资料（自制)；•2)心理测定：

汉密顿抑郁量表（HAMD)、

生活事件量表、社会支持评定量表、特质应对方式问卷、

自杀态度文卷（QSA)、

自杀意念自评量表；•神经心理测验：Wisconsin卡片分类测验(WCST)、韦氏记忆量表（WMS)、STROOP色词测验、连线测验B和持续

操作测验（CPT)主要观察项目（二)•3)精神病症状评定量表包括：

简明精神

病症状量表（BPRS)阳性与阴性症状量

表（PANSS)，

副反应量表（TESS)，

临

床总体印象量表CGI，

锥体外系不良反应量表(ESRS)；•4)辅助检查：

心电图、

脑电图、生化全套

甲状腺功能

，ACTH+F（8AM，4PM)性激素全套

。NE、5-HT。

实验方法（

一）•1)0、4.8、16、24.32、40、48、72、9周评定：

阳性与阴性症状量表、副反应量

表

，

临床总体印象严重程度量表、锥体外系不良反应量表

，

汉密顿抑郁量表。•2）0、8周同时记录Wisconsin卡片分类

测验(WCST)、韦氏记忆量表（WMS）

、STROOP色词测验、连线测验B和持续操作测验（CPT）

。（0周：尽量在入

组后一周内完成

，

个别有困难的不

能超过2周）实验方法（二)•3)0、48周同时填写自评量表：

生

活事件量表

、社会支持评定量表、应对方式问卷。•4)8、48周同时填写应对方式问卷

及自杀态度问卷•5)48、96周

，

填写经济学问卷（自

制)及健康状况调查问卷实验方法（三)•6)0、4周实验室检查：生化全套

、促肾上腺皮质激素

、

甲状腺功能

、性激素全套

，NE、5－HT、HVA（随机抽取病例

，

各单位抽血经初步处理后

，

标本冰箱保存统一

送浙一实验室检测)首发精神分裂症治疗方案精分后抑郁入组标准•HAMD≧17分

，50%≦BPRS减分率≦75％纳入研究对象。•对入组后的研究对象进行为期2月

的治疗和观察。

精分后抑郁分组•随机将精分后抑郁患者分为药物治

疗组和非药物治疗组•药物治疗组

，

当HAMD减分率>75%，

或HAMD﹤7分视为临床治愈

，

将这

些患者再随机分为2组

。一组巩固

治疗16周后停药;一组持续药物治

疗。•当非药物治疗组患者HAMD﹥24时

，

进入药物组治疗。

治疗方案•药物选择:喜普妙

、怡诺思首选喜普妙治疗,治疗无效,换用

怡诺思,再无效,列为难治性。•第二周

、第四周效果不明显可根据

病情适当增加药量,最大剂量不能

超过推荐剂量观察指标•治疗前后观察指标（如有重复

，

可合并)•精分后抑郁患者入组后2天内完成WSCT，WCST，STROOP，CPT，

连线测验B。•每4周评定汉密顿抑郁量（HAMD)、CDSS简明精神病评定量表（BPRS)，

阳性与阴性

症状量表（PANSS)，

副反应量（TESS)，临床总体印象量表CGI，

锥体外系不良反应量

表(ESRS)，

共评定4次后按精神分裂症随访方

案随访对中断研究患者的追踪•对于中断研究患者,应详细记录时

间

、原因,性质及严重性病例报告表

说明•CRF表格分两部分

，

共78页

，

报告表中

所有项目均需及时填写。•本手册分两部分

，

一部分为药物疗效观

察手册

，

另一部分为精神分裂症后抑郁

观察手册

，

两者配套使用

。（如患者符

合精神分裂症后抑郁

，

即按照精神分裂症后抑

郁研究方案进行

，

填写精神分裂症后抑郁观察

手册

，

患者的编号请研究者填写

，

编号跟精神

分裂症入组时一致

，

研究完成后与精神分裂症

病例报告一起保存)病例报告表

说明•研究者在自己填写的表格上签名以示对

自己所填写的数据负责

。•研究单位编号：

浙江大学医学院附属第

一医院、浙江省立同德医院、湖州市第

三人民医院、绍兴市第七人民医院、宁

波康宁医院、温州康宁医院、嘉兴康慈

医院、丽水市第二人民医院、

台州市第

二人民医院编号依次为01、02、03、04、05.06、07、08、09。•医师手册附2007年及2008年日历

，

请对

照日期告知患者下次随访时间研究中使用的标准：•BPRS减分率（各占25％)；

分为4级

，

无效

，

好转

，

显效

，

痊愈。•HAMD减分率（各占25％)；

分为4级

，

无效

，

好转

，

显效

，

痊愈。•精分后抑郁；50%<BPRS减分率<75%伴HAMD>17或CDSS>6。

精神分裂症换药

方案•方案1：a维思通、再普乐、思瑞康药物使用无效

或出现严重副作用

，

随机更换维思通片、

再普乐、思瑞康中另一种；b氯氮平无效：

更换维思通片、再普乐、

思瑞康；•方案2：

除氯氮平外

，

其余药物换药后

治疗无效更换氯氮平（说明：

再次无效

，

各单位根据情况处理，

但应详细记录处理方法

，

以后评估仍原

方案进行

。)·精神症状及副作用评定（每24周

，项目2）·数据整理

、两年随访观察完成

，统计成文·首发精神分裂症→·入组前完善各项检查（项目1)·氯氮平

·利培酮片

·利培酮口服液

·再普乐

·喹硫平·精分后抑郁（标准2，项目3)·抗抑郁治疗（方案3）·无效：换药（标准1）（方案2）·精神症状及副作用评定（每8周

，项目2)·不加抗抑郁药 ·严重副作用或无效：换药（标准1)（方案1)·继续观察·巩固16周后停用

·继续治疗·第二年·非精分后抑郁（项目3)·痊愈

，随机分两组（每4周

，标准4)·有

效

·4周后评定（项目2)·第8周评定（项目2)

·HAMD﹥24·无效：换药（方案4)·有效（标准3)·第

一

年·有

效进度安排–2007年4月

－2007年5月收集病例,作

为期2年的观察,观察结束时间为2009年5月31日。–2008年6月,做第一阶段总结,撰写阶

段论文。–2009年6月

－2009年7月,完成数据的

整理和统计工作。–2009年7月

－2009年12月,完成所有

的论文写作及总结

。。

不良事件记录（1)•在基线时

，

记录治疗躯体疾病或精

神障碍的药物应用后出现的不良事

件•如存在换药

，

请记录原来药物不良

事件的发生情况•在随后的每次访谈中

，

记录出现的

不良事件严重不良事件应及时向单位质控员报告，

由质控员向项目负债人报告。

不良事件记录（2)•描述：–建议尽量使用规范化医学术语描述症状、体征等–填写已知的诊断；•病人提及该不良事件的时间：

在第几次访谈时

出现及缓解时间•严重度：

请判断该项不良事件的严重程度•处理及转归•相关性：–是否与用药相关–怀疑药物•是否上报为SAE(SeriousAdverseEvent)病例观察表（CRF)填表说明（1)•病例报告表填写应字迹工整

，

清晰

，

勿潦草。•所有表格和项目均需填写。•表中凡有“”的项

，

请在符合的方

框内打“”。

病例观察表（CRF)填表说明（2)•填写错误更正表格中任何填写错误不要擦除或涂黑

，

如有填写错误发生

，

将错误处划上“―“；

可在错误处上方书写正

确内容或选择正确项

。对于任何修

改

，

修改者都请签名并加注日期。–如：10mg10mg20mgXXX06－x－x病例观察表（CRF)填表说明（3)•尽量不要在CRF上书写医学缩写或代号–例如：UTI－－UrinaryTractInfection–填写合并用药时请尽量给出药物的通用名称

，

避免使用商品名和缩略语•对于不良事件如能给出诊断

，

请填诊断

，

不要只填写症状–如：“咳嗽

、流涕”－－“上呼吸道感染”•对适应症及不良事件请尽量采用专业医学术语病例观察表（CRF)填表说明（4)•不良事件记录均基于患者主动诉说的情况

，

请

研究者避免做任何暗示性提问–如：“是否服药后出现头晕

、

乏力等情况

。”–患者主动诉说的不良感受

，

应该在以后的各次访谈

中特别注意追问症状变化情况•如中途有访谈缺失情况或患者提前退出观察，请在缺漏的访谈观察栏内注明脱落及脱落原因。

原始记录•原始记录是重要的临床研究文件•原始记录包括–医疗病历（门诊及住院)–理化检验报告单、量表评定结果–方案中规定的记录在CRF上的数据•原始记录的形式：

书面的和电子的医疗病历中的关键信息•受试者身份（姓名

、

出生日期

、性别

，

联系方式等)•受试者资格：

病史

、体格检查和确定的诊断（以支持入

选和排除标准)•如果受试者符合条件入组

，

请注明–受试者符合条件

，

可入组试验•与病人讨论试验并获得知情同意的日期•复诊日期

、脱落原因

、合并用药信息、•不良事件药品不良反应(AdverseDrugReaction,ADR)上市药品在正常用法用量下出现的与

用药目的无关的或意外的有害反应,该反应

与药品应有因果关系。

药品不良事件(Adverse

Events,

AE)定义:病人或临床试验受试者在治疗过程中发生的任何不利的医疗事件,该事件并非一定与该药

的使用有因果关系.AE可以是任何不利的和非预期的症状

、体征

、实验室

检测异常

、或疾病

，

暂时与药品的使用相关连

，

不论

是否与药品有真正的相关性。

ICH

-GCP1

.

2不良事件的严重程度评价轻度

:

一过性症状,不影响患者的日常活动

能耐受中度

:

症状明显,

中度影响患者的日常生活

仍能耐受重度

:

相当影响患者的日常生活不能耐受因