侵袭性垂体腺瘤经鼻蝶入路切除与围手术期内分泌管理

PAGE侵袭性垂体腺瘤经鼻蝶入路切除与围手术期内分泌管理一、病历资料患者女性，六十一岁，因双眼视力进行性下降四个月入院。四个月前无明显诱因出现右眼视力下降，未予重视；两个月前左眼视力亦下降，曾于当地医院眼科诊断为双眼玻璃体混浊，未特殊治疗；近日双眼视力下降进行性加重，当地医院MRI提示鞍区占位性病变，遂来我院就诊，拟鞍区占位、垂体瘤收住。自发病以来无明显头痛头昏，无恶心呕吐，无四肢无力、抽搐，无多饮多尿，无体重减轻。入院查体：体温三十六点七摄氏度，呼吸十九次每分，脉搏八十次每分，血压一百三十五比八十五毫米汞柱；神志清楚、对答切题、言语流利，嗅觉正常，粗测双眼一米数指，无视野缺损，双侧瞳孔等大等圆，直接及间接对光反应灵敏，眼球活动充分，眼睑无下垂，咀嚼有力，额纹鼻唇沟对称，粗测听力正常，伸舌居中，颈软无抵抗，四肢活动自如。头颅CT示蝶鞍扩大，鞍内及鞍上不均匀稍高密度团块影，约十六毫米乘二十毫米；头颅MRI示蝶鞍扩大、鞍底稍下陷，鞍内及鞍上类圆形稍长T1、长T2信号影，垂体柄右偏，视交叉受压抬高，蝶窦内可见圆形短T1、长T2信号影，增强后鞍内鞍上类圆形强化影，左侧海绵窦受累，病变约二十三毫米乘二十五毫米乘十六毫米。甲状腺激素、性激素、血清皮质醇及促肾上腺皮质激素均在正常范围。入院诊断：侵袭性垂体腺瘤。二、诊疗经过入院后完善血常规、激素水平、凝血功能、肝肾功能、心电图、胸部X线片等术前评估，拟行右侧单鼻孔蝶窦入路鞍区占位切除术。术中十字形切开硬膜，见肿瘤主体位于鞍内及鞍上，约二十毫米乘十五毫米乘十三毫米，灰白色，边界清楚，质地稍软，血供丰富，分块切除并搔刮鞍隔皱褶及海绵窦内侧。术后病理回报：嫌色细胞性垂体腺瘤，核分裂像可见二至五个每十高倍视野，肿瘤细胞增殖指数Ki-67较高，考虑为不典型垂体腺瘤。术后按规范监测出入量、电解质与激素水平，逐步调整糖皮质激素替代剂量，随访内分泌及影像。三、病例分析（一）垂体腺瘤的分类与Knosp侵袭性分级按激素分泌类型，垂体腺瘤分为功能性与无功能性两大类，功能性者包括催乳素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、促性腺激素腺瘤及混合性腺瘤。按肿瘤大小分为微腺瘤（直径小于一厘米）、大腺瘤（直径一至三厘米）、巨大腺瘤（大于三厘米）。结合影像学、术中所见与病理学，又分为侵袭性与非侵袭性；不典型垂体腺瘤的诊断标准为Ki-67大于百分之三、P53染色广泛阳性、细胞核异型性，三项中具备两项即可诊断。Knosp分级在冠状位MRI上测量垂体腺瘤与颈内动脉海绵窦段（C4）及床突上段（C2）血管管径的连线，判断肿瘤与海绵窦的关系：0级海绵窦形态正常，有海绵窦静脉丛强化，肿瘤未超过C2至C4血管管径的内切连线；1级肿瘤超过内切连线但未超过中心连线，海绵窦内侧部静脉丛消失；2级肿瘤超过中心连线但未超过外切连线，可致海绵窦上部或下部静脉丛消失；3级肿瘤超过外切连线，海绵窦内侧、上部和或下部静脉丛消失，其外侧静脉丛也可消失；4级海绵窦段颈内动脉被完全包裹、内径狭窄，各部静脉丛消失，海绵窦上壁和外壁呈球形向外扩展突出。本例病变左侧海绵窦受累、垂体柄右偏、视交叉受压抬高，属侵袭性垂体腺瘤范畴。（二）内分泌学诊断要点催乳素腺瘤的诊断阈值为催乳素大于一百五十微克每升，并排除其他特殊原因引起的高催乳素血症；生长激素腺瘤不建议用单纯随机生长激素水平诊断，应行葡萄糖生长激素抑制试验，负荷后血清生长激素谷值小于一点零微克每升可排除，并同时测定血清类胰岛素生长因子IGF-1，高于与年龄性别相匹配的正常范围即为异常；库欣病表现为血皮质醇昼夜节律消失、促肾上腺皮质激素正常或轻度升高、二十四小时尿游离皮质醇升高，经典小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制、大剂量地塞米松抑制试验能被抑制，有条件时行岩下窦静脉取血测促肾上腺皮质激素有助于鉴别库欣病与异位促肾上腺皮质激素综合征；促甲状腺激素腺瘤则表现为血浆甲状腺素水平升高、促甲状腺激素多数增高或在正常范围。本例各项激素均在正常范围，结合影像，首先考虑垂体无功能腺瘤。（三）鞍区病变的鉴别诊断垂体腺瘤需与肿瘤、炎症、增生及其他疾病鉴别。肿瘤方面：颅咽管瘤好发于儿童及年轻人，乳头型以中年多见，除视力视野障碍外尚有发育停滞、性器官不发育、肥胖、尿崩等垂体功能减低及下丘脑受累表现，造釉型多呈囊实性、钙化为特征，多位于鞍上；鞍结节脑膜瘤多发生于中年人，初发症状为进行性视力减退伴不规则视野缺损，头痛，内分泌症状不明显，影像形态规则、增强明显，肿瘤位于鞍上；拉克氏囊肿发病年龄轻，体积小的囊肿位于垂体前后叶之间，类似三明治馅饼，大型囊肿垂体组织被推挤到囊肿下前上方，最易误诊为垂体瘤；生殖细胞瘤又称异位松果体瘤，多发生于儿童，病情发展快，多饮多尿、性早熟、消瘦，增强明显；视交叉胶质细胞瘤多发生于儿童及年轻人，以头痛、视力减退为主，病变位于鞍上、边界不清、为混杂信号、增强不明显；上皮样囊肿青年人多见、发病缓慢、视力障碍，影像为低信号病变。炎症方面：垂体脓肿反复发热、头痛、视力减退明显，可伴其他颅神经受损，病情发展迅速，影像病变体积一般不大、与临床症状不相符，蝶鞍周边软组织结构强化明显；肉芽肿性垂体炎与淋巴细胞性垂体炎有相同病理过程，女性多发，多发生于妊娠期及产褥期，影像沿垂体柄向鞍上或下丘脑生长，T1等或低信号、增强均匀强化；淋巴细胞性垂体炎以尿崩为主要表现，垂体柄明显增粗；真菌性炎症症状近似垂体脓肿，多有长期使用激素和抗生素史；结核性脑膜炎青年或儿童，有脑膜炎史，影像示粘连性脑积水。增生方面分为生理性（青春期、运动员、妊娠哺乳期）、药物性（镇静安眠药、部分中成药）、代偿性（甲状腺或肾上腺皮质功能低下反馈所致）和病理性。其他还包括鞍内动脉瘤、蛛网膜囊肿、原发性空泡蝶鞍、球后视神经炎等。四、手术决策与治疗方案经鼻蝶入路手术的指征包括：存在症状的垂体腺瘤卒中；垂体腺瘤占位效应引起视神经、动眼神经等邻近颅神经受压或垂体受压引起的垂体功能低下，排除催乳素腺瘤后应首选手术；难以耐受药物不良反应或对药物产生抵抗的催乳素腺瘤及其他高分泌功能腺瘤（主要为促肾上腺皮质激素腺瘤、生长激素腺瘤）；垂体部分切除和或病变活体组织检查术。经鼻蝶入路的选择还需综合考虑瘤体高度、病变形状、瘤体质地与血供、鞍隔面是否光滑完整、颅内及海绵窦侵袭范围、鼻窦发育与鼻腔病理情况、患者全身状况及手术意愿。开颅垂体腺瘤切除手术适用于不能行经蝶窦入路者及鼻腔感染患者；联合入路适用于肿瘤主体位于鞍内、鞍上、鞍旁发展呈哑铃形者。经鼻蝶入路的相对禁忌证包括：垂体激素病理性分泌亢进导致系统功能严重障碍，或垂体功能低下导致全身状况不佳，应积极改善后手术；活动性颅内或鼻腔、蝶窦感染，应待感染控制后再手术；全身状况差不能耐受手术；病变主要位于鞍上或呈哑铃形；残余或复发肿瘤无明显症状且手术难以全部切除。本例为六十一岁女性，病变虽侵袭左侧海绵窦但主体位于鞍内并向鞍上生长，鼻腔无急性感染，全身状况可，选择右侧单鼻孔蝶窦入路。五、围手术期管理（一）合并症的术前干预并发心血管病变者，包括肢端肥大病性心肌病、心功能不全、心律失常，术前术后需经心血管内科会诊，给予强心利尿、血管紧张素转换酶抑制药和β受体阻滞药治疗；生长激素腺瘤患者术前已明确心脏病损者，即使心功能可耐受手术，也可先使用中长效生长抑素类药物改善心脏病变后再手术。合并高血压、糖尿病者，手术前后均应积极控制血压血糖。生长激素腺瘤合并呼吸睡眠暂停综合征者麻醉风险高，术前请麻醉师与心血管科共同会诊，围麻醉期及时调整麻醉深度，酌情给予心血管活性药物，防止血流动力学剧烈波动。（二）水电解质与尿崩症处理术后常规记录二十四小时出入液量，监测血电解质和尿比重。若术后即出现尿崩症症状，根据出入量和电解质情况必要时给予抗利尿激素等治疗。如果截至出院时未发生尿崩症，应在术后第七天复查血钠水平；如出院时尿崩情况仍未缓解，可选用适当药物治疗至症状消失。（三）围手术期激素替代治疗术前需进行腺垂体功能评估，包括甲状腺轴、肾上腺轴、性腺轴、生长激素、IGF-1等激素水平。存在继发性甲状腺功能减低和继发性肾上腺皮质功能减低者，需给予生理替代量治疗。手术当日补充应激剂量的糖皮质激素（库欣病除外），术后调整糖皮质激素剂量以维持正常生命体征和水电解质平衡，并逐渐减量至生理替代量。术后规范随诊进行临床评估及垂体功能评价，调整替代治疗剂量，部分患者需终身腺垂体激素替代。术后第十二周行内分泌学评估，若发现任何垂体—靶腺功能不足，均应给予内分泌替代治疗。六、查房讨论要点（一）术中出血部位与处理海绵间窦出血可选用止血材料止血，难以控制时可使用经蝶窦手术专用枪状钛夹钳闭止血；海绵窦出血需吸引器充分吸引保持术野清晰，尽快切除肿瘤后局部填塞适量止血材料及棉片压迫止血，但应避免损伤窦内神经及血栓形成；鞍上出血多因垂体大腺瘤向鞍上侵袭与Willis动脉环粘连，牵拉、刮除时可能出血，严重者需压迫后转介入或开颅治疗；颈内动脉及其分支出血常因解剖变异或肿瘤包绕颈内动脉，一旦损伤可引起术中大出血甚至危及生命，应立即更换粗吸引器保持术野清晰，迅速找到出血点，破口不大者可用止血材料、人工脑膜及棉片压迫，破口较大者局部填塞压迫后转介入治疗，术后均需行血管造影排除假性动脉瘤；开颅手术时脑压板过度牵拉损伤额叶可出现脑内血肿，巨大腺瘤只能部分切除时易发生残瘤卒中，术后应注意观察神志瞳孔变化，一旦恶化立即行CT检查，必要时再次开颅清除血肿和减压。（二）术中脑脊液漏的预防与修补预防要点：鞍底开窗位置不宜过高，鞍底硬膜切口上缘应距离鞍隔附着缘有一定距离；搔刮肿瘤时尽量轻柔，尤其刮除鞍上和鞍隔皱褶内残留肿瘤时；术中注意发现鞍上蛛网膜及其深部呈灰蓝色的鞍上池。对破口小、术中仅见脑脊液渗出者，用明胶海绵填塞鞍内，然后用干燥人工硬膜或明胶海绵加纤维蛋白黏合剂封闭鞍底硬膜；破口大者需用自体筋膜或肌肉填塞漏口，再用干燥人工硬膜加纤维蛋白黏合剂封闭鞍底硬膜，术毕常规行腰大池置管引流。修补成功的判断标准为：以纤维蛋白黏合剂封闭鞍底前，在高倍显微镜或内镜下未发现有明确的脑脊液渗出。（三）术后并发症的识别术后出血表现为术后数小时内头痛伴视力急剧下降，甚至意识障碍、高热、尿崩症等下丘脑紊乱症状，应立即复查CT，必要时再次经蝶或开颅清除血肿；术后视力下降常见原因包括术区出血、鞍内填塞物过紧、急性空泡蝶鞍、视神经血管痉挛导致急性视神经缺血，一旦出现视功能障碍应尽早复查CT；术后感染多继发于脑脊液漏，表现为体温超过三十八摄氏度或低于三十六摄氏度，有明确脑膜刺激征、相关颅内压增高症状或临床影像学证据；中枢性尿崩症按前述原则处理；垂体功能低下于术后第十二周评估并替代治疗。（四）不典型垂体腺瘤的处置与随访不典型垂体腺瘤介于典型腺瘤与垂体癌之间，具有一定侵袭性生物行为，诊断涉及Ki-67标记指数偏高、P53蛋白表达、核分裂像增多三项肿瘤标记物。治疗目前仍是临床难点，常需手术、立体定向放射治疗及各种药物治疗联合应用；有手术机会时尽量完全切除实体瘤可显著降低复发率，术后复发率远高于普通腺瘤，平均复发时间约三十六至四十八个月。治愈标准与随访：生长激素腺瘤以随机生长激素水平小于一微克每升、IGF-1降至与性别年龄相匹配正常范围为治愈标准；催乳素腺瘤在没有多巴胺受体激动剂治疗情况下，女性催乳素小于二十微克每升、男性小于十五微克每升，术后第一天催乳素小于十微克每升提示预后良好；促肾上腺皮质激素腺瘤术后两天内血皮质醇小于二十微克每升，二十四小时尿游离皮质醇和促肾上腺皮质激素在正常范围或低于正常水平，术后三至六个月内临床症状消失或缓解；促甲状腺激素腺瘤术后两天内促甲状腺激素、游离T3和游离T4降至正常；促性腺激素腺瘤术后两天内卵泡刺激素和黄体生成素降至正常；无功能腺瘤术后三至六个月MRI无肿瘤残留。对功能性腺瘤，术后激素水平恢复正常持续六个月以上为治愈基线；术后三至四个月首次MRI检查，之后根据激素水平和病情需要三至六个月复查，达到治愈标准时MRI可每年复查一次。（五）催乳素腺瘤的药物治疗多巴胺激动剂是催乳素腺瘤的首选治疗，目前主要有溴隐亭和卡麦角林，溴隐亭为我国推荐首选。溴隐亭（二点五毫克每片）初始剂量零点六二五至一点二五毫克每天，建议晚上睡前与点心同服，每周间隔增加一点二五毫克直至每天两片或三片；七点五毫克每天为有效治疗剂量，若肿瘤体积和催乳素控制不理想可逐步加量至十五毫克每天，继续加量并不能进一步改善疗效，故不建议十五毫克以上大剂量，应改为卡麦角林。卡麦角林（零点五毫克每片）每周零点二五至零点五毫克起始，每月增加零点二五至零点五毫克直至催乳素正常，很少需超过每周三毫克，耐受性更好。溴隐亭不良反应包括头痛头晕、恶心呕吐、消化性溃疡、鼻腔充血、便秘、直立性低血压，严重者甚至休克，乏力、焦虑抑郁、酒精不能耐受，药物可诱发垂体瘤卒中；卡麦角林消化道不良反应较溴隐亭轻，其他包括精神疾病、潜在心脏瓣膜病。七、注意事项与常见误区其一，切忌把生理性垂体增生、药物性催乳素升高、代偿性垂体增生误判为肿瘤而手术，青春期、运动员、妊娠哺乳期女性垂体可暂时性膨大两至三倍，补充甲状腺素后代偿性增生可迅速消失。其二，库欣病的诊断不能仅凭一次随机皮质醇，必须依靠小剂量地塞米松抑制试验、二十四小时尿游离皮质醇乃至岩下窦取血。其三，经蝶术中一旦发生颈内动脉损伤，填塞压迫后必须术后血管造影排除假性动脉瘤，不能侥幸关颅。其四，术后发热、低体温、脑膜刺激征要主动排查脑脊液漏相关颅内感染，不能只按吸收热观察。其五，对不典型垂体腺瘤不能按普通腺瘤标准随访，其平均复发时间约三十六至四十八个月，必须缩短影像复查间隔。其六，围手术期糖皮质激