大脑半球胶质细胞瘤最大化安全切除与同步放化疗方案抉择

PAGE大脑半球胶质细胞瘤最大化安全切除与同步放化疗方案抉择一、病历资料病例甲：患者男性，四十岁，因头痛、头晕两个月、加重伴呕吐一周入院。两个月前无明显诱因出现间断性头痛头晕，劳累后加重，未重视；一周前症状明显加重并伴呕吐，当地医院头颅CT提示颅内占位，建议MRI进一步明确，遂来我院。既往体健。入院查体：体温三十六点七摄氏度，呼吸二十二次每分，脉搏七十次每分，血压一百二十一比七十九毫米汞柱；发育正常，头颅无畸形，神志清楚，言语流利，记忆力、计算力等认知力减退，双侧瞳孔等大等圆、直径三毫米，对光反应灵敏，双眼视力视野正常，四肢肌力肌张力正常，病理征阴性。头颅CT示右侧额颞顶叶类圆形不均匀低密度影，边缘稍高密度，边界不清，右侧脑室受压；头颅MRI示右侧额颞顶叶团块状不均匀稍长T1、长T2信号影，FLAIR稍高信号，DWI高信号，右侧脑室额角受压变窄，中线结构左移，增强后明显不均匀强化。入院拟诊胶质母细胞瘤（右侧额、颞、顶叶）。病例乙：患者男性，四十二岁，因外伤后CT发现颅内肿瘤半年、头痛一周入院。半年前意外摔倒就诊，当地医院头颅CT提示左额颞岛叶占位，MRI提示左侧额颞岛叶胶质细胞瘤，未予重视；近一周出现持续性头部胀痛，遂来我院。既往体健。入院查体：体温三十六点八摄氏度，呼吸二十次每分，脉搏七十七次每分，血压一百二十一比八十二毫米汞柱；神志清楚，言语流利，记忆力计算力正常，双侧瞳孔等大等圆、直径三点五毫米，对光反应灵敏，双眼视力视野正常，四肢肌力肌张力正常，病理征阴性。头颅CT示左侧额颞岛叶片状低密度影，边界不清，左侧脑室稍受压；头颅MRI示左侧额颞岛叶片状不均匀稍长T1、长T2信号影，FLAIR稍高信号，DWI高信号，左侧脑室额角稍受压变窄，中线稍右移，增强后左侧额颞岛叶异常信号内见小条状轻微强化。入院拟诊低级别胶质细胞瘤（左侧额、颞、岛叶）。二、诊疗经过两例患者入院后均完善三大常规、凝血功能、肝肾功能、电解质、心电图、胸部X线片等术前评估，术前给予预防癫痫、抗脑水肿及对症处理。病例甲肿瘤位于非功能区，行右侧额颞开颅肿瘤切除术，术中显微镜下沿脑沟脑回、白质纤维束走向做解剖性切除，肉眼全切肿瘤，术后恢复顺利，病理回报为高级别胶质细胞瘤，按计划于术后两至四周开始常规分割外照射，同步联合替莫唑胺化疗，之后接六个周期替莫唑胺辅助化疗。病例乙肿瘤位于左额颞岛叶、邻近语言功能区，行左侧额颞开颅肿瘤切除术，术中辅助脑功能定位，在最大安全范围切除肿瘤，术后根据病理及分子病理结果制定后续放疗或放化疗方案，并按规范时间节点复查MRI。三、病例分析（一）高级别胶质细胞瘤的临床与影像特征胶质母细胞瘤是最常见的高级别脑胶质细胞瘤，约占胶质细胞瘤的百分之二十五以上，也是恶性程度最高的一种类型，男性多于女性，男女比约为三比一，多发生于三十至五十岁成人。肿瘤呈浸润性生长，好发于额叶、颞叶白质，浸润范围广，常可穿过胼胝体到对侧呈蝴蝶状生长；瘤体因常有出血坏死而呈红褐色，镜下细胞密集、异形性明显，可见怪异单核或多核瘤巨细胞，出血坏死明显，是其区别于间变性星形胶质细胞瘤的特征；毛细血管明显增生，内皮细胞增生肥大可导致管腔闭塞和血栓形成。高级别胶质细胞瘤生长迅速、病程短，多以颅内压增高症状或癫痫起病，表现为头痛、恶心、呕吐、视力减退等一般症状，以及肿瘤所在部位对应的神经功能缺失，如位于额叶可出现性格改变、淡漠、言语及活动减少、记忆力减退、对事物不关心等精神症状。影像上高级别胶质细胞瘤MRI平扫常表现为T1WI稍低或等信号、T2WI及FLAIR高信号，增强多呈明显不均匀强化，肿瘤周边伴明显水肿带；CT平扫密度不均匀，常见出血坏死或囊变，增强呈显著不均匀、不规则或环状强化。需与脑转移瘤、脑脓肿、原发性中枢神经系统淋巴瘤鉴别：转移瘤患者多有颅外肿瘤病史、病灶常为多灶性、瘤小水肿重，氢质子波谱示NAA、Cr降低而Cho明显升高，高耸脂质峰是其特点；脑脓肿有感染病史、多有脑膜刺激征、DWI呈明显高信号、ADC值较低，文献报道DWI高信号对脑脓肿的敏感性达百分之九十三点三、特异性达百分之九十点九一；淋巴瘤CT呈高密度或等密度肿物，MRI增强呈团块样或握雪样均匀明显强化，肿瘤实质区内可有更高脂质峰、Cr明显降低，Cho/Cr比高于所有级别胶质细胞瘤。（二）低级别胶质细胞瘤的临床与影像特征低级别胶质细胞瘤约占胶质细胞瘤的百分之十五，平均发病年龄较高级别者小，常位于或靠近重要功能区如运动、语言、视觉和记忆中枢。肿瘤生长缓慢、病程较长，早期不易发现，多数是意外发现或以癫痫发作就诊，晚期才出现头痛、呕吐、视力减退、复视、癫痫发作、精神症状及脑组织受压浸润破坏所致的局部神经功能缺失。MRI平扫T1WI稍低信号、T2WI及FLAIR稍高信号，增强多不增强或轻度不均匀强化；毛细胞型星形细胞瘤、毛细胞黏液型星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤实性部分常明显强化，多形性黄色星形细胞瘤邻近脑膜可受累并明显强化，约百分之七十可呈现脑膜尾征；节细胞胶质瘤囊性部分T1WI低信号、T2WI高信号，实性成分T1WI稍低、T2WI稍高，增强呈不同程度强化；少突胶质细胞瘤约百分之八十可见结节状、斑片状或簇状钙化，CT检查有利于检出钙化。当肿瘤呈弥漫性生长而无明确肿块时，常规MRI表现无特异性，需与局限性脑炎、急性或亚急性脑梗死鉴别：局限性脑炎多为急性或亚急性病程，可有发热头痛癫痫，病灶在皮质或皮质下、CT低密度、无占位效应、增强无强化；脑梗死患者年龄较大、多有高血压病史，异常信号符合血管分布区。（三）预后相关因素与危险度分层影响高级别胶质细胞瘤预后的因素包括年龄、术前KPS评分、肿瘤部位、手术切除程度、术后放化疗。低级别胶质细胞瘤术后不良预后因素包括：组织学为弥漫性星形细胞瘤；年龄大于等于四十岁；KPS小于七十；肿瘤最大径大于等于六厘米；肿瘤跨中线；术前存在轻度以上神经功能障碍；1p/19q仅有一个或无缺失；IDH1或IDH2野生型；具有三个或三个以上不良预后因素即判定为高危险。这些分子标记物在日常查房中必须向患者及家属交代清楚，因为它直接决定了术后是否需要立即放化疗以及随访强度。四、手术决策与治疗方案（一）手术切除程度的分层选择高级别胶质细胞瘤手术治疗方案主要有三种：肿瘤全切除（非功能区）；最大安全范围切除肿瘤（累及功能区）；位置深在无法手术者以开颅或立体定向活检明确病理。手术切除仍是高级别胶质细胞瘤治疗的首选方案，至少可以起到以下作用：提供病理诊断的标本来源；减少颅内肿瘤负荷；减轻患者症状，为后续放疗和化疗争取机会。虽然相当一部分高级别胶质细胞瘤在显微镜下能够肉眼全切除，但术后复发往往在所难免，且复发部位多位于原发灶二厘米以内，术后辅助放疗是目前延缓局部复发的主要措施。对优势半球弥漫浸润性生长、病灶侵及双侧半球、老年患者（大于六十五岁）、术前神经功能状态评分较差（KPS小于七十）、脑内深部或脑干部位的恶性脑胶质细胞瘤及脑胶质细胞瘤病，推荐酌情采用肿瘤部分切除术、开颅活组织检查术或立体定向（或导航下）穿刺活检，肿瘤部分切除术具有比单纯活检术更高的生存优势。低级别胶质细胞瘤手术方案同样分三层：肿瘤全切除（非功能区）；最大安全范围切除肿瘤（累及功能区）；以诊断为目的的肿瘤部分切除或活检。目前认为如果技术上可行，全切除肿瘤而又不明显致残应作为低级别胶质细胞瘤的手术目标，最大范围安全切除有助于延长复发间期；弥漫性低级别胶质细胞瘤可发生恶性转化、进展为高级别胶质细胞瘤，手术全切除可降低恶性变风险。手术辅助脑功能定位可以增加影像学全切除和次全切除比例，减少术后永久性神经功能障碍可能；唤醒手术技术扩大了在功能区实施手术的指征，可识别与关键脑功能有关的皮质和皮质下结构（尤其是语言），使切除规模扩大到重要功能结构邻界，实现最大限度安全切除。对只能部分切除的功能区低级别胶质细胞瘤，因脑功能存在重塑机制，部分切除后再次手术时仍可能实现安全全切。（二）术后放疗与替莫唑胺化疗方案对高级别胶质细胞瘤，建议术后两至四周尽快开始放疗。强烈推荐常规分割（一点八至二点零戈瑞每次，五次每周）六至十兆伏X线外照射，标准放疗总剂量为五十四至六十戈瑞，分割三十至三十三次；不推荐将X刀或γ刀作为恶性胶质细胞瘤术后首选治疗。强烈推荐替莫唑胺七十五毫克每平方米体表面积化疗并同步放疗，接六个周期替莫唑胺辅助化疗，在放疗中和放疗后应用替莫唑胺可显著延长患者生存时间。低级别胶质细胞瘤放疗是重要手段，但术后放疗最佳时机和远期放射性神经毒性风险一直存在争议，通常根据患者预后风险高低制定治疗策略；化疗在低级别胶质细胞瘤中的作用逐渐受到重视，主要用于高危新诊断患者的辅助化疗和复发患者的挽救化疗。五、围手术期管理术前均常规给予预防癫痫药物（如丙戊酸钠或左乙拉西坦）、抗脑水肿治疗（甘露醇、糖皮质激素）及对症支持。术后重症监护期间重点观察意识、瞳孔、肢体活动、癫痫发作与术区出血；对术后早期出现的头痛加重、意识变差、肢体肌力下降，应即刻复查头颅CT排除术区出血或远隔部位血肿。术后常规禁食至胃肠功能恢复，注意水电解质平衡与下肢深静脉血栓预防。放化疗期间重点监测：血常规每周一至两次，关注替莫唑胺引起的骨髓抑制；肝肾功能；放疗区域皮肤护理；癫痫发作频率；KPS评分与神经功能变化。对同步放化疗期间出现的严重骨髓抑制，应及时调整替莫唑胺剂量或暂停，并给予升白等支持治疗。六、查房讨论要点（一）为何强调最大范围安全切除而不是单纯活检对高级别胶质细胞瘤，活检只能获得病理，肿瘤负荷仍在，术后放化疗效果差；对低级别胶质细胞瘤，部分切除可能残留已经发生恶性转化的高级别病灶，导致后续升级处理不及时。因此只要技术可行，应在保护神经功能前提下尽量全切，这是延长复发间期、降低恶性转化风险、为放化疗创造有利条件的关键一步。（二）低级别胶质细胞瘤是否一律等待观察对偶然发现的无症状低级别胶质细胞瘤，或患者仅有癫痫且药物良好控制、肿瘤较小时，因功能区手术可能致残，影像学稳定状态下有观点认为允许观察等待；但这类肿瘤无可避免要持续生长并伴发恶性转化，推迟手术可能面对更大肿瘤。对弥漫性星形细胞瘤背景的低级别肿瘤，可能已经存在转化病灶，部分切除可能残留高级别病灶，因此对可行的低级别弥漫性胶质细胞瘤仍推荐最大限度安全切除。（三）MRI随访的时间节点高级别胶质细胞瘤强烈推荐以MRI为主的定期随访：放疗后两至六周行MRI检查，以后两至三年内每二至四个月复查一次，三年后每三至六个月一次。低级别胶质细胞瘤建议术后七十二小时内及三个月行MRI平扫及增强检查，以评价切除情况并作为影像随访参考；术后两周、三个月、六个月、十二个月分别评价KPS评分、语言功能、运动功能及生命质量；强烈建议患者五年内每三至六个月复查MRI，观察肿瘤是否复发。（四）假性进展与假性反应的识别同步放化疗后早期MRI上出现的强化灶，有时并不是肿瘤复发，而是放化疗相关的假性进展或假性反应，需要结合灌注成像、波谱和定期随访才能鉴别。查房时切忌把放疗后两至三个月内的一过性强化直接判定为复发而仓促决定再手术，应结合临床症状、激素反应和动态影像综合判断。（五）癫痫预防与早期识别术前及术后早期常规使用抗癫痫药物，特别是额颞叶病灶、术前有癫痫发作者。术后癫痫发作可加重脑水肿、诱发术区出血，必须在床旁常规备开口器、吸引器和抗癫痫静脉用药。对术后出现的局灶性癫痫，应首先排除术区出血、脑积水和远隔部位梗死，而不是简单加量观察。（六）分子病理对治疗决策的影响低级别胶质细胞瘤中IDH1或IDH2野生型、1p/19q仅有一个或无缺失者预后明显差于突变型或联合缺失者；高级别胶质细胞瘤中MGMT启动子甲基化者对替莫唑胺反应更好。这些分子标记物应在术后病理中常规检测，作为放化疗强度和随访频率的客观依据，而不是仅凭WHO分级决定后续方案。七、注意事项与常见误区其一，切忌把脑转移瘤、脑脓肿、淋巴瘤误作高级别胶质细胞瘤直接按GBM方案放化疗，术前应认真询问肿瘤病史、感染史，必要时借助DWI、MRS鉴别。其二，对功能区低级别胶质细胞瘤，不能为追求影像全切而牺牲语言或运动功能，应借助脑功能定位和唤醒手术在最大安全范围内切除。其三，高级别胶质细胞瘤术后两至四周必须启动同步放化疗，拖延过久会显著影响生存。其四，替莫唑胺同步放化疗剂量为七十五毫克每平方米每天，连续四十二天，辅助治疗五个周期方案为一百五十至二百毫克每平方米每天，连服五天休息二十三天，不能随意套用其他剂量。其五，对低级别胶质细胞瘤不能一律等待观察，高危患者（具备三项及以上不良预后因素）应积极术后辅助治疗。其六，术后七十二小时内的早期MRI是后续随访的基线，错过这个时间窗会给复发判断造成困难。八、经验与体会这两例患者一高一低，恰好代表了大脑半球胶质细胞瘤诊疗中最常见的两类决策困境。高级别病例甲为四十岁男性、非功能区巨大病灶，按最大安全切除加同步放化疗的标准流程处理，是把生存时间最大化的合理选择；低级别病例乙为四十二岁男性、左额颞岛叶邻近语言区病灶，借助脑功能定位在最大安全范围内切除，并根据分子病理决定后续辅助治疗强度，是避免过早致残、同时防止恶性转化的平衡之举。日常查房中需要反复向年轻医师强调几点。第一，胶质细胞瘤的治疗从来