肝脏缺血再灌注损伤的病理生理机制及治疗策略总结2026

肝脏缺血再灌注损伤的病理生理机制及治疗策略总结2026肝脏缺血再灌注损伤常发生于创伤、休克、肝切除术以及肝移植等临床场景。若未得到及时干预，重症病例可进展为肝衰竭，显著影响患者预后与外科手术结局。因此，充分理解其病理机制、明确现有治疗策略存在的潜在不良反应与局限性，挖掘新颖有效的治疗手段，具备重要的临床意义。科研人员已构建多种动物与细胞模型，证实线粒体功能障碍、氧化应激失衡、多种程序性细胞死亡（自噬、凋亡、焦亡、铁死亡）、库普弗细胞活化、钙超载、促炎细胞因子信号上调共同介导肝脏损伤；上述过程受NFκB、MAPK、PI3K/AKT

信号轴精密调控，构成复杂的病理网络。近年来，多种靶向干预策略逐步走向临床转化，包括纳米药物递送系统、机器灌注、多靶点药物调节等。本文通过检索PubMed、WebofScience、Embase

三大数据库，采用叙述性综述形式梳理肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）现有文献，重点阐释其信号机制、治疗靶点及临床转化面临的挑战。背景肝脏缺血再灌注损伤（HIRI）定义为：肝脏灌注不足或完全中断一段时间后，血流恢复时对肝组织造成的额外损伤。HIRI常继发于创伤、失血性休克、肝切除手术与肝移植，可最终引发器官功能障碍、器官衰竭或急慢性移植物排斥，对患者预后造成严重不良影响。HIRI一般分为缺血期与再灌注期两个阶段，两个阶段均涉及高度复杂的病理机制。迄今为止，研究者利用多种动物与细胞模型模拟HIRI

不同阶段，旨在解析其关键调控机制。目前公认的潜在机制包括线粒体功能障碍、氧化应激失衡、多种类型细胞死亡、库普弗细胞活化以及促炎细胞因子信号上调。当前临床上用于缓解HIRI

的主要手段包含药物干预与外科预处理。药物治疗包括抗氧化剂、抗炎药物等；外科预处理包括肢体远隔缺血预处理以及药物预处理。近年涌现出一批极具前景的治疗策略：迷走神经刺激（VNS）、低温氧合灌注（HOPE）、间充质干细胞免疫调节（MSCs）、纳米药物递送系统、基因靶向治疗。尽管上述大部分手段尚处于实验阶段，但为

HIRI

治疗提供了新方向。本综述系统总结HIRI

发生过程中氧化应激、炎症反应、细胞死亡、线粒体功能障碍相关关键信号通路与调控机制，同时评估各类潜在治疗策略，为后续科研与临床应用提供参考。氧化应激在HIRI

中的作用再灌注发生时，血流复通会促使氧化中间产物大量生成；这类产物攻击膜脂质、蛋白质以及DNA，引发脂质过氧化、蛋白质变性、DNA

损伤，进而加重肝细胞损伤。在各类氧化中间产物中，线粒体释放的活性氧（ROS）最为常见。ROS

可通过调控下游基因或蛋白的表达，调节多条氧化应激相关信号通路，进而影响

HIRI

进展。Nrf2信号通路：核因子E2

相关因子

2（Nrf2）是主要调控细胞内抗氧化应答的转录因子。生理状态下，Nrf2

被

Kelch

样

ECH

相关蛋白1（Keap1）滞留于细胞质。遭受氧化刺激时，ROS

改变

Keap1

构象，促使

Nrf2

释放并发生核转位。Nrf2

结合抗氧化反应元件（ARE），诱导超氧化物歧化酶（SOD）、血红素氧合酶1（HO1）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPx）等各类抗氧化酶表达，减轻氧化应激介导的细胞损伤。研究证实补充硝酸盐进行预处理，可提升全身及肝脏一氧化氮（NO）水平，解除Keap1

对

Nrf2

的扣留，启动Nrf2HO1

细胞保护信号级联反应，减轻HIRI

损伤。无机硝酸盐口服生物利用度良好、经济性价比高，使其成为围手术期肝脏保护极具临床转化潜力的干预手段。最新证据提示脂质代谢同样调控Nrf2

抗氧化通路。Dong

等人研究发现，在小鼠

HIRI

模型与肝裂伤患者肝组织中，神经酰胺激酶（CERK）及其代谢产物

1磷酸神经酰胺（C1P）与

Nrf2

同步上调。后续

AML12

细胞与人原代肝细胞体外实验证实：C1P

可与

Keap1

的

DGR

结构域直接结合，竞争性抑制

Nrf2

泛素化与蛋白酶体降解；该相互作用促进

Nrf2

核转位与抗氧化基因转录，改善肝脏缺血再灌注损伤。另有研究表明肝星状细胞（HSCs）参与HIRI

过程

Nrf2

通路调控。Li

等人利用小鼠

HIRI

模型证实，成纤维细胞生长因子

10（FGF10）过表达可显著降低

ROS、丙二醛（MDA）、氧化型谷胱甘肽（GSSG）等氧化应激标志物；而在Nrf2

敲除小鼠体内，该保护效应完全消失，证明Nrf2

在此过程不可或缺。原代小鼠肝细胞与人

L02

细胞缺氧

/

复氧体外模型进一步阐明机制：FGF10

通过激活PI3K/AKT

信号级联促进Nrf2

入核，上调抗氧化蛋白表达。综上，Nrf2信号通路与

HIRI

氧化应激密切相关，激活该通路可发挥保护效应。HIF1α信号通路近年来，靶向缺氧诱导因子1α（HIF1α）成为缓解HIRI

的重要研究方向。Sha

等人在小鼠

HIRI

模型中证实，对

Rac1

进行药物抑制或基因敲低，能够抑制

ROS

过量蓄积，打断

ROS

驱动的Rac1/PAK1/HIF1α

正反馈环路，减轻氧化应激、炎症与肝细胞凋亡；AML12

肝细胞实验验证了该机制。Dery等人在小鼠

HIRI

模型中阐释全新肝保护机制：HIF1α

结合多聚嘧啶束结合蛋白

1（PTBP1）启动子区，在转录水平上调

PTBP1。HIF1α/PTBP1

轴介导癌胚抗原相关细胞黏附分子

1（CEACAM1）可变剪接，优先生成具有细胞保护作用的短亚型

CEACAM1S。CEACAM1S

通过抑制

ASK1/p38

信号级联发挥抗凋亡作用。对

46

例冷保存人供肝活检组织进行转化验证，CEACAM1S

表达与

HIF1α

表达呈显著正相关；CEACAM1S

高表达的移植物术后结局更好，表现为胆红素更低、胆道并发症发生率显著下降。上述结果说明HIF1α

深度参与

HIRI

过程氧化应激、炎症、凋亡通路调控，是极具潜力的治疗靶点。PPARα/PGC1α信号通路过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是配体激活型转录因子，主要表达于肝脏、心脏、肌肉、肾脏。过氧化物酶体增殖物激活受体γ

共激活因子

1α（PGC1α）是

PPARα

关键共激活因子，可增强其转录活性。通路激活后，PPARα

上调过氧化氢酶（CAT）、SOD

等抗氧化酶，提升细胞抗氧化能力。Yao等人利用小鼠

I/R

模型证实天然抗氧化剂原花青素（PC）预处理可显著上调肝细胞

PPARα

与

PGC1α

表达；该分子激活能够抑制

ROS

生成，减弱库普弗细胞活化，进而抑制炎症反应、肝细胞凋亡以及自噬。Wang等人发现肝细胞特异性敲除

lncRNAHnf4αos

可减轻氧化应激与凋亡。原代小鼠肝细胞与人

L02

细胞缺氧

/

复氧模型机制研究显示：Hnf4αos

与

Hnf4αmRNA

形成

RNA

双链，提升

Hnf4αmRNA

稳定性；Hnf4α

进一步转录激活

miR23a，抑制

PGC1α

表达，削弱

ROS

清除能力；敲除该

lncRNA

则恢复细胞抗氧化能力。临床层面，HNF4AAS1

低表达对应术后肝功能更好，提示该轴具备治疗潜力。综上，上调PPARα

表达有望减轻

HIRI

损伤。炎症反应在HIRI

中的作用发生缺血再灌注之后，中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞迅速活化并募集至肝脏。这类细胞大量释放促炎细胞因子（TNFα、IL1β等）、趋化因子（CXCL8、CCL2

等）与

ROS，直接损伤细胞与组织。这些介质同时激活NFκB、MAPK等多条信号通路，使炎症持续放大。除此之外，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、IL33

等免疫调节分子可诱导炎症介质释放，增强免疫细胞黏附与浸润，进一步调控

HIRI

炎症进程。NFκB信号通路NFκB是炎症核心转录调控因子。静息状态下肝脏库普弗细胞内，NFκB（p65/p50）被

IκB

扣留于细胞质。病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）激活

Toll

样受体

4（TLR4）后，IKK

活化介导

IκB

降解，NFκB

发生核转位，结合

κB

共有序列，启动促炎细胞因子与趋化因子转录；通过自分泌

/

旁分泌环路放大炎症，促进

M1

型巨噬细胞极化，维持炎症微环境。小鼠HIRI

模型、RAW264.7

细胞缺氧复氧模型实验证实，小分子热休克蛋白

αB晶状体蛋白（CRYAB）选择性抑制IKKβ

磷酸化（不影响

IKKα），阻断NFκB

活化，阻止

NFκB

入核；体外同时发现

CRYAB

激活

PI3K/Akt1/mTOR

通路，促进

M2

巨噬细胞极化，发挥组织修复与抗炎作用。研究显示含三联基元蛋白37（TRIM37）直接结合肿瘤坏死因子受体相关因子

6（TRAF6），介导

TRAF6

发生

K63

位泛素化；依次激活转化生长因子

β

激活激酶

1（TAK1）、下游

IKK

复合物，诱导

IKKγ

发生核胞质转位，稳定激酶复合物，最终维持缺血再灌注损伤过程

NFκB

信号持续激活。Qian等人使用原代小鼠肝细胞与人

WRL68

肝细胞缺氧复氧模型证实：Axin1

介导过氧化物酶体增殖物激活受体

β（PPARβ）泛素蛋白酶体降解，解除对IKKα/NFκB

信号轴的抑制，促进促炎因子释放，诱发肝细胞凋亡。临床相关分析提示肝脏Axin1mRNA

表达水平与术后血清转氨酶（ALT/AST）呈正相关；Axin1

可作为预测

HIRI

严重程度以及移植物早期功能障碍的潜在生物标志物。另有研究证实miR1225p

靶向抑制

PPARδ，通过激活

NFκB

促进

M1

巨噬细胞极化，加重

HIRI。NLRP3炎症小体由

NLRP3、ASC、Caspase1

构成，是炎症应答另一关键组分。NFκB

信号促进

NLRP3

炎症小体组装与活化，驱动

IL1β、IL18

释放；二者反过来正反馈增强

NFκB

活性。反式茴香脑等天然化合物能够抑制可溶性环氧化物水解酶（sEH），阻断NFκBNLRP3

轴，减轻损伤。沉默信息调节因子1（SIRT1）促进肝细胞

miR182

表达；miR182

结合

XBP1

的

3'

非翻译区，抑制

XBP1

表达，阻断下游

XBP1/NLRP3

炎症通路，缓解小鼠

HIRI。原癌基因转录抑制因子

B

细胞淋巴瘤

6（BCL6）以

SIRT1

依赖的方式使

NFκB

去乙酰化，抑制

NLRP3

炎症小体激活，降低炎症与凋亡水平。含

SET

结构域蛋白

8（SET8）在巨噬细胞内抑制

MARK4/NLRP3

炎症小体通路，减少

IL1β、IL18

等促炎因子分泌，减轻小鼠

HIRI。综上，NFκB信号在

HIRI

炎症放大过程居于核心地位，抑制该通路是极具前景的治疗策略。MAPK信号通路MAPK家族包含细胞外信号调节激酶（ERK）、cJun

氨基末端激酶（JNK）、p38MAPK。氧化应激、炎症刺激可激活上述激酶；激酶通过磷酸化转录因子（AP1、ATF2

等）以及细胞因子启动子调控炎症反应。大量基础研究提示JNK

与

p38

在

HIRI

凋亡与炎症中发挥关键作用。G

蛋白信号调节蛋白

14（RGS14）是多功能支架蛋白，HIRI

状态下表达上调。RGS14

基因修饰小鼠

HIRI

模型、肝细胞体外

I/R

模型证实：RGS14

直接结合

TAK1，抑制

TAK1

磷酸化，阻断下游

JNK/p38

信号通路与炎症应答，显著减轻肝损伤与细胞凋亡。m6ARNA甲基化关键酶甲基转移酶样蛋白

3（METTL3）参与

MAPK

通路调控；METTL3

敲除会升高

ERK、JNK

磷酸化水平，加重

HIRI。混合谱系蛋白激酶

3（MLK3）属于

MAP3K

家族，可磷酸化

MAP2K，进而激活

JNK、p38、ERK。G

蛋白亚基

G(i)α2（GNAI2）直接结合

MLK3，促进肝细胞

JNK

激活，加剧炎症与凋亡。大量miRNA

通过调控氧化应激、炎症、凋亡参与

HIRI。利用

C57BL/6

小鼠

HIRI

模型，AML12

小鼠肝细胞、HepG2

人肝癌细胞缺氧复氧模型发现：上调

miR1423p

可抑制肉豆蔻酰化丙氨酸富集

C

激酶底物（MARCKS）表达，解除对

PI3K/AKT

信号的抑制，同时抑制肝细胞JNK/p38/NFκB

通路，双重调控减轻炎症和细胞凋亡。因此开发miR1423p

纳米递送系统，有望成为围手术期肝损伤创新防治手段。凋亡信号调节激酶1（ASK1）同样属于

MAP3K；应激条件下被激活，分别通过

MKK4/MKK7、MKK3/MKK6

激活

JNK、p38

信号通路。HIRI患者肝组织与小鼠

HIRI

模型中，肝细胞特异性

SET

结构域分叉蛋白

1（SETDB1）表达显著上调，表达水平和肝损伤、炎症、凋亡严重程度密切相关。人

L02

肝细胞、小鼠原代肝细胞缺氧复氧模型证实：SETDB1

直接结合

ASK1，介导

ASK1

赖氨酸甲基化，激活下游

JNK/p38MAPK

通路，放大炎症与肝细胞凋亡。腺苷受体（ARs）调控ASK1

信号：A2AR

通过

PI3K/Akt

抑制

ASK1/JNK

通路；A1R

则促进氧化应激与

ASK1/JNK

通路激活。肝细胞特异性环指蛋白5（RNF5）基因修饰小鼠、肝细胞

H/R

模型证明，RNF5

介导磷酸甘油酸变位酶家族成员

5（PGAM5）泛素化，使其被蛋白酶体降解，阻止

ASK1

活化，进而抑制

JNK/p38

介导炎症、凋亡，发挥

HIRI

保护作用。小鼠原位肝移植（OLT）模型、原代肝细胞模型证实，肝脏CEACAM1

通过抑制ASK1/pp38

通路对抗缺血再灌注损伤，降低氧化应激与

HMGB1

释放。60

例肝移植受者临床队列验证，供肝

CEACAM1

低表达与早期移植物功能障碍（EAD）发生率升高、术后持续性肝损伤显著相关。CEACAM1

可作为评估供肝质量、预测

EAD

的独立生物标志物。ERK信号主要参与细胞存活、增殖。内质网应激（ERS）状态下，激活转录因子

6（ATF6）上调基质细胞蛋白结缔组织生长因子（CTGF）；CTGF

抑制

ERK1/2

磷酸化，减轻炎症反应。间充质干细胞（MSCs）具备强大旁分泌与免疫调节功能。小鼠

HIRI

模型中间充质干细胞来源胞外囊泡（MSCEVs）上调

GAS6，激活

MerTK/ERK/COX2

通路，增强巨噬细胞吞噬能力，推动

M2

极化，抑制炎症反应。综上，JNK、p38、ERK通路激活参与

HIRI

炎症、氧化应激、细胞凋亡；靶向上述通路可带来治疗获益。STAT3信号通路信号转导与转录激活因子3（STAT3）是转录因子，在炎症与组织修复过程发挥双重作用。HIRI

早期肝脏巨噬细胞以

M1

极化表型为主，分泌促炎细胞因子与

ROS，加重组织损伤；炎症进展过程中部分巨噬细胞向

M2

表型转换，分泌抗炎细胞因子，促进组织修复。PGC1α抑制IL6/JAK2/STAT3

信号，限制M2

巨噬细胞极化，减轻缺血再灌注诱导肝纤维化。IL33

扩增

2

型固有淋巴细胞（ILC2s），提升

IL4

分泌水平，激活

JAK2/STAT3，促进

M2

极化。大鼠模型中，迷走神经刺激可激活肝细胞IL22/JAK2/STAT3

信号通路，减轻HIRI

损伤。骨髓来源巨噬细胞（BMDM）、RAW264.7、THP1体外细胞模型联合小鼠

HIRI

模型证实，髓系细胞敲除或抑制

Cdc42，下调

STAT1SOCS3

轴，增强

STAT3/STAT6

磷酸化；抑制促炎

M1

极化、促进抗炎

M2

极化，减少肝脏巨噬细胞浸润、降低促炎因子分泌，缓解肝细胞坏死。间充质干细胞同样调控STAT3

通路发挥

HIRI

保护效应。猪缺血再灌注模型中，脂肪来源间充质干细胞分泌组（ASCsecretome）抑制

SOCS3

表达，激活

HGFSTAT3

信号，上调

VEGF、ANG，促进肝脏再生，减少细胞凋亡。因此，调节STAT3

信号促进

M2

巨噬细胞极化，有助于抑制

HIRI

炎症。HMGB1/TLR信号通路HIRI时，坏死肝细胞释放的

HMGB1

作为损伤相关分子模式，经由TLR4/MyD88/NFκB

通路激活库普弗细胞，诱导TNFα、IL6、IL1β

分泌，放大炎症；同时招募中性粒细胞。中性粒细胞同样被

HMGB1

通过同一轴激活，释放

ROS

与蛋白酶，直接造成肝细胞坏死，形成损伤正反馈环路。受体酪氨酸激酶AXL

上调

SOCS1，抑制

TLR4/MyD88/NFκB

信号，减轻炎症与凋亡。补体

C5

促进

HMGB1

释放加重炎症；抑制

C5

则显著减弱氧化应激与炎症应答。基于上述机制，研究者开发氧化铈适配体纳米复合物

Ceria@Apt，将氧化铈纳米颗粒与抗

C5a

适配体偶联；该治疗平台同时清除

ROS、中和

C5a，抑制中性粒细胞浸润，抑制促炎信号，有效减轻小鼠

HIRI

损伤。小鼠HIRI

模型中，H₂O₂响应纳米前药

RABA（全反式维

A

酸

+

羟基苯甲醇）特异性靶向库普弗细胞；抑制巨噬细胞活化浸润，阻断

HMGB1

转位释放，清除

ROS，抑制

TNFα、IL1β

促炎因子，显著减轻肝细胞损伤。综上，HMGB1/TLR轴驱动

HIRI

炎症；调控该通路的多靶点纳米治疗手段是极具前景的治疗选择。cGASSTING信号通路HIRI发生时，线粒体

DNA（mtDNA）或核

DNA

片段释放至细胞质，作为

DAMP

分子。DNA

片段激活环磷酸鸟苷腺苷合成酶（cGAS），催化生成

cGAMP；cGAMP

结合干扰素基因刺激蛋白（STING），使其构象改变并激活。STING

招募并磷酸化

TANK

结合激酶

1（TBK1），激活干扰素调节因子

3（IRF3），促进

I

型干扰素（IFNβ）表达。STING

同时激活

NFκB，上调

TNFα、IL6

等促炎细胞因子表达。线粒体去乙酰化酶SIRT3

发挥抗氧化损伤保护作用；抑制

SIRT3

会升高胞质

mtDNA

水平，促进

p65

核转位，激活cGASSTING

通路，加重HIRI。THP1、BMDM、THLE2肝细胞、HEK293T

细胞体外模型联合小鼠

HIRI

模型证实，富马酸二甲酯（DMF）破坏

TBK1/IRF3

招募，阻断

IRF3

磷酸化与

IFNβ

生成，同时抑制

NFκB

激活，降低促炎因子释放，发挥肝保护作用。因此靶向cGASSTING

通路有望成为缓解

HIRI

的全新策略。TGFβ/Smad信号通路TGFβ1通过自分泌、旁分泌作用于肝细胞、肝星状细胞以及免疫细胞。TGFβ1

结合特异性受体

TGFβRⅠ/Ⅱ，诱导

Smad2/3

磷酸化；磷酸化

Smad2/3

与

Smad4

形成复合物，入核调控靶基因转录。急性损伤微环境下，TGFβ1表型向促炎转换：在肝细胞中，TGFβ1

通过

Smad

通路上调

Bax、下调

Bcl2，促进线粒体凋亡；在巨噬细胞中，通过非经典通路激活

NFκB，诱导

TNFα、IL6

分泌。体内外实验证实，扎鲁司特预处理可抑制NFκB

与

Smad4

表达，恢复

Bcl2/Bax

平衡，显著减轻大鼠肝脏缺血再灌注损伤。综上，TGFβ1/Smad通路通过促进凋亡、炎症参与

HIRI

进展，抑制该通路存在治疗获益。细胞死亡在HIRI

中的作用细胞死亡是HIRI

由可逆损伤向不可逆器官衰竭转变的关键节点。近年研究证实，除经典凋亡外，多种调节性细胞死亡方式均参与肝细胞与免疫细胞死亡：自噬、焦亡、铁死亡、中性粒细胞胞外诱捕网形成、线粒体自噬。各类细胞死亡模式与氧化应激、炎症信号形成正反馈环路，放大组织损伤。中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）中性粒细胞受到应激刺激，释放由解聚染色质与抗菌蛋白构成网状结构，即中性粒细胞胞外诱捕网；该释放过程（NETosis）属于程序性细胞死亡。肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）是

NETosis

关键酶，催化组蛋白精氨酸残基转化为瓜氨酸，造成染色质解聚；NOX2

介导

ROS

生成是

PAD4

激活、NET

形成必不可少的条件。研究证实，川芎嗪（TMP）预处理抑制ROS

生成、NOX2/NOX4

表达，降低

PAD4

活性，减少

NET

生成，最终缓解

HIRI

损伤。羟氯喹（HCQ）通过阻断

TLR9

减少

NET

形成，降低

TNFα、IL1β

表达，减轻肝损伤。综上，NETs通过促进促炎细胞因子释放参与

HIRI，抑制

NETs

是有潜力的治疗策略。自噬自噬是细胞降解机制，清除受损细胞器与蛋白，维持细胞稳态。但自噬在HIRI

中的功能具有两面性，保护效应与损伤效应均存在，取决于具体环境条件。HIRI中

p38/JNKMAPK

通路对自噬发挥条件依赖性调控：急性缺血阶段，IRF1

激活

JNK，上调

Beclin1，造成自噬过度激活，加重肝细胞损伤；再灌注阶段，YAP

过表达促进

JNK

介导线粒体自噬，选择性清除受损线粒体，减少

ROS

蓄积，发挥细胞保护作用。UNC51样激酶

1（ULK1）是自噬起始关键分子。能量应激时，AMPK

直接磷酸化激活

ULK1，启动自噬；营养充足状态下，mTORC1

在

Ser757

位点磷酸化

ULK1，抑制自噬活性。此外

PI3K/AKT

通路抑制

mTORC1，间接解除对

ULK1

的抑制，促进自噬发生。大麻素受体1（CB1R）拮抗剂利莫那班，通过抑制

PI3K/AKT/mTOR

通路激活自噬，保护肝脏对抗

HIRI

损伤；而淫羊藿素（ICT）通过同一条通路抑制自噬，同样减轻肝损伤。脂肪来源基质细胞及其分泌组激活

PI3K/AKT/mTOR

信号，抑制自噬，保护肝细胞免受损伤。小鼠70%

热缺血再灌注模型、AML12

体外缺氧复氧模型显示：KLF6

结合

Beclin1

基因启动子，转录抑制

Beclin1；同时激活

mTOR/ULK1

通路，共同抑制病理性自噬，减轻肝细胞凋亡、炎症、氧化应激。71

例肝移植受者回顾性队列提示，KLF6

表达水平与术后血清转氨酶呈负相关，可预测肝功能恢复。KLF6

有望作为

HIRI

严重程度评估、预后判断的临床生物标志物，指导风险分层与个体化治疗。瞬时受体电位Melastatin2（TRPM2）是非选择性阳离子通道；TRPM2

上调

mTOR

与

p62

表达，抑制自噬，同时激活

NLRP3

炎症小体，促进肝损伤。综上，适度自噬对HIRI

具备保护效应；自噬过度或者自噬调控紊乱则加重损伤。精准调控自噬水平是潜在治疗策略。焦亡HIRI中库普弗细胞组装

NLRP3

炎症小体，激活

Caspase1，切割焦亡素

D（GSDMD），触发巨噬细胞焦亡，同时成熟并分泌

IL1β、IL18。促炎细胞因子诱导周围肝细胞发生焦亡；肝细胞裂解后释放

DAMP

分子，反馈再次激活巨噬细胞，形成恶性循环。天然多酚鞣花酸（EA）抑制Caspase1/GSDMD

轴，阻断焦亡，减轻HIRI

损伤。小鼠

70%

热

I/R

模型、AML12

肝细胞

H/R

模型证实，核苷酸结合寡聚化结构域

1（NOD1）激活

Caspase1/GSDMD

轴，诱导肝细胞焦亡；细胞膜形成孔道，细胞肿胀破裂，大量释放

IL1β、IL18，加重肝损伤和炎症应答。体内HIRI

小鼠模型、巨噬细胞体外焦亡模型发现，槲皮素选择性阻断

Caspase8

与接头蛋白

ASC

相互作用，抑制

ASC

寡聚化与炎症小体组装，阻止

Caspase1

活化、GSDMD

剪切，最终抑制

NLRP3/AIM2

炎症小体介导巨噬细胞焦亡。新型MyD88

抑制剂

TJ5

可双重抑制巨噬细胞两条焦亡通路发挥

HIRI

保护作用：一方面抑制

MyD88

二聚化，阻断

TLR4/MyD88/NFκB

信号，抑制

NLRP3

炎症小体活化与

Caspase1

介导

GSDMD

剪切，抑制经典焦亡；另一方面抑制

HMGB1

释放、RAGE

表达，阻止

LPSHMGB1

复合物胞吞，抑制

Caspase11

激活，阻断非经典焦亡通路。低温氧合灌注（HOPE）指保存阶段使用低温富氧液体灌注供肝；研究证实HOPE

联合

TJ5

具备协同保护效应，通过抑制TLR4/MyD88

通路显著减轻肝移植缺血再灌注损伤。综上，同时抑制经典与非经典焦亡通路，可有效缓解HIRI。内质网应激HIRI扰乱钙稳态，ROS

升高，造成内质网内错误折叠

/

未折叠蛋白蓄积，诱发肝细胞内质网应激（ERS）。轻度ERS

激活未折叠蛋白应答（UPR），恢复细胞稳态；严重或者持续

ERS

激活

CHOP

介导凋亡通路，促进炎症与细胞死亡。黄酮类化合物橙皮素通过抑制GRP78/CHOP

介导内质网应激，缓解

HIRI

损伤。AXL

激活抑制

IRE1/XBP1s、PERK/ATF4

通路，减轻内质网应激和线粒体相关凋亡；HIRI/

酒精性脂肪肝小鼠模型、原代肝细胞氧糖剥夺复氧模型均得到验证。人供肝标本中，磷酸化

AXL

水平下降、可溶性

AXL

升高；激活

AXL

是边缘供肝保护的精准治疗策略，扩大脂肪变性供肝使用范围。小鼠HIRI

体内模型、原代肝细胞缺氧复氧模型、肝细胞特异性基因修饰小鼠证实：内质网钙调节蛋白

GRINA

与抑制蛋白

1

形成复合物，促进

ATF6

泛素化降解，抑制内质网应激，减轻

HIRI。肝切除患者配对肝活检标本同样验证该机制；GRINA

有望成为评估

HIRI

严重程度的潜在生物标志物。心脏死亡供体（DCD）大鼠肝I/R

模型、BRL3A

肝细胞

H/R

模型证实，HOPE

激活JAK2/STAT3HAX1

轴，促进HAX1SERCA2b

相互作用，维持内质网钙稳态，抑制

IRE1

介导内质网应激与凋亡；该结果为

HOPE

应用于

DCD

边缘供肝保存、提高供肝利用率、改善移植结局提供理论依据。脂肪来源间充质干细胞外泌体（ADSCsexo）下调关键ERS

标志物

GRP78，抑制

ATF6、IRE1α/XBP1、PERK/eIF2α/ATF4

三条

UPR

通路活性，抑制

JNK/CHOP

凋亡通路，减轻肝细胞内质网结构损伤。综上，适度ERS

发挥保护作用；过度

ERS

诱发凋亡、炎症。靶向内质网应激具备良好治疗潜力。内源性凋亡通路HIRI中凋亡主要经由线粒体（内源性）通路发生。ROS

促使

Bax/Bak

寡聚化，造成线粒体外膜通透化（MOMP），细胞色素

c

释放，激活

Caspase

级联反应。绿原酸抑制ROS/IRF1

通路，降低

HMGB1

乙酰化与释放，阻断

HMGB1/TLR4/NFκB

炎症信号；同时维持

BCL2/Bax

平衡，抑制线粒体细胞色素

C

释放，抑制

Caspase9、Caspase3

激活，减弱

EndoG、AIF

介导非

Caspase

依赖凋亡，保护肝细胞。大鼠I/R

模型壳聚糖预处理上调抗凋亡蛋白

BCL2，下调促凋亡蛋白

Bax、Caspase3、细胞色素

C，减少

DNA

片段化，维持线粒体膜稳定性，发挥抗凋亡效应。因此，抑制线粒体凋亡通路可以缓解HIRI。铁死亡一项包含201

例儿童活体肝移植（LDLT）患者的回顾性队列证实，供肝铁过载是

I/R

损伤独立危险因素。小鼠肝脏

I/R

模型机制研究显示，铁死亡抑制剂（Fer1、维生素

E）、铁螯合剂去铁胺可减轻肝损伤、脂质过氧化；而高铁饮食会加重

I/R

损伤，证实铁死亡是肝移植

I/R

损伤关键机制。小鼠HIRI

模型、多组学分析、药物干预证实

E3

泛素连接酶

Gp78

加重

HIRI；机制为通过

ACSL4

介导多不饱和脂肪酸（PUFA）代谢重编程，促进氧化脂质蓄积，诱导肝细胞铁死亡。生地黄提取物抑制

ZIP14

介导铁摄取，促进铁调素介导铁外排，减轻铁死亡，缓解

HIRI

损伤。综上，靶向脂质过氧化、铁代谢通路，抑制铁死亡，能够减轻损伤。线粒体自噬：线粒体自噬是选择性降解受损线粒体的过程，主要受PINK1Parkin

通路调控，有助于降低

HIRI

炎症与氧化应激水平。二氢槲皮素（TAX）激活PINK1/Parkin

信号通路，促进受损线粒体选择性自噬清除，维持线粒体质量控制和细胞稳态；清除受损线粒体，抑制细胞色素C

释放、Caspase

级联激活，减少肝细胞凋亡。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）通过溶酶体途径促进

PTEN

降解，抑制线粒体自噬；升高

ROS、mtDNA

释放，激活

cGASSTING

通路，加重损伤。XBP1

促进

FoxO1

降解，抑制线粒体自噬；25羟基胆固醇（25HC）、肝再生增强因子（ALR）通过

PINK1Parkin

激活线粒体自噬，下调

NLRP3

炎症小体，保护肝脏对抗

HIRI

损伤。综上，激活PINK1Parkin

介导线粒体自噬，能够降低炎症、氧化应激，是保护性治疗策略。总结与未来展望HIRI是一套复杂病理级联反应。线粒体功能障碍造成

ROS/RNS

爆发是始动事件；随后启动脂质过氧化、线粒体外膜通透化、炎症小体激活三条汇聚通路，协同诱导铁死亡、凋亡、焦亡，多种细胞死亡模式相互交织。NLRP3GSDMD

轴驱动库普弗细胞焦亡；线粒体外膜通透化激活

Caspase

依赖凋亡；ACSL4

介导脂质过氧化启动铁死亡级联。铁死亡与NETosis

是另外两条相互关联的损伤放大维度。铁死亡不再被视为孤立终末事件，而是整合铁代谢、线粒体功能紊乱、氧化还原失衡的汇聚节点，放大无菌性炎症，降低细胞发生焦亡、凋亡的阈值。NETosis

则超越肝细胞死亡范畴，作为重要

DAMP

来源持续激活固有免疫。NET在

HIRI

中存在双向调控：早期

NETosis

经

TLR9、cGASSTING

信号放大无菌炎症；晚期

NET

组分参与组织修复、巨噬细胞极化；提示治疗需要分期调控，而非无差别抑制NET。铁死亡与NETosis

存在交互：铁死亡产生脂质过氧化物启动中性粒细胞释放

NET；NET

染色质组分反过来激活模式识别受体，持续驱动

NFκB

转录促炎基因。肝细胞崩解、中性粒细胞活化释放HMGB1、mtDNA、NET

组分等

DAMP

分子；经TLR4/MyD88