纳米载体在结直肠癌治疗中的应用进展总结2026

纳米载体在结直肠癌治疗中的应用进展总结2026结直肠癌（colorectalcancer，CRC）起源于结肠与直肠黏膜上皮，是严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤，已跻身国内恶性肿瘤发病顺位前列[1]。依据2022年全球癌症流行病学统计数据，全球CRC新发病例约192.6万例，占全部癌症的9.6%，死亡病例达90.4万例[2]。我国CRC发病亦呈持续攀升态势，2022年国内新发病例约51.7万例。目前，CRC已建立以手术为核心的综合治疗体系，辅以FOLFOX（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）、FOLFIRI（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）等化疗方案，贝伐珠单抗、西妥昔单抗等靶向治疗以及放疗[3]。然而，现有策略仍面临多重瓶颈，具体包括化疗药物非特异性分布引发的严重不良反应，多药耐药（multipledrugresistance，MDR）机制对化疗敏感性的削弱，靶向治疗获益受KRAS、NRAS、BRAF等基因突变状态严格限定，转移性CRC的5年生存率仍不足15%等[4-5]。纳米医学的迅猛发展为突破上述瓶颈提供了新路径。在肿瘤靶向递送领域，纳米颗粒凭借高比表面积、易于功能化修饰及独特理化性质（如粒径可调性、表面电荷可控性及光/磁响应特性）展现出显著优势[6]。依托实体瘤特有的在生长进程中对纳米粒子具有的高通透性和滞留性，即EPR效应（enhancedpermeabilityandretentioneffect），纳米载体可实现药物在肿瘤组织的被动靶向富集；通过偶联特异性配体，可进一步实现对肿瘤细胞表面高表达受体，例如叶酸受体（folatereceptorα，FRα）、转铁蛋白受体、CD44等的主动靶向；响应肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）的智能纳米系统还能实现药物精准可控释放，有效提升治疗指数并降低患者全身毒副作用[7-8]。本文结合相关文献，对纳米载体在CRC治疗中的应用进展进行综述。1纳米载体的主要类型用于CRC治疗的纳米载体类型丰富多样，不同载体在材料组成、理化性质及肿瘤应用场景等方面各具特征[9-11]。因此，依据治疗需求合理选择纳米载体类型，是构建高效CRC纳米递药平台的关键基础（表1）。1.1脂质体脂质体由磷脂双分子层自组装而成，粒径通常为50~300nm，可高效包载亲水性与疏水性药物，兼具优异的生物相容性与胃肠道稳定性，是目前临床转化程度最高的纳米载体类型[9]。仿生型脂质纳米粒凭借负电性表面与黏液穿透特性，可实现口服后对结肠的靶向富集，有效规避上消化道降解，并在炎症结肠微环境中实现药物精准释放[10]。1.2聚合物纳米颗粒以PLGA、PLA、壳聚糖、人血清白蛋白等生物可降解高分子为基材的聚合物纳米颗粒，可通过调控聚合物组成与分子量精准控制药物释放速率与释放曲线。PLGA纳米颗粒凭借优异的生物降解性与高包封率，成为CRC领域应用最广泛的聚合物纳米载体之一。pH响应型聚合物纳米颗粒可在CRC弱酸性TME（pH值为6.5~6.8）中实现药物加速释放[11]。1.3无机纳米颗粒无机纳米颗粒涵盖AuNPs、IONPs及MSNs等[12-13]。AuNPs因其独特的局域表面等离子共振效应，在近红外激光照射下可产生高效光热转换，已广泛应用于PTT领域[12]。IONPs兼具MRI造影与磁靶向功能，可用于构建CRC诊疗一体化磁靶向系统[14]。MSNs具有大孔体积和高比表面积的优势，载药能力优异[7,15]。1.4外泌体与细胞外囊泡外泌体是直径30~150nm的天然细胞外囊泡，具有天然脂质双层膜结构与丰富的表面蛋白，具备出色的生物相容性、低免疫原性及穿越生物屏障的天然能力[16]。肿瘤来源的外泌体携带亲肿瘤表面分子，可实现同源肿瘤的靶向递送。工程化外泌体经表面修饰后可用于siRNA、miRNA及化疗药物的靶向递送研究[17]。1.5碳基纳米材料与MOFs碳纳米管、石墨烯及石墨烯量子点等碳基纳米材料具有超高比表面积和优异的光学及电学特性，可高效负载药物并实现光动力/光热联合治疗[18]。MOFs是由金属节点与有机配体自组装而成的多孔配位网络材料，孔隙率高达90%，近年来在CRC化疗—免疫联合治疗中展现出独特优势[19]。2纳米载体在CRC治疗中的核心进展2.1靶向递送策略纳米颗粒的被动靶向基于EPR效应，但其在CRC中的有效性近年来受到质疑，主要原因与肿瘤组织间质压力较高、基质细胞密集，对纳米颗粒的渗透效率有削弱作用有关[20]。因此，通过配体功能化修饰实现主动靶向，成为弥补被动靶向不足的重要策略，目前研究较多的靶点包括FRα、CD44及表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）。Alnatour等[21]发现，FRα配体功能化修饰的靶向纳米颗粒可以主动靶向FRα高表达的CRC细胞，与非靶向制剂相比显著提升了肿瘤细胞摄取效率与细胞毒活性，证实FRα靶向策略可有效增强纳米颗粒对CRC细胞的杀伤效能。CD44作为肿瘤干细胞标志物，在CRC干细胞群体中高表达，Phatak等[22]的研究结果表明，透明质酸包被的聚合物纳米颗粒可特异性识别并高效内化至CD44高表达的CRC干细胞，在HCT116细胞系中展现出显著优于非靶向制剂的抗肿瘤活性。此外，EGFR在约75%的CRC细胞中过表达，据Fang等[23]报道，西妥昔单抗片段修饰的杂化脂质纳米颗粒可靶向递送化疗药物至EGFR阳性肿瘤细胞，并通过化疗—光热协同作用显著抑制肿瘤生长。这三种靶向策略的共同局限在于，靶点表达存在显著的肿瘤内/间异质性，主动靶向策略的临床应用可能需要以分子分型为前提进行患者筛选，而非“一刀切”式应用。相比之下，CD44靶向策略因其特异性识别肿瘤干细胞群体，在克服治疗后复发方面可能更具潜力，但其临床转化数据以细胞及动物实验为主，尚缺乏临床试验验证。2.2基因治疗纳米递送系统基因治疗纳米递送系统主要包括siRNA递送、miRNA递送及CRISPR/Cas9基因编辑递送这三类，其核心挑战在于需保护核酸类药物免受体内核酸酶降解，并实现细胞内高效转染与内体逃逸，纳米载体（尤以脂质纳米颗粒为主）正是解决这一瓶颈的关键技术路径。siRNA通过RNA干扰机制靶向沉默特定基因，已验证的CRC治疗靶点包括KRAS、Bcl-2/Bcl-xL、survivin及MDR1等[24]。裸siRNA在人体内极易被核酸酶降解，纳米载体是解决这一问题的主要技术路径。Zhang等[25]的研究结果表明，主动靶向脂质纳米颗粒可高效递送SOX9靶向siRNA至CRC细胞，在体内外实验中均实现了对SOX9基因的特异性沉默，并显著抑制肿瘤细胞增殖与肿瘤生长。CRC中具有治疗意义的miRNA包括miR-21（抑制可增强化疗敏感性，具有促癌作用）、miR-34a（恢复p53通路功能，具有抑癌作用）、miR-143/145（靶向KRAS，具有抑癌作用）等。纳米颗粒通过递送合成miRNA的类似物或拮抗剂，可恢复CRC中失调的miRNA网络[26]。在基因编辑层面，有研究表明，脂质纳米颗粒可高效递送Cas9mRNA/sgRNA，在CRC肝转移模型中实现对VEGF、PD-L1等基因的靶向编辑，有效抑制肿瘤血管生成与免疫逃逸[27]。Wan等[28]发现，以纳米载体递送双靶点CRISPR-Cas9核糖核蛋白（ribonucleoprotein，RNP）复合物，能够在CRC模型中实现高效基因编辑，显著抑制肿瘤细胞增殖，为CRC精准基因治疗提供了新策略。这三类基因治疗纳米递送系统中，siRNA递送技术成熟度高、脱靶效应相对可控，是现阶段最接近临床转化的基因治疗路径；miRNA常同时调控多个下游靶基因，理论上可实现调控效果更广泛，但也更难精确评估其安全性；CRISPR/Cas9基因编辑递送虽能实现永久性基因修正，潜在治疗效果较好，但递送效率、脱靶风险及体内长期安全性仍是限制其临床转化的主要瓶颈，目前研究仍以临床前阶段为主。2.3免疫治疗增强效用CRC的免疫治疗增强策略主要围绕TME重塑、免疫检查点抑制剂协同增效及纳米肿瘤疫苗这三个方向展开，三者本质上均是通过纳米技术将CRC由免疫“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而提高患者对现有免疫治疗手段的应答率。CRC的TME通常呈免疫抑制状态，以调节性T细胞浸润增多、M2型肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAM）极化、髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSC）积聚及效应T细胞功能受损为主要特征[29]。抗PD-1/PD-L1抗体在高度微卫星不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）型CRC中疗效显著，但在微卫星稳定（microsatellitestable，MSS）型CRC中疗效欠佳，可能与TAM对抗PD-1抗体的限制作用有关，阻断CSF1R信号转导可能是有效重编程巨噬细胞和重塑TME的潜在策略。有研究发现，CSF1R抑制剂可将CRC的TME中的免疫抑制性TAM重编程为免疫激活表型，显著增强抗PD-1抗体治疗的疗效，为靶向TAM重塑与免疫检查点抑制剂协同的联合策略提供了重要依据。该策略更直接针对MSS型CRC这一临床痛点，转化价值相对明确[30]。Su等[31]发现，化疗诱导肿瘤细胞产生的RNA纳米颗粒可作为天然免疫激活载体，在化疗—免疫联合治疗策略中显著增强抗肿瘤免疫应答，为改善肿瘤化学免疫治疗效果提供了新思路。另外，共载姜黄素与奥沙利铂的羟基磷灰石（hydroxyapatite，HAP）纳米颗粒可在CRC模型中高效激活cGAS-STING通路，增强天然免疫应答[32]。在纳米肿瘤疫苗方面，Shi等[33]的研究结果表明，基于脂质纳米颗粒递送系统的个体化膜蛋白疫苗，在CRC术后复发模型中可有效诱导肿瘤特异性免疫应答，显著降低术后肿瘤复发率，有利于CRC个体化免疫治疗。然而，由于纳米肿瘤疫苗制备流程复杂、成本较高，短期内大规模临床应用面临可及性挑战。2.4光动力治疗与光热治疗光治疗策略主要包括光动力治疗（photodynamictherapy，PDT）与PTT这两类，二者均依赖纳米载体改善光敏剂/光热剂的水溶性与肿瘤选择性，区别主要体现在作用机制上——PDT通过光敏剂产生活性氧杀伤肿瘤细胞，PTT则通过局部光热转换实现物理消融。纳米载体对光敏剂的包封可显著改善其水溶性差、肿瘤选择性低等不足[34]。在内镜引导下，纳米载体包封的光敏剂可实现腔内精准递送与局部光照，对早期CRC及癌前病变的治疗效果优于系统给药（即经静脉或口服等途径使药物进入全身血液循环后再分布至病灶的传统给药方式），提示PDT适用于内镜可及的早期病灶与癌前病变的局部治疗[35]。金纳米棒、金纳米笼、碳纳米管、石墨烯及有机小分子光热剂（如IR780、ICG）均已被开发用于PTT，适用于已形成实体瘤的深部病灶消融[35]。据Li等[36]报道，多功能介孔二氧化硅包被的金纳米棒介导的温和光热效应，可显著增强CRC的基因/免疫联合治疗效果，通过光热—基因—免疫多重协同机制有效抑制肿瘤生长，为PTT联合免疫治疗提供了实验依据。这两种治疗方式的局限性在于，PDT的应用疗效受光照穿透深度限制，仅适用于内镜可及的浅表病灶，难以覆盖深部或较大体积肿瘤；PTT则易因肿瘤内部热分布不均导致肿瘤细胞残留，增加复发风险。因此，将两种光治疗策略与基因治疗、免疫治疗联用，已成为弥补单一光治疗局限、提升整体疗效的主要发展方向。2.5诊疗一体化纳米平台纳米平台是指以纳米颗粒为载体，通过共载或表面修饰的方式同时负载成像造影剂与治疗性药物/功能基元的多功能纳米系统。诊疗一体化即依托这类纳米平台，将诊断与治疗功能整合于同一载体，实现CRC的同步诊断与精准治疗，具有实时可视化药物体内分布、通过成像反馈指导治疗决策、在单次给药中同步诊治等显著优势。Zhang等[37]发现，甲氧基聚乙二醇（MethoxyPolyethyleneGlycol，mPEG）修饰的超顺磁性氧化铁纳米颗粒兼具优异的T2加权MRI造影性能与磁热疗功能，在CRC皮下移植瘤模型中，单次磁热疗即可实现63%的肿瘤体积抑制，为诊疗一体化纳米平台的临床转化提供重要支撑。Jin等[38]的研究结果表明，靶向EGFR与细胞间质上皮转化因子（cellular-mesenchymalepithelialtransitionfactor，c-Met）的双特异性近红外二区（NIR-Ⅱ）荧光探针可在术中清晰显示CRC原发灶及转移性淋巴结，显著提升手术切除的精准性。多模态成像纳米平台通过整合MRI、CT、PET、荧光、光声等多种成像信号能够显著提升CRC诊断的敏感性和特异性[39]。诊疗一体化平台的核心价值在于将影像引导与治疗决策实时结合，尤其对术中导航具有直接的临床应用前景，虽然疗效数据可观，但这类一体化平台对设备与操作条件要求较高，短期内更适合作为大型医疗中心的补充手段而非普及性方案。2.6化疗增敏与MDR克服刺激响应型纳米系统与MDR逆转策略是提升CRC化疗疗效的两个关键方向。刺激响应型纳米系统通过在TME中精准释放药物，可显著提升化疗药物局部浓度，实现化疗增敏。例如，利用pH敏感键连接药物的纳米颗粒可在酸性TME（pH值约为6.5）中加速药物释放[40]；含二硫键的纳米载体可在肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽环境中发生还原裂解，触发胞内药物释放[41]；基质金属蛋白酶敏感肽修饰的纳米颗粒可被TME特异性裂解，实现TME响应型药物控制与释放[42]。P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）又称MDR1/ABCB1，是位于肿瘤细胞膜上的一种ATP依赖性药物外排泵，可将奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶等多种化疗药物主动泵出胞外，是CRC化疗耐药最主要的分子机制之一。纳米颗粒因其粒径远大于P-gp底物的识别范围，当通过胞吞途径进入细胞时，可有效规避P-gp的直接识别，为克服该机制介导的MDR提供了结构基础[43]。在此基础上，多项研究通过靶向修饰或多重机制协同以实现对P-gp介导的MDR逆转。Du等[44]的研究结果表明，负载阿霉素与辛伐他汀的TPGS2k修饰PLGA纳米颗粒可消耗结肠癌耐药细胞膜脂筏中的胆固醇（P-gp常定位于此类富含胆固醇的膜微区），从而下调P-gp表达并抑制其外排功能，使耐药结肠癌细胞SW620/AD300对阿霉素重新敏感。MUC1是CRC细胞表面高表达的跨膜糖蛋白，与肿瘤细胞的增殖、侵袭及化疗耐药密切相关。Hsu等[45]的研究结果表明，MUC1适配体功能化壳聚糖纳米颗粒可特异性靶向MUC1高表达的肿瘤细胞，实现化疗药物的精准递送，通过主动靶向与协同递药机制有效克服MDR，恢复肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。上述研究提示，单纯依赖纳米颗粒胞吞途径规避P-gp识别的效果有限，进一步结合膜微环境调控、主动靶向等策略是实现MDR逆转的有效措施，这也是当前该领域的主要发展方向。目前还有研究尝试将这两种策略结合于同一递药系统。例如，将化疗药物通过谷胱甘肽响应型二硫键连接构建还原敏感前药，并自组装形成载药胶束，同时将P-gp抑制剂共载于胶束内部，在进入耐药肿瘤细胞后利用胞内高浓度谷胱甘肽触发二硫键断裂，实现化疗药物的响应性释放并同步释出P-gp抑制剂以抑制药物外排，兼具刺激响应释药与MDR逆转的双重机制，该策略已在结肠癌耐药模型中得到验证[46]。这提示刺激响应释放策略与MDR逆转策略常可叠加使用，二者结合可能是突破CRC化疗耐药的有效路径。目前该类联合策略在CRC模型中的研究较为有限，多数验证局限于单一机制层面，尚缺乏多机制协同体系的系统性临床前评价。3临床转化现状尽管大量纳米医学研究在临床前阶段展示了令人振奋的结果，真正进入临床试验的CRC纳米制剂相对有限（表2），但其中部分研究成果已显示出相对积极的信号。靶向KRAS突变的淋巴结导向纳米颗粒疫苗ELI-0022P（一种经淋巴结递送以增强抗原呈递效率的皮下注射纳米疫苗）在AMPLIFY-201Ⅰ期试验中纳入25例受试者（含5例CRC患者），结果显示，疫苗诱导产生的mKRAS特异性T细胞应答强度与临床结局显著相关，应答达标患者的中位无复发生存期和总生存期均未达到，显著优于未达标者（HR分别为0.12和0.23），为跳出传统化疗药物递送思路、转向纳米递送免疫原性设计这一方向积累了初步阳性证据[47-48]。需要说明的是，该试验中CRC患者仅5例，且为术后微小残留病灶（MRD阳性）人群，其应用场景与传统化疗类制剂所针对的晚期/转移性CRC存在差异，两者的临床价值尚不能直接比较。以传统化疗药物为载药主体的纳米制剂在CRC适应证开发中整体进展缓慢，其中多个制剂已在其他瘤种获批，可作为背景参照。ONIVYDE（盐酸伊立替康脂质体注射液）又称PEP02/nal-IRI，已获批用于胰腺癌联合治疗，但其在PEPCOLⅡ期试验中对于CRC二线治疗的缓解率未显示出同对照组（FOLFIRI方案）的统计学优势（10.7%

vs.7.4%）[49]。Nab-paclitaxel（白蛋白结合型紫杉醇）已获批用于乳腺癌、非小细胞肺癌及胰腺癌，但在经治转移性CRC患者中开展的COLO-001Ⅱ期单臂试验提示单药活性有限，相关开发未继续推进[50]。CRLX101（环糊精-聚乙二醇喜树碱纳米偶联物）作为直肠癌新辅助增敏剂，其Ⅰb/Ⅱ期试验共纳入32例患者，病理完全缓解率（pathologicalcompleteresponse，pCR）为19%（6/32），目前尚无Ⅲ期研究跟进验证[51]。约70%进行SGT-53（经抗转铁蛋白受体单链抗体修饰、携带p53基因的靶向脂质体）Ⅰa期篮式试验阶段的CRC患者病情稳定；研究者在Ⅰb期阶段选择联合多西他赛治疗，未见针对CRC患者的确切疗效报道；后续Ⅱ期研究已转向胶质母细胞瘤和胰腺癌[52-53]。上述以传统化疗药物为核心的纳米制剂尚未在CRC领域获得确证性Ⅲ期阳性结果，这一现象背后存在若干客观因素：其一，多数在研制剂最初并非专为CRC设计，其CRC相关证据多来自篮式试验中的少量病例或基于其他瘤种数据的外推，专属CRC的证据链尚不完整；其二，CRC肿瘤间质压力较高、基质细胞密集，若缺乏主动靶向或联合治疗策略的加持，单纯依赖被