贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用

贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移

转化治疗中合理应用唐欲博-8-18贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第1页转移性结直肠癌确诊时,大多数不可切除50-60%结直肠癌患者会发生转移，20-34%结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%患者为不可切除肝转移1-5结直肠癌患者20-34%诊疗时已经有确认转移285%患者

不可切除2仅15%患者

能够切除21.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology,ColonCancer.V1..2.E.VanCutsem,etal.EJC.;3.Alberts,etal.JCO;

4.Muratore,etal.AnnSurgOncol.;5.KemenyN.Oncology年NCCN《结直肠癌临床实践指南》贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第2页肝转移灶切除是CLM患者

取得治愈唯一机会

肝转移灶切除能显著提升CLM患者总生存率未经手术治疗CLM患者5年生存率仅0-5%11.E.VanCutsem,etal.EJC.;2.Nordlinger,etal.EJC.;3.Nordlinger,etal.AnnOncol;4.Pawlik,etal.AnnSurg0%20%40%60%0-5%超出50%5年生存率未经手术治疗CLM患者5年生存率CLM患者手术后5年生存率贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第3页转化治疗使可接收根治性手术mCRC患者增加一倍85%患者

不可切除仅15%患者

能够切除手术切除转化治疗转化治疗

使接收手术切除mCRC患者增加一倍E.VanCutsem,etal.EJC.;Nordlinger,etal.EJC.10-30%转化为可切CLM提升CLM患者手术切除率、延长生存期和改进预后贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第4页转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗理念转化治疗应考虑对手术安全性影响贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第5页CLM灶切除率

与接收转化治疗有效率高度相关FolprechtGetal.AnnOncol()研究入组全部转移性结直肠癌患者（实线）r=0.74,p=0.001转移性结直肠癌III期研究纳入患者

(虚线)r=0.67,p=0.024研究中入组选定仅有肝转移患者

r=0.96,p=0.002

肿瘤转移灶切除率与接收治疗后有效率呈正相关。有效率越高,取得手术切除率也越高,患者取得治愈可能性也越高。

有效率0.30.40.50.60.70.80.90.60.50.40.30.20.10.0切除率贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第6页肿瘤微环境中血管生成

是肿瘤生长转移中最基本原因

肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超出2mm3，处于静息期

肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供给肿瘤血管生成

拥有血供肿瘤快速生长并可发生侵袭、转移微环境（血管生成)对肿瘤生长、转移起到十分主要作用贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第7页贝伐珠单抗（Bev)—首个抗血管生成药品重组、人源化单克隆抗VEGF抗体贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第8页Bev作用于微环境抗增殖药品仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常,血浆渗漏组织压↑,药品递送↓残余肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长

肿瘤血管退化切断肿瘤细胞营养供给安维汀

存活血管正常化血浆渗漏↓组织间压↓药品递送↑抑制新生和再生血管生长连续抑制残余和新生肿瘤细胞化疗联合安维汀1＋1>2肿瘤治疗新理念Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖策略（简称A+策略)贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第9页Bev联合化疗较单纯化疗

提升CLM转化治疗有效率Hurwitz,etal.NEJM;Hurwitz,etal.Oncologist.2009Masi,etal.LancetOncol;Gruenberger,etal.JCO,Wong,etal.AnnOncol.;Doi,etal.JpnJClinOncol;Bruera,etal.BMCCancer2010,Folprecht,etal.LancetOncol,Garufi,etal.BJC.0%20%40%60%80%100%78%60%77%82%BOXERXELOX+Bevn=45GONOFOLFOXIRIn=122GONO+,¶FOLFOXIRI+Bevn=34+#包含其它肝外转移患者;§仅肝转移患者;*ITT人群;¶:KRAS野生型人群;AVF2107研究为非选择性人群一线治疗研究45%60%43%34%40983FOLFOXn=184GONOFOLFIRIn=122单纯化疗化疗+贝伐珠单抗80%GONO+,*FOLFOXIRI+Bevn=57AVF2107*IFL+Bevn=402AVF2107¶IFL+Bevn=129GONO§FOLFOXIRI+Bevn=30AVF2107研究GONO研究BOXER研究贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第10页Bev联合化疗提升CLMR0切除率*Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为全部非选择性患者数据§术前最终应用化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LVMasi,etal.LancetOncol;Gruenberger,etal.JCOWong,etal.AnnOncol.;Doi,etal.JpnJClinOncol;Bruera,etal.BMCCancer2010转化治疗R0切除率贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第11页关注术前化疗后病理反应率背景在消化道肿瘤中,食管癌和直肠癌术前治疗与病人预后关系已经有明确研究结果术前化疗后病理反应率能够较为准确反应肿瘤对化疗反应术前化疗后病理反应率与病人DFS和OS可能呈正相关关于CLM术前化疗对预后影响,当前正在引发广泛关注贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第12页病理缓解率CPR与预后相关AdamJCO;26(10):1635完全病理缓解病人生存贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第13页Adam结论（引用研究原文)CPRwasobservedin4%ofpatientswithCLMtreatedwithpreoperativechemotherapy.However,CPRmayoccurinalmostone-thirdofobjectiverespondersage<or=60yearswithmetastases<or=3cmandlowCEAvalues.CPRisassociatedwithuncommonhighsurvivalrates.AdamJCO;26(10):1635贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第14页Bev联合FOLFOX转化治疗

显著提升病理缓解率42%5%32%11%9%13%59%63%病理缓解率(%)p=0.007p=0.011FOLFOXBev+FOLFOX

完全缓解:无残留细胞

大部分缓解:1–49%残留细胞

微效:≥50%残留细胞大部分缓解完全缓解病理缓解率预测生存获益21.Zorzi,etal.ASCOGI;2.Blazer,etal.JCO;3.Kishi,etal.AnnSurgOncol.贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第15页Bev转化疗效小结提升有效率：70%－80%提升R0切除率：20%－40%提升病理缓解率：9%贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第16页

转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗理念转化治疗应考虑对手术安全性影响贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第17页转化治疗未必都能到达可切标准85%患者

不可切除仅15%患者

能够切除手术切除转化治疗仍有55%~75%未达可切标准E.VanCutsem,etal.EJC.;Nordlinger,etal.EJC.10-30%转化为可切CLM贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第18页转化治疗药品选择整体治疗理念在选择治疗药品时，需要具备整体治疗理念。在制订治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下更替治疗方案;应制订好发生特定毒性反应时调整改疗方案。评价这些方案对个体患者效果和安全性不但仅必须考虑方案组成，手术治愈可能性，长久生存、还需包含剂量、给药计划和路径，以及患者体力情况。

贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第19页mCRC转化治疗后

可能存在各种转归基于转化治疗后各种疾病转归需从整体治疗标准角度考虑药品选择化疗药品靶向药品转化治疗方案考虑选择广泛适合用于各种转归靶向药品NCCNguidelinecoloncancerv3制订转化治疗策略,需要考虑转化治疗后各种转归后续治疗贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第20页METLine1stSource:SynovateTandemOncologyMonitorw1allCRCptsin12cities奥沙利铂方案较常应用于一线mCRC治疗贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第21页依据整体治疗标准,

Bev广泛适合用于mCRC转化治疗各种转归后续治疗未达可切标准未进展

到达可切标准未达可切标准且进展

潜在可切转移性结直肠癌以奥沙利铂为基础方案+贝伐珠单抗转化治疗以奥沙利铂为基础方案+贝伐珠单抗术后治疗手术以奥沙利铂为基础方案+贝伐珠单抗*晚期二线治疗以伊立替康为基础方案+贝伐珠单抗*晚期一线治疗KRAS野生型KRAS突变/未知/无法检测NCCN指南指出，假如转化治疗后到达可切除标准，术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单

抗1治疗;假如未达可切标准未进展，还可应用原方案一线治疗;假如进展可更换化疗方案，继续联合贝伐跨线治疗。

贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗1.NCCNguidelinecolncancerv3贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第22页Bev联合以奥沙利铂为基础方案,

中位无进展生存超出10个月10.710.410.811.2中位无进展生存期临床Ⅲ期试验临床实践（大规模、前瞻性与观察性试验)CAIRO-21NO169662FirstBEAT3BRiTE4用药方案研究贝伐珠单抗+FOLFOX/XELOXXELOXXELOXXELOX月※进展前连续治疗组10个月Tol,etal.NEJM;2.Saltz,etal.JCO;3.VanCutsem,etal.AnnOncol;4.Kozloff,etal.Oncologist贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第23页Bev联合以奥沙利铂为基础方案,

中位总生存达21~29个月观察性研究Ⅲ期临床研究NO16966（n=699)1NO16966（n=699)1NO16966（n=699)1NO16966（n=699)1NO16966（n=699)1NO16966（n=699)1NO16966（n=699)1XELOX/FOLFOX4XELOXXELOXXELOXOX-basedFOLFOX4贝伐珠单抗+中位

OS(月)21.329.5Saltz,etal.JCO;2.Tabernero,etal.ASCO;3.Kozloff,etal.Oncologist;4.VanCutsem,etal.AnnOncol;4.Arnold,etal.ASCOGI;5.Kubala,etal.ASCOGI;贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第24页TML研究显示:Bev联合与标准一线化疗方案

交叉二线化疗方案显著延长PFSPFS预计时间(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42处危险患者CT 410 119 20 6 4 0 0 0BEV+CT409189 4512 5 2 2 0化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)4.1个月5.7

个月未分层aHR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank检验)a主要分析方法;b依据一线

化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月,>9个月)，

自末次贝伐珠单抗给药时间(≤42天,>42天),基线ECOGPS(0,≥1)分层贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第25页TML研究显示:Bev联合与标准一线化疗方案

交叉二线化疗方案显著延长OSa主要分析方法;b依据一线

化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月,>9个月)，

自末次贝伐珠单抗给药时间(≤42天,>42天),基线ECOGPS(0,≥1)分层OS预计时间(月)1.00.80.60.40.20 0 6 12 18 24 30 36 42 48处危险患者CT 410 293 162 51 24732 0BEV+CT 409 32818864 2913410化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.8个月11.2个月未分层aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank检验)分层bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank检验)中位随访:化疗,9.6个月(范围0–45.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围0.3–44.0)贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第26页转化治疗应首先考虑疗效转化治疗应具备整体治疗理念转化治疗应考虑对手术安全性影响贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第27页化疗与肝脏损伤Kneuertzetal.AnnSurgOncol.化疗时间超出3个月,会造成肝窦扩张脂肪变性化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第28页Bev独特优势:

降低化疗诱导mCRC患者肝窦损伤Zorzi,etal.ASCOGI

贝伐珠单抗不影响肝脏再生,保护患者使之不受化疗诱导肝脏毒性作用100806040200肝窦损伤发生率(%)1–8个周期≥9个周期1–8个周期≥9个周期FOLFOXFOLFOX+贝伐珠单抗p=0.0024/78

(5%)4/24

(17%)36/79

(46%)22/38

(58%)p=0.001贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第29页伤口愈合延迟和出血发生率研究治疗组n3/4级并发症(%)伤口愈合延迟出血NO169661贝伐珠单抗+XELOX/FOLFOX46940.11.9First-BEAT1贝伐珠单抗+化疗2251.80.4Gruenberger2贝伐珠单抗+XELOX5600BOXER3贝伐珠单抗+XELOX4500Kesmodel4贝伐珠单抗+化疗811.2NR1.Okines,etal.BJC;2.Gruenberger,etal.JCO

3.Wong,etal.AnnOncol;4.Kesmodel,etal.JCO贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第30页正确选择患者,躲避不良事件发生正确选择适当患者，对于含有以下情况患者，不宜应用贝伐珠单抗:完全性肠梗阻原发灶巨大溃疡(>4cm)药品无法控制严重高血压活动性消化道出血含有先天性出血素质或取得性凝血病贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移的合理应用第31页合理应用贝伐珠单抗,降低不良事件发生临床应用时要