CN119490445A 一种酰基类化合物及其制备方法和医药用途 （深圳信立泰药业股份有限公司）

道福保社区红柳道2号289数字半岛4一种酰基类化合物及其制备方法和医药用途22_或连接键；SO3且所述X1～X5中至少有一个R1独立地选自且所述X6～X10中至少有一个R1独立6NH2216烷基1C6烷氧3取代的3_10元杂环烷基、取代的C6_C10芳基或取代的5_10元杂芳基中的取代基独立地选自C10芳基或5_10元杂芳基中的一个或多个；C6烷基4C6烷基1选自256789盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与LP(a)相关疾病的药物中的用瓣狭窄以及与Lp(a)水平升高相关的任何其他疾病。CN108368506A也公开了用于抑制LPA的基因表达的组合物和方法；CN113166759A公开了一2_或连接键；35_10元杂芳基或且所述X1～X5中至少有一个R1独立地选自且所述)s_X5中至少有一个R1独立地选自且所述X6～X10中至少有一个NO216烷基1616烷氧基1C10芳基或5_10元杂芳基中[0015]作为本发明的一种优选技术方案，所述酰基类化合物的结构如通式IIa或IIb所16烷基16烷基C5氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，高哌嗪基，氧氮杂环庚烷基、噻嗪烷基、8_氮杂_双环[0030]作为本发明的一种优选方案，所述取代或未取代的C6_C10芳基优选取NH223C6烷基1223C6烷基116烷氧基122CH2COOH、_CH2CH(CH3)COOH、可药用的盐或本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与LP(a)相关疾病的药物中的用瓣狭窄以及与含Lp(a)水平升高相关的任何其他疾病。[0050]本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构在体内环境中通过化学或生化方法被转换到[0061]本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形1-C6烷基、3个)R1独立地选自[0077]本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入息，可以参考Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stEd.,Lippincott,描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不基2((R)吡咯烷3基)乙基)苯甲酰基)氮二基)双(亚甲基)双(3,1亚苯基))双(2(R)丙2基)吡咯烷1甲酸叔丁酯1氧代3(3((苯氧羰基)氨基)苯基)丙2基)吡咯烷1甲酸叔丁酯。LCMS:RT=2((R)吡咯烷3基)乙基)苯基)氨基甲酰基)氮二基)双(亚甲基))双(3,1亚苯基)双(22((R)吡咯烷3基)乙基)苯基)氨基甲酰基)氮二基)双(亚甲基))双(3,1亚苯基)双(2基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰基)氮杂二基)双(亚甲基))双(3,1亚苯基)双3'(3((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)苄基)氨基)2氧乙基)苯基)2((R)吡咯烷((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苄基)2(3((S)3(叔丁氧基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苯基)乙代丙2基)吡咯烷1甲酸酯基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苯基)乙酰胺基)甲基)4氟苯基)1氧代丙2基)吡咯烷1甲酸酯。(3((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)苄基)氨基)2氧乙基)苯基)2((R)吡咯((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苯基)乙((5((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)2氟苄基)(3((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)苄基)氨基)2氧乙基)苯基)2((R)吡咯烷3基)丙酸。LCMS:RT=((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)苄基)氨基)2氧乙基)苯基)2((R)吡咯烷((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苄基)2(3((S)3(叔丁氧基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苯基)乙代丙2基)吡咯烷1甲酸酯((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苄基)氨基)甲基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苯基)乙酰胺基)甲基)2氟苯基)1氧代丙2基)吡咯烷1甲酸酯。(3((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)苄基)氨基)2氧乙基)苯基)2((R)吡咯((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苯基)乙((5((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)4氟苄基)(3((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)苄基)氨基)2氧乙基)苯基)2((R)吡咯烷3基)丙酸。LCMS:RT=(S)2羧基2(R)吡咯烷3烷基)乙基)苄基)氨基)2氧代乙基)苯基)2((R)吡咯烷((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)2氟苄基)2(3((S)3(叔丁氧基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰氨基)甲基)苯基)1氧代丙2基)吡咯烷1甲酸酯丁氧基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰氨基)甲基)苯基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰氨基)甲基)苯基)吡咯烷3基)3氧丙基)4氟苯基)乙酸。LCMS:RT＝2.13min，[M+H叔丁氧羰基]+=基)吡咯烷3基)3氧代丙基)4氟苯基)乙酰基)氮二基)双(亚甲基)双(3,1亚苯基))基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)4氟苯基)乙酰基)氮二基)双(亚甲基)双(3,1亚苯羰基)吡咯烷一3基)3氧代丙基)4氟苯基)乙酰基)氮二基)双(亚甲基)双(3,1亚苯2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)4氟苯基)乙酰胺基苯基)1氧代丙2基)吡咯烷1甲酸酯。(3(S)2羧基2(R)吡咯烷3基乙基)苄基)氨基)2氧代乙基)2氟苯基)2((R)吡2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)4氟苄基)2(3((S)3(叔丁氧HNMR(400MHz,DeuteriumOxide)δ7.21(td,J＝7.6,4.2Hz,丁氧羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)4氯苄基)氨基)甲基)苯基)1氧代丙烷2基)吡氧羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰氨基)甲基)苯基)1氧代丙烷2基)吡咯烷1羧酸叔丁酯吡咯烷3基)3氧代丙基)4氯苄基)氨基)甲基)苯基)1氧代丙烷2基)吡咯烷1羧(N(3(S)3叔丁氧基2(R)1叔丁氧羰基吡咯烷3基)3氧代丙基)4氯苄基)2(3(S)3叔丁氧基)2((R)1(叔丁氧羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰氨基)甲基)苯基)1氧代丙烷2基)吡咯烷1羧酸叔丁(S)2羧基2(R)吡咯烷3基)乙基)苄基)氨基)2氧代乙基)苯基)2((R)吡咯烷咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰氨基)甲基)苯基)1氧代丙烷2基)吡咯烷1羧酸基)氨基)2氧代乙基)苯基)2((R)吡咯烷3基)丙酸。LCMS:RT＝1.51min,[MH]=基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰基)氮杂二基)双(亚甲基))双(2,1亚苯基)双双(2,1亚苯基))双(2(((R)吡咯烷基3基)丙酸)。LCMS:RT＝1.47min，[MH]=羧基2(R)吡咯烷3基乙基)苯乙基)氨基)2氧代乙基)苯基)2((右)吡咯烷基3((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苄基)2(3(S)3(叔丁氧基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰胺基)乙基)苯基)1氧代丙2基)吡咯烷1甲酸酯2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苄基)2(3(S)3(叔丁氧基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰胺基)乙基)苯基)1氧代丙2基)吡咯烷1甲酸酯。2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧丙基)苄基)2(3(S)3(叔丁氧基)2((R)1(叔丁氧基羰基)吡咯烷3基)3氧代丙基)苯基)乙酰胺基)乙基)苯基)1氧代((3((S)2羧基2((R)吡咯烷3基)乙基)苄基)(2(S)2羧基2(R)吡咯烷3基乙[0240]通过无细胞组装检测(cell一freeassemblyassay)评估实施例化合物在体外抑达的ApoB的来源)和从表达含有17个Kringle重复的人Apo(a)蛋白的HEK293稳定细胞系(在1ug/ml嘌呤霉素上选择)收集条件培养基(补充了10％FBS、20氨基乙酸(EACA)致150m