CN119490500A 一种prmt5抑制剂、其制备方法及应用 （上海艾力斯医药科技股份有限公司）

本发明公开了一种PRMT5抑制剂、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，及其在制备治疗和/的人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞(HCT_116_2R1为被一个或多个氘取代的C1_C6烷基或C1C6烷基26烯基26炔基R1112R12C6烷基R1112或多个R3g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R3h取代的5_10R5为氢16烷基26烯基626炔基6R1231C6烯基R7为氢10R1112C6烷基6C6烷基R11128b8e8fC6烷R9为氢9a)_O_C(O)_R9b、_C(＝O)_O_C6_10芳基、_C(＝O)_C1_6烷基一个或多个R10g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R10h取代的5_10元2R12为氢16烷基26烯基26炔基C6烯基取代的C6_C10芳基或被一个或多个R12h取代的5_1214R12为被一个或多个R12d取代的3_7元环C6烷基26烯基26炔基R1112R12C6烷基R1112或多个R3g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R3h取代的5_10R5为氢16烷基26烯基6526炔基6R121C6烯基R7为氢10R1112C6烷基6C6烷基R11128b8e8fC6烷R9为氢9a)_O_C(O)_R9b、_C(＝O)_O_C6_10芳基、_C(＝O)_C1_6烷基一个或多个R10g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R10h取代的5_10元26R12为氢16烷基26烯基26炔基C6烯基取代的C6_C10芳基或被一个或多个R12h取代的5_121述如式I所示的化合物满足如下条件中的一种C16烷基和被一个或多个氘取代的C1_C6烷基中的C1_C6烷基为甲基、乙164_10元杂环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基中的4_10元,".进一步优选5C2_C6炔基和所述被一个或多个R5c取代的C2_C6炔基中的C2_C6炔基独立地4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基中的4_10元7C13_7元环烷基和所述被一个或多个R12d取代的3_7元环烷基中的3_7元环C1C1述如式I所示的化合物满足如下条件中的一种(9)每个4_10元杂环基独立地为4_6元单环杂环基或7_10元双环杂环基，所述4_6元单8和(17)所述的如式I所示的化合物为各立体异构体或其混合物，所述立体异构体可为5.如权利要求1_4中任一项所述的如式I所2和R6246为卤素；10元杂环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独3为4_10元多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N，杂原子个数独立R115为氢16烷基个R5f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多C6炔基元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立多个R5c取代的C2_C6炔基，所述4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N，C6烷基9和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N杂环基和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地杂环基，所述4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N和/或O，杂原子个数独立地为1个或2R1112C6烷基或被一个7为氢10R1116烷基10R1112或被一个或多个R8a取代的C1_C68为氰基、_NR10R11或被一个或多个R8a取代的C1_C6烷基，例如R8为_和R11各自独立地为氢或被一个或多个R10a取代被一个或多个R12d取代的3_7元环烷基或被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立烷基或被一个或多个R12d取代的3_7元C6烷基或被一个或多个选自8为氘或氘代基团。6.如权利要求1_4中任一项所述的如式I所示的化NR10R11或_OR12；元杂环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立R1112或C1_C6烷基；R5为氢16烷基26炔基被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个10R1112环烷基或被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多R1112C6烷基或被一个或2和氰基中的取代基取代的C1_C6烷基；10R1112或C1_C6烷基；R8为氢16烷基10R1112或被一个或多个R8a取代的C1_C6R11或C1_C6烷基；NH2或C1_C6烷基；个或多个R12d取代的3_7元环烷基或被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选2和C1_C6烷基中的取代基取代的C1_C6烷基；和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N，C6炔基R5f取代的4_10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10R11或被一个或多个R8a取代的C1_C6烷基；R12为3_7元环烷基或被一个或多个R12d取代的3_R10和R11各自独立地为氢或被一个或多个R10a取代的C1R12为3_7元环烷基或被一个或多个R12d取代的3_R1为被一个或多个氘取代的C1_C6烷基或C1NR10R11或_OR12；元杂环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立R1112或C1_C6烷基；R5为氢16烷基26炔基被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个10R1112环烷基或被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多R1112C6烷基或被一个或2和氰基中的取代基取代的C1_C6烷基；10R1112或C1_C6烷基；R8为氢16烷基10R1112或被一个或多个R8a取代的C1_C6R11或C1_C6烷基；NH2或C1_C6烷基；个或多个R12d取代的3_7元环烷基或被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选2和C1_C6烷基中的取代基取代的C1_C6烷基；R12为被一个或多个R12d取代的3_7元环R1为被一个或多个氘取代的C1_C6烷基或C1和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N，C6炔基R5f取代的4_10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10R11或被一个或多个R8a取代的C1_C6烷基；R12为3_7元环烷基或被一个或多个R12d取代的3_R12为被一个或多个R12d取代的3_7元环R1为被一个或多个氘取代的C1_C6烷基或C1R8为_NR10R11或被一个或多个R8a取代的C1R12为3_7元环烷基或被一个或多个R12d取代的3_R12为被一个或多个R12d取代的3_7元环R1为被一个或多个氘取代的C1_C6烷基或C1R12为3_7元环烷基或被一个或多个R12d取代的3_R12为被一个或多个R12d取代的3_7元环R12为被一个或多个R12d取代的3_7元环烷基；46897.如权利要求1所述的如式I所示的化合为C1_C6烷基；R12_1为被一个或多个R12d取代的3_2为氰基；4为氢；6为氟；7为氢；9.如权利要求1所述的如式I所示的化合物或其中在以下条件先出峰的化合物：HPLC分析方中在以下条件后出峰的化合物：HPLC分析方2212.一种如权利要求1_10中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，13.一种如权利要求1_10中任一项所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用，例如在制备治疗和/或预防癌症14.如权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的应用满足下述条件中的一种或多[0001]本申请要求申请日为2023/8/16的中国专利申请2023110361715和申请日为2023/带有两个可发生单甲基化或二甲基化的末端氮原子。PRMTs可以将S腺苷甲硫氨酸(SAM)上常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达％～型PRMT5特异性小分子抑制剂或许会为癌症带来[0010]本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中PRMT5抑制剂结构单一，而提人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞(HCT_116_MTAP_KO_1A2)抑制活性或选择性，能够抑制肿C6烷基C的4_10元杂环基、被一个或多个R2g取代的C6_1C6烷基_O_或3_7元环烷基；16烷基26烯基26炔基6OR12O)2R12、_P(＝O)(R12)2、_P(＝O)(OR1C6烷基_O_或3_7元环烷基；C6烷基6C6炔基6_10元杂芳10R1112R12C6烷基26烯基26炔基2和氰基中的取代基取代的C1_C6烷基；10R1112C6烷基4_10元杂环基、被一个或多个R7g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R7h取代的5_10元杂芳1C6烷基_O_或3_7元环烷基；16烷基26烯基26炔基R1112的4_10元杂环基、被一个或多个R8g取代21C6烷基_O_或3_7元环烷基；个或多个R12e取代的3_7元环烯基、被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基、被一个或多个R12g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R12h取代的5_10NH2C6烷基1[0034]所述5_10元杂芳基和4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多R12为被一个或多个R12d取代的3_7[0036]在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受C6烷基C的4_10元杂环基、被一个或多个R2g取代的C6_1C6烷基_O_或3_7元环烷基；16烷基26烯基26炔基6OR12O)2R12、_P(＝O)(R12)2、_P(＝O)(OR121C6烷基_O_或3_7元环烷基；C6烷基6C6炔基6_10元杂芳10R1112R12C6烷基26烯基26炔基2和氰基中的取代基取代的C1_C6烷基；10R1112C6烷基4_10元杂环基、被一个或多个R7g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R7h取代的5_10元杂芳1C6烷基_O_或3_7元环烷基；16烷基26烯基26炔基R1112的4_10元杂环基、被一个或多个R8g取代21C6烷基_O_或3_7元环烷基；个或多个R12e取代的3_7元环烯基、被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基、被一个或多个R12g取代的C6_C10芳基或被一个或多个R12h取代的5_10NH2C6烷基1[0060]所述5_10元杂芳基和4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或多R3f取代的4_10元杂环基中的4_1R5f取代的4_10元杂环基中的4_1[0070]在本发明的某些优选实施方案中，每个R5c中，所述3_7元环多个R5_f取代的4_10元杂环基中的4_10元杂环基可独立地为4_10元杂环烷基或4_10元杂环基，又可为4_10元单环杂环烷基，优选4_6元单环杂环烷基，更优选进一步优选[0077]在本发明的某些优选实施方案中，R12中，所述3_7元环烷基[0088]在本发明的某些优选实施方案中，每个4_10元杂环基可独立地为4_6元单环杂环基或7_10元双环杂环基。所述4_6元单环杂环基可为例如[0094]在本发明的某些优选实施方案中，每个_C(＝O)_C1_6烷基可独立地为_C(＝O)_甲[0096]在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物为各立体异构体或6为卤素。多个R3f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂3为4_10元杂环基、_OR12或被一个或多个R3f取代的4_10元杂环述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原5为卤10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基里述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原5为卤10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的4_10元杂环基里C6炔基16烷基10R1112所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_16烷基10R1112所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5_f取代的4_10元杂环基里的4_优选地，每个R5c各自独立地为4_10元杂环基，所述4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N10R1112R11或被一个或多R11或C1_C6[0109]在本发明的某些优选实施方案中，R9为氢、_C(＝O)_O_CH(R9a)_O_C(O)_R9b或_被一个或多个R12a取代的C1_C6烷基、被一个或多为3_7元环烷基或被一个或多个R12d取代的3_7元环烷基。NH2[0118]在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐对人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞HCT_116_MTAP_KO_1A2的增殖抑制活性为IC50<[0119]在本发明的某些优选实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐对人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞HCT_116_MTAP_KNR10R11或_OR12；4_10元杂环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子R1112或C1_C6烷基；C6烷基26炔基多个R5f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或16烷基R1112C6烷基或被一2和氰基中的取代基取代的C1_C6烷基；10R1112或C1_C6烷基；16烷基10R1112或被一个或多个R8a取代的R11或C1_C6烷基；NH2或C1_C6烷基；被一个或多个R12d取代的3_7元环烷基或被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立C6烷基或被一个或多个选自2和C1_C6烷基中的取代基取代的C1_C6烷基；NR10R11或_OR12；4_10元杂环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子R1112或C1_C6烷基；C6烷基26炔基多个R5f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选自N、O和S中的一种或16烷基R1112C6烷基或被一2和氰基中的取代基取代的C1_C6烷基；10R1112或C1_C6烷基；16烷基10R1112或被一个或多个R8a取代的R11或C1_C6烷基；NH2或C1_C6烷基；被一个或多个R12d取代的3_7元环烷基或被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R12f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立C6烷基或被一个或多个选自2和C1_C6烷基中的取代基取代的C1_C6烷基；R12为被一个或多个R12d取代的3_7环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选多个R5f取代的4_10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的R11或被一个或多个R8a取代的C1_C6烷基；环基和所述被一个或多个R3f取代的4_10元杂环基里的4_10元杂环基中的杂原子独立地选多个R5f取代的4_10元杂环基或_NR10R11，所述4_10元杂环基和所述被一个或多个R5f取代的R11或被一个或多个R8a取代的C1_C6烷基；R12为被一个或多个R12d取代的3_7R12为被一个或多个R12d取代的3_7R12为被一个或多个R12d取代的3_7在本发明的某些优选实施方案中，R5为氯、[0263]中在以下条件先出峰的化合物：HPLC分[0264]中在以下条件后出峰的化合物：HPLC分3(7mol/L的氨甲醇溶23(7mol/L的氨甲醇溶2[0267]本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上所述的如式I所示的化合物或其药[0269]本发明还提供了如上所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上[0271]本发明还提供了如上所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上(例如甲状腺癌、脑膜癌、颅内转移瘤或胶质母细胞[0272]本发明还提供了如上所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上巢癌。施有效量的如上所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组[0274]本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症的方法，包括向患者实施有效量的如上[0275]所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物可[0276]所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物可[0279]如本文中所使用的，本发明式I所示的化合物可以含有一个或多个手性中心或手体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物等形式存[0282]如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐意图涵盖如式I所示的化合物或其药示的化合物或其药学上可接受的盐中一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或国药典(2015年版)》四部、或、HandbookofPharmaceuticalExcipients(RaymondC[0287]本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来[0288]当用作药物时，所述的如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐可以以药物组考"OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。所述药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸。具体可参见Bergeetal.,"PharmaceuticalSalts",JournalofPharmaceuticalScience66:1_19(1977)、或、HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,[0296]在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的系)的非芳香性碳环取代基，且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连N、O和S的杂原子组成的稳定的具有至少一个双键的部分不饱和的单环或多环(例如双环、分异构体和立体异构体；示例性5元杂环烷基基团包括但不限于吡咯烷基(例如)，指具有6至18个(优选6至10个)碳原子的芳香基团。芳基的实例包括但不限于苯基或萘基号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。癌稳定敲除MTAP蛋白细胞(HCT_116_MTAP_KO_1A2)抑制活性或选择性，能够抑制肿瘤细胞胞HCT_116_MTAP_KO_1A2的增值抑制活性明显优于对照化合物，本发明代表性化合物对人结肠癌稳定敲除MTAP蛋白细胞HCT_116_MTAP_KO_1A2的选择性优于对照化合物，且选择性[0331]本发明式I所示化合物可以通过本领域技术人员所熟知的各种合成方法来制备，明式I所示化合物的合成方法并不局限于此方案，本领域技术人员可进行常规的替换和改[0338]以中间体b_5为原料，经偶联得到中间体b_7a，中间体b_7a与中间体a_12通过学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振的测定是用布鲁克([0341]对向硅胶柱层析，使用的是拜泰齐(Biotage)Selekt快速制备色谱仪以及适当规格的拜泰齐生产的BK_SIL硅胶预填充柱或艾杰尔(Agela)生产的ClaricepFlash硅胶预填[0342]薄层层析色谱硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，采用的规格是QDa质谱检测器的AutoPurificationLC制备系统。制备色谱柱用的是SunFireC185μm[0348][({7溴4氧代5[(三氘基甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基}甲浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～2体积比)得到黄色固体产物。+HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0～3体积比)得到无色油状产物(3.4g，收率：HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),4.68(d,J=+。++HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,氨基[0376]将4(2乙酰氧基乙酰基)6溴2((叔丁氧羰基)(甲基d3)氨基)烟酸甲酯[0379]将叔丁基(6溴3(肼羰基)4(2羟基乙酰基)吡啶2基)(甲基d3)氨基甲酸+HNMR(400MHz,DMSOd6)δ12.85(s,1H),[0382]将叔丁基{[7溴1(羟甲基)4氧代3H[0385]将{[7溴1(氯甲基)4氧代3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪5基](三氘基甲基)氨基}甲烷酸一叔丁基酯(2g，4.92mmol)溶于DCM(50mL)溶液中，室温下加入三氟乙酸[0388]将7溴1(氯甲基)5[(三氘基甲基)氨基]3,4二氢吡啶并[4,3d][1,2]二+。[[0391]将1(氨基甲基)7溴5[(三氘基甲基)氨基]3,嗪4酮(15g，5.22mmol)，二碳酸二叔丁酯(1.37g，6.27mmol)和三乙胺(1.089mL,[0403]于6溴2(叔丁氧羰基)(甲基)氨基)4(1乙氧基乙烯基)烟酸甲酯(1.41g，3.40mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液中，加入水(15mL)和N一溴代丁二酰亚胺(604.4mg，[0412]将(6溴3(肼羰基)4(2羟基乙酰基)吡啶2基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯物硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：3，体积比)，得到产物，黄色固体(160mg，收率酸叔丁基酯(100mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中加入三氟乙酸(1mL),反应混[0417]4氯3氟6[(甲基环丙基)氧基]2[4(4,4,5,5四甲基1,3,2二氧杂硼烷[0424]将4氯5氟2[(甲基环丙基)氧基]苯1腈(2g，8.86mmol)溶于四氢呋喃物粗品，再进一步通过硅胶柱层析纯化(石油醚/二氯甲烷＝9:1，体积比)得到化合物+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝5.6Hz,腈1,4二氧六环(10mL)，加入[1,1'双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物+1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.6[0431]步骤5：4氯3氟2[4碘2(三氘甲基)吡唑3基]6[(甲基环丙基)氧基][0433]将4氯3氟6[(甲基环丙基)氧基]2[2(三氘甲基)吡唑3基]苯1甲腈[0436]将4氯3氟2[4碘2(三氘甲基)吡唑3基]6[(甲基环丙基)氧基]苯1[0438]4氯6(环丙基氧基)3氟2[4(4,4[0445]将4氯2(环丙基氧基)5氟苯1甲腈(19g，89.78mmol)溶于四氢呋喃0.89mmol)，5(4,4,5,5四甲基1,3,2二噁硼戊环2基)1(三氘基甲基)吡唑H[0451]于4氯6(环丙基氧基)3氟2[2(三氘基甲基)吡唑3基]苯1甲腈+HNMR硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯一石油醚，0一10％+HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J甲腈(1g，4.45mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液[M+1]+[0467]步骤4：4氯3氟2[4碘2(三氘基甲基)吡唑3基]6(四氢1H吡咯1腈(473mg，1.54mmol)和硝酸银(130.99mg，0.77mmol)的乙醇(15mL)溶液中，加入碘+。6(环丙基氧基)3氟2[4碘2(三氘基甲基)吡唑3基]4(四氢[0479]将4氯6(环丙基氧基)3氟2(4碘2(三氘基甲基)吡唑6(环丙基氧基)3氟2[2(三氘基甲基)4(4,4,5,5四甲基1,3,2咯1基)苯1腈(200mg，0.44mmol)，频那醇硼烷(563.11mg,4.40mmol)和三乙胺[0484]2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]嗪7基]2(三氘甲基)吡唑3基}4氯3氟6[(甲基环丙基)[0486](M/P)2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)2]二嗪7基]2(三氘甲基)吡唑3基}4氯3氟6[(甲基环丙基)氧基]苯1甲腈吡唑4基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基]甲基}氨基(10mL)和水(1mL)溶液中加入[1,1'一双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪7基]2(三氘甲基)吡唑3基}4氯3氟6[(甲基环丙基)氧基]苯1甲腈[0493]将{[7(5{5氯2氰基6氟3[(甲基环丙基)氧基]苯基}1(三氘甲基)吡唑4基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基]甲基}氨基甲+HNMR(400MHz,DMSOd6)δ8.84(s,1H),8.50(s,1H),3d][1,2]二嗪7基]2(三氘甲基)吡唑3基}4氯3氟6[(甲基环丙基)氧基]苯[0496]将2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[0502]2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]基)吡唑4基}4氧代5[(三氘基甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲溴5((甲基d3)氨基)4氧代3,4二氢吡啶并[3,4d]哒嗪1基)甲基)氨基甲酸叔丁(1mL)溶液中加入1,1一双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物(29.19mg，+。2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d]吡唑4基}4氧代5[(三氘基甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨HNMR(400MHz,DMSOd6)δ12.99[0511]2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨基}氘甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨基}甲酸酯(100mg,0.17mmol)溶于乙腈(1mL)中，滴加氯化氢的1,4一二氧六环溶液HNMR(400MHz,DMSOd6)δ12.82[0520]2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪7基]2(三氘甲基)吡唑3基}6(环丙基氧基)3氟4[3(吗啉4炔基]苯基]1(三氘甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d]唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨基}基]苯基]1(三氘甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,+HNMR(400MHz,DMSOd6)δ12.98(s,1H),[0529]2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二H甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨基}甲酸酯(100mg,0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)中加入三氟乙酸(3mL,39.18mmol)，在室温下搅拌1h，减压浓缩后，通过制备高效液相色谱分离，得到白色固体产物(65mg)。[0539]2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二苯基]1(三氘甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]苯基]1(三氘甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨基}甲酸酯(165mg,0.27mmol)和三丁基丙炔锡烷(884.28mg,2.69mmol)基)苯基]1(三氘甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨基}甲酸酯(80mg,0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌1h，减压浓缩后，通过制备高效液相色谱分离，得到黄色固体产物[0549]2{4[1(氨基甲基)4羰基5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,[4,3d][1,2]二嗪1基]甲基}氨基)甲酸酯基]苯基}1(三氘甲基)吡唑4基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,2{4[1(氨基甲基)4羰基5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪7基]2(三氘甲基)吡唑1炔基]苯基}1(三氘甲基)吡唑4基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3HNMR(400MHz,DMSO[0558]2{4[1(氨基甲基)4羰基5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,嗪7基]2(三氘甲基)吡唑3基}3氟6[(甲基环丙基)氧基]4(丙1炔基)苯1基}1(三氘甲基)吡唑4基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二基]苯基}1(三氘甲基)吡唑4基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,2]二嗪1基]甲基}氨基)甲酸酯(200mg，0.33mmol)和三丁基丙炔锡烷(1070.13mg，2{4[1(氨基甲基)4羰基5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪7基]2(三氘甲基)吡唑3基}3氟6[(甲基环丙基)氧基]4(丙1炔1(三氘甲基)吡唑4基)4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1+HNMR(400MHz,DMSOd6)δ[0567]2{4[1(氨基甲基)4氧代5[(三氘基甲基)氨基]3H吡啶并[4,苯基]1(三氘基甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘基甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d]丁基[({7溴4氧代5[(三氘甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基}甲基)氨留物硅胶柱层析(甲醇/二氯甲烷＝0～5体积比)，得到产物，黄色固体(90mg，收率基]1(三氘基甲基)吡唑4基}4氧代5[(三氘基甲基)氨基]3H吡啶并[4,3d][1,2]二嗪1基)甲基]氨基}甲酸酯(90mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，滴加三氟乙酸+1HNMR(400MHz,DMSOd6)δ12.94(s,1H),