严重药物不良反应死亡病例讨论记录

严重药物不良反应死亡病例讨论记录讨论时间：2024年3月15日14:30-16:10讨论地点：某三甲医院内科医生办公室主持人：张XX内科主任医师（科主任）参加人员：李XX呼吸内科副主任医师，王XX心内科副主任医师，刘XX肾内科副主任医师，陈XX消化内科副主任医师，赵XX重症医学科（ICU）副主任医师，周XX药事部副主任药师，郑XX病理科主治医师，黄XX住院医师（管床医师）记录人：黄XX首先由管床医师黄XX汇报病例：患者男性，62岁，因“反复咳嗽咳痰10余年，加重伴发热3天”于2024年2月20日10:12入院。患者既往有12年2型糖尿病史，长期口服二甲双胍0.5gtid控制血糖，空腹血糖波动在7.2-8.5mmol/L；有吸烟史40年，20支/日，已戒烟5年；无药物食物过敏史，无哮喘病史，无肝肾基础疾病史。入院查体：体温38.9℃，脉搏112次/分，呼吸22次/分，血压138/82mmHg，体重65kg，BMI24.2kg/m²，神志清楚，精神差，口唇轻度发绀，桶状胸，双肺可闻及广泛哮鸣音及散在湿啰音，心率112次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹软，无压痛反跳痛，双下肢无水肿，病理征未引出。辅助检查：入院当天随机静脉血糖8.7mmol/L；血常规：白细胞计数13.2×10^9/L，中性粒细胞百分比91.2%，血红蛋白126g/L，血小板计数212×10^9/L；C反应蛋白（CRP）112mg/L（参考范围0-10mg/L）；降钙素原（PCT）2.3ng/ml（参考范围<0.05ng/ml）；肝肾功能：谷丙转氨酶（ALT）23U/L，谷草转氨酶（AST）21U/L，总胆红素12.3μmol/L，血肌酐（Scr）76μmol/L，尿素氮（BUN）5.2mmol/L，电解质正常；凝血功能：凝血酶原时间（PT）12.1s，活化部分凝血活酶时间（APTT）29.3s，D-二聚体0.45mg/LFEU（参考范围<0.5）；胸部CT提示双肺慢支肺气肿改变，右下肺可见大片斑片状浸润影，提示社区获得性肺炎。入院诊断：1.社区获得性肺炎（重症高危）；2.慢性阻塞性肺疾病急性加重；3.2型糖尿病。入院后治疗方案：给予吸氧、化痰平喘、降糖对症处理，根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2023年版）》，患者为老年男性，有基础糖尿病，符合重症高危肺炎指征，给予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4:1，生产厂家：某国内知名药企，批号：20231108，有效期至202511）4.5g加入0.9%氯化钠注射液100ml静脉滴注q8h抗感染治疗。首次滴注哌拉西林钠他唑巴坦钠前，常规进行青霉素皮肤过敏试验，皮试结果为阴性（皮试方法：采用该药物原液配置500μg/ml皮试液，皮内注射0.1ml，20分钟后观察局部皮丘直径<1cm，无红晕无瘙痒，无全身不适）。首次滴注过程顺利，滴速控制在40滴/分，滴注结束后患者无瘙痒、皮疹、呼吸困难等不适，生命体征平稳。第二次滴注为2月20日22:00开始，滴注约12分钟（输入液体约40ml）时，患者突发胸闷、呼吸困难，全身皮肤瘙痒，随即出现意识丧失。查体：血压62/38mmHg，脉搏128次/分，呼吸30次/分，血氧饱和度72%（吸氧浓度5L/min），全身皮肤可见大片荨麻疹，双侧瞳孔散大，直径约4mm，对光反射迟钝。立即停止用药，更换输液器，给予0.9%氯化钠注射液快速静脉滴注，同时皮下注射肾上腺素1mg，静脉推注地塞米松10mg，苯海拉明20mg肌注，给予无创呼吸机辅助通气，10分钟后患者血压升至85/50mmHg，血氧饱和度升至88%，随后转重症医学科（ICU）进一步治疗。入ICU后诊断：过敏性休克，药物不良反应，社区获得性肺炎，慢性阻塞性肺疾病急性加重，2型糖尿病。入ICU后给予去甲肾上腺素0.2μg/(kg·min)持续泵入维持血压，继续给予甲泼尼龙80mgq12h静脉滴注抗过敏，补液扩容，亚胺培南西司他丁钠1gq8h静脉滴注抗感染，无创呼吸机辅助通气，胰岛素泵控制血糖等治疗。患者入ICU后12小时出现少尿，24小时尿量仅210ml，血肌酐进行性升高至286μmol/L，乳酸升高至4.2mmol/L，考虑过敏性休克导致急性肾损伤，给予持续床旁血液滤过（CVVHDF）治疗。治疗过程中，患者氧合进行性下降，入ICU后36小时改为经口气管插管有创机械通气，血气分析提示：FiO280%，PEEP12cmH2O条件下，pH7.28，PaO252mmHg，PaCO248mmHg，提示急性呼吸窘迫综合征（ARDS，中度）。入ICU后第5天，患者出现弥散性血管内凝血（DIC），血小板计数进行性下降至32×10^9/L，PT22.3s，APTT68.5s，D-二聚体12.6mg/LFEU，纤维蛋白原1.1g/L，给予输注血小板、冷沉淀、新鲜冰冻血浆等对症支持治疗。入ICU后第8天，患者出现多器官功能衰竭，持续性低血压，心率减慢，于2024年2月28日16:45抢救无效死亡。死亡原因：过敏性休克导致多器官功能衰竭。患者死亡后，家属同意进行尸检明确死因，病理结果回报：1.双肺肺泡弥漫性充血水肿，部分肺泡腔内可见透明膜形成，符合过敏性休克所致急性呼吸窘迫综合征病理改变；2.心肌细胞弥漫性变性坏死，心肌间质水肿，大量嗜酸性粒细胞浸润；3.肾小管上皮细胞坏死，肾间质水肿，符合休克后急性肾损伤改变；4.全身多器官淤血，血管扩张，符合过敏性休克病理表现；5.右下肺炎症病灶局限，未出现坏死及脓肿形成，提示抗感染治疗有效。本次不良事件已上报医院药事部不良反应监测中心，归类为严重药品不良反应（致死型），目前未发现同批次药物出现类似不良事件。接下来由呼吸内科副主任医师李XX发言：我全程参与了该患者的抢救过程，针对本病例我有几点看法：第一，病例诊断明确，患者入院时老年高龄，有基础糖尿病，肺炎伴有发热、白细胞升高、CRP及PCT升高，影像学提示右下肺大片浸润影，诊断社区获得性肺炎（重症高危）符合指南要求，初始经验性选择哌拉西林他唑巴坦钠也符合指南推荐，用药指征明确，没有错误。第二，用药前按规范完成青霉素皮试，皮试结果阴性，说明操作流程符合规范。但是这里要注意一个问题：即使青霉素皮试阴性，依然有发生严重过敏反应甚至过敏性休克的可能，文献报道青霉素过敏反应中，约有10%-20%的严重过敏反应发生在皮试阴性的患者中，因为皮试只能检测IgE介导的速发型过敏反应，对于迟发型或者非IgE介导的过敏反应无法预测，而且皮试本身也存在假阴性的可能，影响因素包括皮试液配置浓度不准确、观察者判断误差、患者近期服用抗组胺药物等，本患者入院前没有服用抗组胺药物，不存在这个影响因素，但依然出现了假阴性结果，这个问题值得我们警惕。第三，本患者过敏反应发生在第二次用药过程中，符合β内酰胺类抗生素过敏反应的发生特点，首次用药诱导机体产生IgE抗体，二次用药触发抗原抗体结合，诱发肥大细胞脱颗粒，释放大量炎症介质，导致严重过敏反应，本病例的抢救流程是规范及时的，发生过敏反应后立即停药、给予肾上腺素、激素、抗组胺药物、生命支持，流程符合《过敏性休克抢救指南》的要求，不存在抢救延误的问题。第四，患者最终死亡和过敏反应导致的多器官功能衰竭直接相关，肺炎本身并不是致死原因，病理也提示肺炎病灶局限，所以这是一例明确的药物不良反应导致的死亡病例。心内科副主任医师王XX发言：同意刚才李主任的看法，我从心血管损伤的角度补充一点：本患者发生过敏性休克后，除了循环衰竭，还出现了明显的心肌损伤，肌钙蛋白I最高达到12.6ng/ml（参考范围<0.04ng/ml），肌酸激酶同工酶（CK-MB）最高达到86U/L，病理提示心肌间质大量嗜酸性粒细胞浸润，这符合过敏反应导致的过敏性心肌炎的表现。嗜酸性粒细胞浸润是药物过敏的典型病理表现，大量炎症介质释放会导致心肌细胞变性坏死，心脏收缩功能下降，进一步加重循环衰竭，这也是本患者后期需要大剂量去甲肾上腺素才能维持血压的重要原因，不仅仅是外周血管扩张导致的低血压，还有心肌收缩功能受累的因素。如果临床上遇到这类严重过敏反应的患者，要早期监测心肌酶、肌钙蛋白，早期评估心功能，必要时尽早启动体外膜肺氧合（ECMO）循环支持，本患者当时因为家属对有创操作顾虑较大，没有同意使用ECMO，这也是影响预后的一个因素。此外，对于有基础糖尿病的患者，本身血管内皮功能就比普通人差，过敏反应导致的炎症损伤更容易累及心血管系统，增加死亡风险。肾内科副主任医师刘XX发言：本患者入院时肾功能完全正常，发生休克后12小时就出现了少尿，血肌酐快速升高，属于肾前性肾损伤进一步进展为急性肾小管坏死，病理也证实了肾小管上皮细胞坏死。我认为这里有几点需要总结：第一，过敏性休克导致的肾损伤进展快，因为过敏性休克时全身血管扩张，有效循环血量锐减，肾灌注急剧下降，同时过敏炎症介质也会直接损伤肾小管上皮细胞，所以比普通低血容量性休克更容易出现急性肾损伤。第二，早期启动血液净化治疗是对的，本患者发生急性肾损伤后18小时就启动了CVVHDF，及时纠正了水电解质酸碱平衡紊乱，清除了部分炎症介质，但是因为患者全身炎症反应太重，多器官损伤已经不可逆转，所以最终还是没有挽回生命。第三，临床上对于严重过敏休克的患者，要每6小时监测一次肾功能和尿量，不要等到少尿几天才发现肾损伤，早期干预才能改善预后。消化内科副主任医师陈XX发言：本患者整个病程中肝功能损伤出现相对较晚，死亡前ALT最高到212U/L，AST最高到186U/L，属于缺氧缺血性肝损伤，是多器官功能衰竭的一部分，不是主要的致死因素。这里我补充一点：哌拉西林他唑巴坦钠导致的严重不良反应除了过敏反应，还可能有肝损伤、肾损伤、出血等，但本患者的所有损伤都明确和过敏休克相关，所以还是归类为严重速发型过敏反应。另外，本患者既往没有药物过敏史，这也提示我们，即使没有过敏史，皮试阴性，也要在用药过程中密切观察，尤其是前三次用药，因为严重过敏反应多数发生在用药后30分钟内，二次用药风险更高，本患者就是发生在第二次用药后12分钟，所以滴注过程中医护人员要密切巡视，不能掉以轻心。重症医学科赵XX副主任医师发言：我负责患者在ICU的治疗，结合本病例的诊疗过程谈谈我的体会：第一，本病例的严重过敏反应抢救及时，早期肾上腺素的使用是规范的，首次发生过敏性休克后立刻给予1mg肾上腺素皮下注射，符合指南要求，这一点做得很好。但是后续血流动力学不稳定的时候，我们应该尽早建立有创动脉血压监测，同时早期给予肾上腺素静脉泵入，而不是一开始就用去甲肾上腺素，这里我们做得有不足：当时患者血压回升到85/50mmHg后，我们考虑过敏已经初步控制，就直接用了去甲肾上腺素维持，实际上对于过敏性休克导致的持续性低血压，肾上腺素是一线用药，它既可以兴奋α受体收缩血管提升血压，又可以兴奋β受体舒张支气管，还可以抑制肥大细胞脱颗粒，比去甲肾上腺素更适合过敏性休克，这一点是我们后续需要改进的地方。第二，患者早期出现ARDS，我们给予无创通气，观察12小时后才改为有创通气，这个时机是不是偏晚？患者无创通气期间血氧饱和度一直波动在82%-88%之间，呼吸频率一直>30次/分，乳酸持续升高，其实当时就应该尽早气管插管，有创通气，适当给予肺保护通气策略，可能会改善氧合，为后续治疗争取时间。第三，对于过敏性休克导致的多器官功能衰竭，早期进行多器官功能支持，包括ECMO，血液净化，这个观念要提前，不要等到器官完全衰竭了再想到用，本患者如果早期上ECMO，可能还有存活的机会，当然这也和家属的接受程度有关，但我们作为医生要早期和家属沟通，告知风险，提供治疗选择。第四，根据WHO药品不良反应因果关系评价标准，本病例用药和不良反应发生有明确的时间关系，停药后反应没有停止，病理已经排除了其他疾病导致的死亡，皮试阴性仍然发生了过敏，符合已知的药物不良反应类型，所以因果关系评价肯定是“肯定相关”，这就是明确的哌拉西林他唑巴坦钠导致的严重药物不良反应致死病例。药事部周XX副主任药师发言：结合药物不良反应评价规范，我从药学角度补充几点：第一，哌拉西林他唑巴坦钠属于半合成青霉素类复方制剂，其过敏反应的主要抗原决定簇是青霉素的降解产物青霉噻唑酸，还有部分是侧链结构，皮试是用药物原液配置，符合2021年《青霉素类抗生素皮肤过敏试验指导原则》的要求，本病例皮试操作是规范的，皮试结果阴性不能排除过敏，这个刚才各位主任已经提到了，这是客观存在的情况，不是操作失误。第二，根据国家不良反应监测中心的数据，青霉素类药物严重过敏反应的发生率约为0.001%-0.01%，致死率约为0.0001%-0.001%，本病例属于极低概率的严重不良事件，同批次药物我们已经进行了溯源检查，药品检验报告合格，储存过程符合规范，没有出现污染、变质等问题，所以排除药品质量问题导致的不良反应。第三，本患者的用药剂量是规范的，4.5gq8h对于体重65kg，肾功能正常的患者，剂量是合适的，不存在剂量过大的问题。第四，从不良反应分类来看，本病例属于A型不良反应还是B型不良反应？B型不良反应是和剂量无关的特异质过敏反应，本病例就是典型的B型不良反应，难以预测，即使规范操作也无法完全避免，这一点要明确。第五，我们查询了国内外文献，截至2024年2月，国内报道哌拉西林他唑巴坦钠致过敏性休克死亡的病例共有17例，其中6例皮试阴性，和本病例情况一致，说明这种情况虽然罕见，但确实存在，临床一定要提高警惕。第六，建议临床在使用青霉素类药物前，一定要提前备好抢救药品和设备，用药后30分钟内密切观察患者的生命体征，一旦发生过敏反应立即抢救，最大程度降低死亡风险。病理科郑XX主治医师发言：现将尸检病理结果再次明确：1.大体标本检查：双肺重量增加，共1320g（正常成人双肺约1000-1100g），切面弥漫性充血水肿，挤压可见大量泡沫状血性液体溢出，右下肺炎症范围约4cm×3cm，质地偏韧，未见坏死；镜下可见肺泡间隔明显增宽，大量嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，大部分肺泡腔内充满水肿液和透明膜，未见肿瘤细胞，未见结核病灶，符合急性呼吸窘迫综合征、过敏性肺炎改变。2.心脏重量320g，冠状动脉粥样硬化狭窄约Ⅱ级，未见心肌梗死病灶，镜下可见心肌间质明显水肿，大量嗜酸性粒细胞散在浸润，部分心肌细胞胞浆疏松，核固缩，符合过敏性心肌炎改变。3.肾脏：左侧肾脏140g，右侧145g，切面皮质增厚，髓质淤血，镜下可见肾小管上皮细胞广泛坏死，管腔内可见透明管型，肾间质水肿，少量嗜酸性粒细胞浸润，符合急性肾小管坏死改变。4.其他器官：脑、肝脏、胃肠道均可见淤血改变，未见原发致死性疾病。因此，病理死因明确：患者因药物过敏发生过敏性休克，继发急性呼吸窘迫综合征、过敏性心肌炎、急性肾小管坏死，最终导致多器官功能衰竭死亡，原发肺炎不是致死原因，排除其他致死性疾病如急性心肌梗死、肺栓塞、脑出血等。接下来进入自由讨论环节：住院医师黄XX：我有一个问题，为什么皮试阴性还会发生严重过敏，我们以后能不能不做皮试，或者说有没有更好的预测过敏的方法？周XX副主任药师：皮试是目前预测青霉素类过敏反应最经济有效的方法，指南要求使用青霉素类药物必须做皮试，所以还是要坚持做。但是皮试的局限性就是只能预测IgE介导的速发型过敏反应，对于非IgE介导的，或者低亲和力IgE介导的过敏反应，皮试就会出现假阴性，所以即使皮试阴性也要密切观察。现在国外有特异性IgE检测，还有药物激发试验，但是药物激发试验风险高，临床上很难常规开展，特异性IgE检测敏感度也只有70%-80%，所以也不能100%预测，所以目前还是皮试加密切观察是最实用的方案。张XX主任：我补充一个问题，本患者发生过敏反应后，我们抗感染方案调整为亚胺培南西司他丁，这个调整对不对？李XX副主任医师：这个调整是对的，因为患者对青霉素类过敏，亚胺培南属于碳青霉烯类，虽然和青霉素类有交叉过敏，但是交叉过敏发生率只有1%左右，患者当时严重感染，必须用广谱抗生素，所以选择亚胺培南是合理的，而且患者用亚胺培南过程中没有出现过敏反应，说明调整是对的。如果患者没有休克，其实可以选用呼吸喹诺酮类联合万古霉素，但是那个时候患者已经休克，肾功能不好，所以亚胺培南更合适。张XX主任：那我们以后遇到青霉素皮试阴性的患者，用药前还要做什么准备？赵XX副主任医师：我觉得首先，对于老年有基础疾病的患者，尽量在床旁备好心电监护、肾上腺素、升压药这些抢救用品，不要等发生了过敏再去找药，耽误时间。其次，首次用药和二次用药的30分钟内，滴速要慢，不要一开始就开快滴速，本患者滴速是40滴/分，其实对于二次用药，我们可以一开始控制在20-30滴/分，观察10分钟没有问题再调快，这样即使发生过敏，进入体内的药量少，反应也会轻一些。刘XX副主任医师：还有就是要详细询问过敏史，哪怕患者说没有过敏史，也要问清楚之前有没有使用过青霉素类药物，有没有过不适，本患者之前5年都没有用过抗生素，所以也没有发现过敏，这也是一个特点，首次用药其实过敏反应发生率反而低，二次用药才会触发，很久不用的患者再次用风险也会高一些。最后由科主任张XX主任医师总结：今天我们对这一例哌拉西林钠他唑巴坦钠致严重药物不良反应死亡病例进行了充分讨论，各位专家从临床诊疗、抢救、病理、药学等多个角度进行了分析，达成了一致结论，我总结如下：一、病例因果关系明确：根据患者病史、诊疗过程、尸检病理结果，结合WHO药品不良反应因果关系评价标准，本例明确为哌拉西林钠他唑巴坦钠引发的严重速发型过敏反应，导致过敏性休克，继发多器官功能衰竭死亡，与原发病无关，与药物质量无关，属于B型不可预测性严重药物不良反应，因果关系评价为“肯定相关”。二、诊疗过程符合规范：本病例入院诊断正确，初始抗感染方案符合指南要求，皮试操作流程规范，过敏反应发生后抢救及时，处理流程符合过敏性休克抢救指南要求，后期抗感染方案调整合理，不存在诊疗失误。三、目前存在的不足和改进方向：1.过敏反应识别和抢救流程方面：