ASCO2014结直肠癌50年进展回顾

医学进展综述ASCO2014结直肠癌50年进展回顾分子认知·化疗规范·靶向突破·免疫革新日期2026年进展回顾01起点与认知1964年治疗手段匮乏与病因学空白02分子通路突破双通路发现奠定精准治疗基础03化疗规范确立从5-FU到FOLFOX的辅助化疗金标准04靶向治疗时代抗VEGF与抗EGFR药物的里程碑获批05免疫治疗革新从晚期后线到围手术期前移06预后实证改善生存率提升与筛查防治闭环章节01起点与认知一切从手术刀和氟尿嘧啶开始50年前，结直肠癌治疗几乎只有手术切除1964年：只有手术刀和氟尿嘧啶1964年，治疗选择几乎为零病因认知空白ASCO成立之初，医学界对结直肠癌病因学知之甚少。手术切除治疗手段大致仅限于对原发肿瘤灶的手术切除。氟尿嘧啶对转移性结直肠癌有一定效果，但疗效有限。随机试验直肠癌主要治疗手段的逐步成熟，得益于美国以外国家开展的前瞻性随机试验。发病率与死亡率为何下降早期发现、预防和治疗取得实质性进展发病率与死亡率下降预防因素结肠癌与摄食红肉、肥胖、缺乏体力锻炼等相关常规服用阿司匹林似乎可降低发病率家族性结直肠癌综合征已获详细描述，高危家族遗传咨询可降低风险发病与死亡率美国和大多数医疗资源丰富的国家，结直肠癌发病率和死亡率明显下降干预措施确诊患者使用阿司匹林并增加体育活动，或可降低复发和死亡风险高危家族遗传咨询高危家族遗传咨询可降低风险早期发现早期发现、预防和治疗取得实质性进展章节02分子通路突破双通路改写了对结直肠癌的理解微卫星不稳定与染色体不稳定通路被发现两条分子通路改写认知过去50年最重要的进展，是发现引起结直肠癌的分子通路归功于Vogelstein等和Markowitz等，Atlas癌症基因组图谱网络后来重新定义散发性结肠腺瘤被公认为癌前病变，恶变风险与息肉大小、绒毛形态和绒毛形态相关微卫星不稳定通路

与突变或DNA错配修复甲基化有关染色体不稳定通路

与抑癌基因缺失或致癌基因突变有关分子变异驱动肿瘤形成通路变异驱动肿瘤形成特异性分子通路变异两条通路导致特异性分子通路变异：WNT、MAPK、PI3K、TGFB以及p53结直肠肿瘤形成这些变异引起大部分结直肠肿瘤的形成分子分型具备预后判断价值4项预后与肿瘤分期有关结直肠癌新诊患者的预后主要与TNM分期有关微卫星不稳定性微卫星不稳定增高预示预后较好，也预示对氟尿嘧啶化疗缺乏敏感性BRAF突变BRAF突变是预后不良的独立预测因素多基因表达亚型分析多基因表达的亚型分析对改善II期结直肠癌患者预后有益章节03化疗规范确立从7.7个月到22.6个月的生存跨越联合化疗方案逐步确立规范地位化疗联合带来生存跃升三药联合方案较单药时代实现近

3倍

生存突破1957年威斯康星大学CharlesHeidelberger团队研发出5-氟尿嘧啶加用调节剂亚叶酸，奠定联合治疗时代的基础FOLFOX方案的演进之路第1环前身两大前身方案MayoClinic方案（推注给药）·DeGramont方案（持续输注）第2环转折关键转折：DeGramont随机对照试验1991至1994年，448例晚期大肠癌随机对照，有效率

32.6%

对比

14.4%，持续输注方案显著胜出第3环演进FOLFOX代际演进FOLFOX4：DeGramont方案+奥沙利铂

85mg/m²·FOLFOX6：奥沙利铂剂量提升至

100mg/m²·FOLFOX7：奥沙利铂剂量提升至

130mg/m²第4环标准当前标准2010年NCCN指南删除推注的MayoClinic方案，mFOLFOX6

成为当前临床首选标准MOSAIC研究奠定辅助标准FOLFOX4通过降低辅助化疗后前3年复发率，转化为长期生存获益2246例研究入组II、III期结肠癌术后患者2015年JCO发表9.46年随访章节04靶向治疗时代精准打击取代无差别杀伤贝伐珠单抗与西妥昔单抗相继获批2004年：抗血管生成开篇里程碑：贝伐珠单抗获批01里程碑贝伐珠单抗获批2004年靶向VEGF的贝伐珠单抗获FDA批准治疗转移性结直肠癌通过封闭血管内皮生长因子，减少新生血管形成，抑制肿瘤生长开启结直肠癌抗血管生成治疗时代家族扩展：抗血管生成药物相继获批2004年贝伐珠单抗FDA获批阿柏西普抗血管生成药物雷莫西尤单抗抗血管生成药物呋喹替尼口服VEGFR小分子抑制剂呋喹替尼用于既往化疗后进展或复发患者抗血管生成治疗成为转移性结直肠癌综合管理的重要一环西妥昔单抗与用药前提药物机制与上市机制靶向EGFR，阻断表皮生长因子受体，抑制肿瘤细胞增殖2005年全球首款EGFR单抗西妥昔单抗在中国上市用药前提与禁忌前提用药前提：必须进行基因检测，确认RAS基因为野生型RAS突变或状态未知者绝对禁用BRAFV600E突变患者可与恩考芬尼联合治疗超过80%患者出现痤疮样皮疹，多在第1至2周发生，被视为药物起效潜在标志国产破局与分子分型挑战2005年后近20年国内无同类靶点产品问世2024年6月NMPA批准国产西妥昔单抗β，与FOLFIRI联合一线治疗RAS及BRAF野生型mCRC16年从2008年启动研发至获批，填补国产抗EGFR空白目前可接受精准治疗的结直肠癌患者仅占

15%至20%从进口垄断到国产破局右半结肠癌生物学行为复杂药物敏感度低易发生腹膜转移左半结肠癌相对温和疾病进展缓慢对药物反应较好章节05免疫治疗革新免疫治疗从后线走向术前MSI-H/dMMR人群迎来精准免疫时代MSI-H人群迎来精准免疫精准免疫，一线地位巩固5%至15%结直肠癌中发生率MSI-H或dMMR患者对免疫治疗展现显著临床获益双免方案PD-1单抗联合CTLA-4单抗在无进展生存期方面显著优于化疗54.1个月中位无进展生存期一线治疗晚期MSI-H及dMMR结直肠癌双免新辅助实现术前清零国产双免方案2025年12月获NMPA批准，用于可手术切除的IIB至III期MSI-H及dMMR结肠癌新辅助治疗50例NeoShot-Ⅲ首批入组首批入组患者例数82%病理完全缓解率NeoShot-Ⅲ研究病理完全缓解率78.4%病理完全缓解率1b期研究双免组vs单药组46.7%1.6%术后辅助化疗比例双免新辅助组vs对照组21.3%冷肿瘤攻坚与联合警示占结直肠癌85%的微卫星稳定型传统上对免疫治疗不敏感PD-L1抑制剂联合TIGIT抑制剂35.7%局部进展期直肠癌病理完全缓解率Jemperli（dMMR或MSI-H局部晚期直肠癌）42名全部达到临床完全缓解Jemperli持续缓解细节24名患者持续至少12个月持续缓解，期间未接受化疗、放疗或手术。警示BRAF抑制剂联合EGFR单抗与免疫的二线研究结果为阴性，部分患者出现超进展；无充分生物标志物指导下的免疫叠加，可能无效甚至损害患者。章节06预后实证改善生存率与生活质量同步提升发病率死亡率下降，保肛率升至84%生存率差距在发现时机57%我国结直肠癌整体5年生存率显著低于日韩的72%和欧美的64%结直肠癌5年生存率对比（%）我国超80%患者确诊时已是中晚期，真正I期比例不足20%从I期到IV期，5年生存率从90%以上跌至不足15%分期细化与器官功能保全中肿《年鉴》2010—2021年24403例患者数据·非转移性结直肠癌手术患者5年总生存率达86.5%，逐年提升86.5%5年总生存率93.6%I期5年生存率88.1%II期5年生存率77.8%III期5年生存率低位直肠癌保肛手术率提升历程201062.5%保肛手术率201884%保肛手术率202385%左右保肛手术率202485.5%保肛手术率以器官功能保全为目标的治疗策略获临床验证发病率与筛查防治闭环筛查与精准治疗需有机衔接符合条件人群主动筛查是提升早诊率的关键抓手发病负担51.71万例2022年中国结直肠癌新发病例，居恶性肿瘤发病第二位192.6万例90.4万例2022年全球