高质量临床研究推动中国多发性骨髓瘤诊治指南更新

高质量临床研究推动中国多发性骨髓瘤诊治指南更新【摘要】近年来，我国多发性骨髓瘤（MM）临床研究快速发展，所涉研究的数量与水平都较以前有明显提高，研究思路正从回顾性走向前瞻性或干预性。被研究者从复发难治患者拓宽至涵盖初治患者，细胞治疗、新型靶向治疗、危险分层及疗效指标也得到较多关注。就国内成果而论，自主开发的细胞产品和以我国患者为主体的大规模研究已获得相当多的国际肯定，个别结果开始影响诊疗标准或指南内容。现将近年我国MM临床进展及其对诊疗的促进作一归纳，同时提出有关循证医学证据本土化的思考与展望。【关键词】多发性骨髓瘤；指南；临床研究多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是血液系统的常见恶性肿瘤。我国对MM的临床研究在很长一段时间内以单中心回顾性队列为基础，所涉内容基本是有关临床特征、预后要素或疗效的讨论。与欧美国家相较，我国在药物研发、前瞻性干预性试验及多中心合作上开始得较晚。不过近5年来，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体、细胞治疗及T细胞衔接器等各项治疗手段都取得很大进展，我国MM研究已由回顾性方法转向前瞻性思路，由单纯照搬治疗转为积极探索性方案。这种研究模式的更新又带动了指南制订理念的改进。既往中国MM诊治指南以国际上高级别的循证医学证据为出发点，再按国内实际情况加以转化运用。现在国内研究者所做的一些新药临床试验、真实世界研究不断增多，我国MM领域已有能力生成较高质量的本土循证医学证据。2026年新版MM诊疗指南的编写亦较多地结合中国患者数据、中国实践和中国研究［1］。一、MM相关前瞻性临床研究数量快速增长到2020年为止，国内MM有关的临床研究尚属初步尝试。2016—2020年在美国临床试验注册中心（ClinicalT）及中国临床试验注册中心（ChiCTR）仅注册了43项前瞻性干预性研究，其中2016年仅有1项研究注册。其后注册研究迅速增多，2021—2026年已有127项研究登记，约为前5年的3倍。这种增长是我国MM诊疗需求持续上升的体现，亦可视为新药创新带动临床研究取得积极进展的结果。二、研究人群从复发难治探索逐渐转向全疾病阶段诊疗2016—2020年，研究主要聚焦于复发难治MM患者，治疗探索以嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcellimmunotherapy，CART）免疫疗法最多，5年间共开展16项研究，靶点主要集中于B细胞成熟抗原（Bcellmaturationantigen，BCMA）［2］和CD19。2021—2026年的研究格局比以前更平衡、丰富。初治患者类研究所占比例已近45%，说明治疗探索开始前移至一线。CART研究继续稳步推进（28项），研究方向从BCMA/CD19双靶点到G蛋白偶联受体C类5组成员D等新型靶点（9项）。通用型CART、体内CART等下一代技术也开始进入临床。新型靶向药物研究呈现持续性增长，包括CD38单克隆抗体相关研究9项、免疫调节剂相关研究10项以及核输出蛋白1抑制剂相关研究6项。三、研究质量持续提升，高水平成果频出2016—2020年，我国MM研究以疾病生物学、流行病学和风险分层为基本着眼点。根据大样本数据的分析结果可以判断我国MM的疾病负担及其流行态势［3］，明确了我国MM发病和死亡变化特点；同时围绕细胞遗传学危险因素以及微小残留病灶动态监测开展探索，逐渐建立符合我国患者特点的预后评估体系。进入2021—2026年，我国MM高水平研究进入快速发展阶段，论文数量和质量都有显著提高。细胞治疗成为我国研究走向国际前沿的重要突破口。围绕CART，我国研究者开展了包括LCARB38M长期随访［4］、CT103A全人源BCMACART［5］、CT053全人源BCMACART、HDS269BBCMACART、BCMA体内CART［6］、BCMACD38双特异性CART、CS1BCMA双特异性CART在内的系列研究，其成果发表于Lancet、Blood、JournalofHematology&Oncology等国际期刊，说明我国已有能力对靶点、产品乃至临床应用作闭环式创新设计。同时研究思路已不满足于只谈某一线疗效而忽略全程管理。我国研究者从微小残留病灶演变、1q扩增风险评估、梅奥附加分期系统评分、按衰弱状态调节治疗强度等角度出发做了多方面思考，从多维度解析MM患者群体，从而制定精准诊疗方案。此外，随着免疫治疗以及新型靶向药物进入临床，我国研究者也开始关注治疗序列优化、耐药机制以及真实世界长期获益。四、中国研究证据融入MM诊疗规范与以往根据国际循证医学证据及国内经验来制订指南的做法不同［7］，新版中国MM诊治指南已把近年我国研究者有关疾病分层、治疗优化的内容列入其中。例如，在危险分层方面，除传统预后体系外，指南更加关注高危基因表达谱、1p缺失等生物学特征，为识别高危患者提供了新的依据。在治疗方面，国产BCMACART的系列临床试验及长期随访资料积累后，我国自主研发的CART产品已成为复发难治MM强推荐的治疗手段。但目前我国MM研究尚有大量可以开拓的领域。在危险分层领域，基于国内大样本数据建立的预后指标和模型不应止步于数据发表，还需要通过多中心验证以及与国际模型进行对比，明确其本土应用价值，并逐步形成适用我国患者的分层体系。在治疗领域，未来要解决的问题是基于我国患者的临床预后特征和真实世界治疗需求，通过前瞻性研究探索免疫治疗药物的人群选择、最佳组合和治疗时序，逐步建立符合我国患者特征的治疗模式。总体而言，过去10年我国MM高水平研究及有关的临床注册资料基本是同步发展的：2016—2020年间完成研究能力积累和技术引进转化，2021年以来则进入快速的原创发展阶段。这一转变并不仅限于MM领域，在轻链型淀粉样变及其他浆细胞病中，国内同样有多项高质量前瞻性研究［8］，为世界范围内的诊疗规范及指南提供了有意义的补充。中国患者相关研究正不断走向国际，既充实了全球MM证据，也为中国MM诊治指南从依赖国际证据转向融合中国证据和中国方案提供了有力支撑。参考文献[1]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2026年修订)[J].中华内科杂志,2026,65(10):1041-1050.DOI:10.3760/112138-20260803-00451.[2]ZhaoWH,LiuJ,WangBY,etal.Aphase1,open-labelstudyofLCAR-B38M,achimericantigenreceptorTcelltherapydirectedagainstBcellmaturationantigen,inpatientswithrelapsedorrefractorymultiplemyeloma[J].JHematolOncol,2018,11(1):141.DOI:10.1186/s13045-018-0681-6.[3]LiuJ,LiuW,MiL,etal.IncidenceandmortalityofmultiplemyelomainChina,2006-2016:ananalysisoftheGlobalBurdenofDiseaseStudy2016[J].JHematolOncol,2019,12(1):136.DOI:10.1186/s13045-019-0807-5.[4]ZhaoWH,WangBY,ChenLJ,etal.Four-yearfollow-upofLCAR-B38Minrelapsedorrefractorymultiplemyeloma:aphase1,single-arm,open-label,multicenterstudyinChina(LEGEND-2)[J].JHematolOncol,2022,15(1):86.DOI:10.1186/s13045-022-01301-8.[5]WangD,WangJ,HuG,etal.Aphase1studyofanovelfullyhumanBCMA-targetingCAR(CT103A)inpatientswithrelapsed/refractorymultiplemyeloma[J].Blood,2021,137(21):2890-2901.DOI:10.1182/blood.2020008936.[6]XuJ,LiuL,ParoneP,etal.In-vivoB-cellmaturationantigenCART-celltherapyforrelapsedorrefractorymultiplemyeloma[J].Lancet,2025,406(10500):228-231.DOI:10.1016/S0140-6736(25)01030-X.[7]中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会.中国多发性骨髓瘤诊治指南(2024年修订)[J].中华内科杂志,2024,63(12):1186-1195.DOI:10.3760/112138-20240928-00616.[8]ShenKN,FuWJ,WuY,etal.Doxycyclinecombinedwithbortezomib-cy