抗凝技术在危重症肾脏替代治疗中的应用-中国专家共识(2023版)解读

EXPERTCONSENSUS·ANTICOAGULATIONINCRRT·2023抗凝技术在危重症肾脏替代治疗中的应用中国专家共识（2023版）解读在滤器寿命与出血风险之间，建立可执行的平衡艺术精准评估分层抗凝个体化管理目录CONTENTS01前言与共识背景为什么危重症RRT必须谈抗凝02凝血生理与抗凝机制从凝血级联到药物作用靶点03出凝血评估与抗凝剂选择风险分层、评分量表与选择流程04全身性抗凝方案UFH·LMWH·类肝素·阿加曲班·萘莫司他05局部抗凝与无抗凝策略RCA机制、监测要点与并发症06特殊危重症人群脑损伤·肝衰·胰腺炎·COVID-19·妊娠07总结与未来方向核心推荐与待研究问题01前言与共识背景危重症患者RRT为什么离不开抗凝？本共识要解决什么问题？01·前言与背景危重症患者是RRT抗凝挑战最大的人群危重症患者病情危重、危急、多变，常合并多器官功能衰竭；全身炎症反应综合征、多脏器功能障碍综合征合并急性肾损伤（AKI）的发生率可高达50%。≈50%危重患者AKI发生率24hCRRT典型连续运行时长床旁连续性血液净化设备（示意）核心矛盾：体外循环管路与滤器易凝血导致治疗中断，而患者本身又常处于高出血风险状态——抗凝是在"堵管路"与"防出血"之间走钢丝。01·前言与背景抗凝不足与抗凝过度，同样危及患者ICU床旁血液净化治疗需护士全程监护抗凝不足→管路与滤器凝血滤器和管路寿命缩短、提前更换；溶质清除效率下降；体外循环血流不畅，治疗被迫中断。抗凝过度→出血事件消化道、泌尿系、皮肤甚至颅内出血；血红蛋白下降、输血需求增加；对于本身存在活动性出血的危重患者可能是致命的。目标：在保证滤器通畅的前提下，把出血风险降到最低。01·前言与背景共识如何形成？推荐强度怎么读？共识形成方法·由国内肾脏病学、危重症医学、检验医学专家共同讨论制定·检索PubMed、万方、中国知网等数据库·关键词：血液透析、肾脏替代治疗、抗凝、hemodialysis、kidneyreplacementtherapy、anticoagulation·经数次线上线下会议讨论，全体专家成员同意后形成推荐强度分级推荐明确肯定、有效、无害或有利；明确利大于弊，专家高度一致可选择弱推荐，可能有效、无效或有害，利弊不确定或相当02凝血生理与抗凝机制凝血级联如何被启动？每一种抗凝药究竟阻断了哪一步？02·凝血生理与抗凝机制三条途径汇合，最终生成纤维蛋白凝块外源性途径组织因子TF·VIIa内源性途径XIIa·XIa·IXa/VIIIaXa凝血酶IIa纤维蛋白网网罗血小板形成凝块要点：外源性途径负责"启动"，内源性途径负责"放大"；两者在Xa汇合进入共同途径，生成凝血酶后把纤维蛋白原切成纤维蛋白单体，最终网罗血小板形成稳定血凝块。钙离子（Ca²⁺）在多个步骤中作为辅因子。资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·图1凝血生理及抗凝剂作用机制（重绘）02·凝血生理与抗凝机制机体自身有四道抗凝制衡系统组织因子途径TFPI直接抑制外源性途径中TF-VIIa-Xa复合物，是凝血反应的第一道刹车。抗凝血酶AT抑制IIa、Xa、IXa等。普通肝素和低分子肝素都要通过增强AT活性起效——AT缺乏时肝素失效。蛋白C/蛋白SPC/PS灭活活化的V、VIII因子。肝衰竭、口服华法林、妊娠等可致其降低，形成高凝。纤溶系统Fibrinolysis纤溶酶降解纤维蛋白，生成D-二聚体和FDP，标志血栓形成与溶解并存。临床提示：AT、PC、PS先天性或获得性缺乏，以及狼疮抗凝物阳性，均为易栓症高危因素；可疑患者应在抗凝前完成筛查。02·凝血生理与抗凝机制每一类抗凝药，阻断的是不同靶点药物类别作用靶点作用特点普通肝素UFH增强AT→抑制IIa/Xa同时抑制IIa与Xa；可被鱼精蛋白中和；监测APTT/ACT低分子肝素LMWH增强AT→主要抑Xa抗Xa为主，抗IIa弱；半寿期较长，肾功能不全时蓄积类肝素选择性抑制Xa达那肝素、磺达肝癸钠；不延长PT/APTT；HIT患者可选凝血酶抑制剂直接抑制IIa阿加曲班；不依赖AT；肝脏代谢，HIT首选之一甲磺酸萘莫司他广谱：IIa/Xa/XIIa半寿期约8min；可被透析清除；高出血风险、胰腺炎适用局部枸橼酸螯合Ca²⁺仅在体外循环腔抗凝；全身出血风险最低；需监测离子钙资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表5及正文整理03出凝血状态评估与抗凝剂选择先评出血与血栓风险，再谈选哪种抗凝——这是决策的第一步。03·出凝血评估第一步：把患者出血风险分成四级危险度临床判断标准极高危存在活动性出血高危活动性出血停止或手术、创伤后<3天中危活动性出血停止或手术、创伤后3–7天低危活动性出血停止或手术、创伤后>7天CRRT体外循环管路与滤器套装（示意）资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表1接受肾脏替代治疗患者出血风险评估03·出凝血评估HAS-BLED：合并房颤患者的出血风险评分字母危险因素分值H高血压（血压>140/90mmHg）1A肝或肾功能异常（各1分）1/1S卒中史1B出血病史或出血倾向1LINR波动过大1E年龄>65岁1D合并用药（阿司匹林、NSAIDs）或饮酒（各1分）1/1≥3分提示出血高危，抗凝时应格外谨慎，优先选择局部抗凝。临床提示：HAS-BLED高分不是抗凝禁忌，而是提示需要纠正可逆因素（血压、INR、合并用药）并加强监测。资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表2房颤患者出血风险HAS-BLED评分03·出凝血评估CHA₂DS₂-VASc：判断血栓栓塞风险字母危险因素分值C充血性心力衰竭/左心功能不全1H高血压1A₂年龄≥75岁2D糖尿病1S₂卒中/TIA/血栓栓塞史2V血管疾病（心梗、外周动脉病等）1A年龄65–74岁1Sc女性1评分如何用≥2分：需口服抗凝1分：口服或不抗凝均可0分：通常无需抗凝资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表3房颤患者血栓风险CHA₂DS₂-VASc评分03·出凝血评估十项出凝血指标，各管一段"凝血链"监测项目反映途径临床意义APTT内源性途径普通肝素抗凝监测的主要指标；狼疮抗凝物、FIB缺乏也可延长ACT床旁检测床旁快速监测肝素用量；受血液稀释、血小板减少影响PT/INR外源性途径评估外源性凝血及华法林效应；II/VII/X因子缺乏时延长TT抗凝物质筛查血循环中抗凝物质、FIB活性下降时延长；普通肝素效果敏感D-二聚体/FDP血栓/纤溶升高提示活动性血栓形成与纤溶亢进；感染、肿瘤、术后也可升高FIB纤维蛋白原急性炎症期可升高；DIC消耗性降低是出血风险信号AT易栓症筛查遗传性AT缺乏者肝素无效；消耗或稀释导致AT下降影响抗凝效果抗Xa活性Xa因子监测反映低分子肝素、磺达肝癸钠的抗凝强度；肾衰时尤其有价值PC/PS易栓症筛查遗传性缺陷、肝病、妊娠、华法林使用时降低；血栓风险升高狼疮抗凝物易栓症筛查抗磷脂综合征等自身免疫病筛查；获得性易栓症常见原因资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表4肾脏替代治疗抗凝需监测的部分出凝血指标临床意义03·抗凝剂选择按出血风险分层选择抗凝方案无出血风险·IHD：普通肝素、低分子肝素·CRRT：首选局部枸橼酸（RCA）·也可选择普通肝素、低分子肝素等全身抗凝轻中度出血风险·推荐RCA·也可选择小剂量普通肝素/低分子肝素·甲磺酸萘莫司他也是可选方案重度出血/活动性出血·推荐RCA·可选甲磺酸萘莫司他等半寿期短、易被透析清除的药物·避免使用长效全身抗凝剂特殊情况：肝素诱导血小板减少（HIT）→选阿加曲班、磺达肝癸钠；肾衰竭→RCA需警惕枸橼酸蓄积；血小板显著降低、APTT明显延长且无条件行RCA者→可尝试无抗凝RRT。03·抗凝剂选择临床决策路径：从病史到具体方案1.询问既往病史2.实验室凝血功能存在出血或血栓栓塞性疾病？推荐：血小板、PT/INR、APTT、ACT、D-二聚体、FDP、TT可选加测：AT、抗Xa活性、PC/PS、狼疮抗凝物结合治疗模式选药风险分层间歇性血液透析IHD连续性肾脏替代CRRT无出血风险普通肝素/低分子肝素首选RCA；也可肝素/LMWH轻中度出血小剂量肝素/LMWH/萘莫司他首选RCA；小剂量肝素/LMWH重度出血RCA或短半衰期药物RCA；萘莫司他；血小板极低可无抗凝04全身性抗凝方案普通肝素、低分子肝素、类肝素、阿加曲班、萘莫司他——怎么用、怎么测、怎么救。04·全身性抗凝·普通肝素用法用量与监测：IHD与CRRT方案不同间歇性血液透析IHD首剂：10–20U/kg（0.08–0.16mg/kg）静注维持：10–20U/kg/h（0.08–0.16mg/kg/h）停药：治疗结束前30–60min监测目标：ACT140–180s（约+80%）；或APTT为基线1.5–2.5倍连续性肾脏替代CRRT首剂：5–15U/kg（0.04–0.12mg/kg）静注维持：5–10U/kg/h（0.04–0.08mg/kg/h）监测：每6h测APTT一次目标：APTT45–60s，或抗Xa0.3–0.6IU/ml；稳定后可延长至12h资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表5危重症RRT时抗凝剂用法用量及监测04·全身性抗凝·普通肝素普通肝素最需警惕的两类并发症出血（最常见）·常见部位：消化道、泌尿道、皮肤，严重时颅内出血·表现：血红蛋白下降、引流液变红、新发血肿·处理：减量或暂停肝素；严重出血静脉注射鱼精蛋白中和·鱼精蛋白约1mg中和100U普通肝素肝素诱导血小板减少HITI型（非免疫）：用药后1–2d，血小板轻度下降，无需停药可恢复II型（免疫）：用药后5–10d，血小板下降>50%，可伴新发血栓处理：立即停用所有肝素及LMWH，换用阿加曲班或甲磺酸萘莫司他其他长期并发症：骨质疏松、高甘油三酯血症；HIT诊断需结合4T评分、动态血小板计数与HIT抗体04·全身性抗凝·低分子肝素低分子肝素LMWH：抗Xa为主、更可预测结构与作用特点·由普通肝素经酶学或化学降解得到，分子量约4000–6000道尔顿·主要抑制凝血因子Xa，对IIa抑制较弱·剂量-效应关系更可预测，一般无需常规APTT监测·IHD：单次静脉给药，治疗中无需追加·CRRT：首剂后按体重持续维持，监测抗Xa活性半寿期约为普通肝素的1倍肾功能不全时明显延长，需减量并发症出血（减量或停药可止）HIT发生率低于普通肝素，但仍可发生注意：LMWH主要经肾脏清除，危重症合并AKI时容易蓄积；HIT患者应停用，换用阿加曲班。04·全身性抗凝·类肝素类肝素：选择性抑Xa，HIT患者的选择达那肝素Danaparoid·混合糖胺聚糖：硫酸乙酰肝素+硫酸皮肤素+硫酸软骨素·通过抑制Xa起效，不延长PT、APTT·与HIT抗体交叉反应低·半寿期约17–21h，肾衰可延长至36–48h·监测：抗Xa活性磺达肝癸钠Fondaparinux·人工合成戊糖，分子量约1728道尔顿·与抗凝血酶结合后快速抑制Xa·不延长PT、APTT；与HIT抗体无交叉反应·半寿期约25h，肾衰可延长至29–72h·主要经肾清除，肾衰患者需谨慎两类药物均不延长常规凝血指标，需通过抗Xa活性监测；HIT患者换用全身抗凝时的重要选择04·全身性抗凝·凝血酶抑制剂阿加曲班：直接抑IIa，肝脏代谢作用特点·合成小分子药物，分子量约527道尔顿·与凝血酶催化位点可逆结合，直接抑制IIa·不依赖抗凝血酶，HIT患者可安全使用·主要经肝脏代谢，肾功能不全时很少蓄积·适应证：HIT、肝衰竭合并需要全身抗凝者模式用法与监测IHD首剂250μg/kg静注；2.0μg/kg/min维持；结束前20–30min停用；APTT目标为基线2.0–2.5倍CRRT首剂250μg/kg静注；0.5–2.0μg/kg/min维持；每2–4h测APTT，目标1.5–2.0倍；稳定后每24h一次主要并发症：出血——减量或停药即可控制。资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表5阿加曲班用法用量04·全身性抗凝·萘莫司他甲磺酸萘莫司他：超短效、易被透析清除作用特点·合成的短效丝氨酸蛋白酶抑制剂·广谱抑制：凝血酶、Xa、XIIa、激肽释放酶、纤溶酶、补体及血小板活化·分子量约540道尔顿·半寿期约8min，约40%可被透析清除·特别适合：高出血风险、急性胰腺炎患者模式用法与监测目标IHD20mg以5%葡萄糖溶解后预充管路；治疗中20–50mg/h动脉端泵入；ACT140–180s或APTT基线1.5–2.0倍CRRT0.1–0.5mg/kg/h持续泵入，无负荷量；ACT180–250s或APTT基线2.0–2.5倍不良反应：过敏、恶心呕吐等消化道症状、高钾血症、低钠血症、血小板减少。05·局部枸橼酸抗凝RCARCA原理：在体外循环腔"螯合"钙离子作用机制·枸橼酸根与离子钙（Ca²⁺）可逆性结合，形成难解离的枸橼酸钙·动脉端输入枸橼酸→体外循环离子钙降至0.25–0.40mmol/L→凝血级联无法进行·静脉端补充氯化钙或葡萄糖酸钙→体内离子钙回升至1.1–1.3mmol/L→患者自身凝血不受影响·枸橼酸在肝脏代谢为碳酸氢根RCA工作流程患者动脉端+枸橼酸滤器静脉端+补钙回体优点：全身出血风险最低；滤器寿命更长；补体和炎症激活更轻。代价：需严密监测离子钙、酸碱和钠水平。05·局部枸橼酸抗凝RCARCA实施要点与监测频率实施要点·常用4%枸橼酸钠（Na⁺408mmol/L）或2.2%ACD-A（Na⁺224mmol/L）·起始可经验性给药，或按公式法根据血流速度调整·枸橼酸输注速度约为血浆流量（L/h）的4.5–5.0倍·静脉端补充氯化钙或葡萄糖酸钙，维持体内离子钙·不适合：严重肝功能不全、低氧血症、低血压、高乳酸血症监测项目目标值/频率滤器后离子钙0.25–0.40mmol/L（抗凝是否充分）体内离子钙1.1–1.3mmol/L（补钙是否足够）离子钙、钠、pH起始1–2h一次，稳定后6–8h一次总钙、乳酸每24h测定一次总钙/离子钙比值>2.5提示枸橼酸蓄积05·局部枸橼酸抗凝RCARCA的并发症与禁忌人群低钙血症·体内离子钙过低·神经肌肉兴奋性增高·手足抽搐·Chvostek征、Trousseau征阳性·处理：增加补钙速度酸碱与电解质紊乱·代谢性碱中毒：枸橼酸代谢为碳酸氢根·高钠血症：4%枸橼酸钠钠负荷大·监测pH、HCO₃⁻、血钠·必要时调整置换液配方枸橼酸蓄积·总钙/离子钙比值>2.5提示蓄积·见于肝衰竭、低氧血症、休克·高乳酸血症时代谢受阻·处理：减量或停用RCA，换其他方案相对禁忌：严重肝功能不全、休克或低氧血症、严重高乳酸血症患者不建议使用RCA。05·局部抗凝与无抗凝局部肝素化与无抗凝方案局部肝素化·动脉端输肝素，静脉端用鱼精蛋白中和·理论上全身抗凝影响小·操作复杂，需精确配比·鱼精蛋白本身可致过敏、低血压·目前临床应用已较少，多被RCA取代无抗凝·适用于活动性出血或高出血风险、血小板极低者·用生理盐水定时冲洗管路·血流量不低于150–200ml/min·缺点：滤器寿命短，需频繁更换·应作为过渡方案，非长期首选汇总·表5危重症RRT抗凝剂用法用量速查药物模式首剂维持监测目标普通肝素IHD10–20U/kg静注10–20U/kg/hACT140–180s普通肝素CRRT5–15U/kg静注5–10U/kg/hAPTT45–60s低分子肝素IHD/CRRT按体重单次给药CRRT按体重维持抗Xa活性阿加曲班IHD250μg/kg静注2.0μg/kg/minAPTT基线2.0–2.5倍阿加曲班CRRT250μg/kg静注0.5–2.0μg/kg/minAPTT基线1.5–2.0倍萘莫司他IHD20mg葡萄糖预充20–50mg/h动脉端ACT140–180s萘莫司他CRRT无负荷量0.1–0.5mg/kg/hACT180–250sRCAIHD/CRRT动脉端输枸橼酸静脉端补钙滤器后iCa0.25–0.40；体内1.1–1.3资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表5危重症RRT时抗凝剂用法用量及监测指标汇总·并发症抗凝并发症识别与处理速查并发症常见药物识别要点处理原则出血所有全身抗凝Hb下降、引流液变红、新发血肿减量/停药；鱼精蛋白中和肝素HITII型普通肝素、LMWH用药5–10d，血小板降>50%停所有肝素，换阿加曲班/萘莫司他低钙血症RCA手足抽搐、Chvostek/Trousseau征增加补钙速度代谢性碱中毒RCApH↑、HCO₃⁻↑调整置换液配方或减量枸橼酸蓄积RCA总钙/离子钙>2.5；乳酸↑停RCA，换其他方案过敏/消化道萘莫司他、鱼精蛋白皮疹、恶心呕吐、低血压停药，换用其他抗凝方案资料来源：中华肾脏病杂志,2023,39(2):155-164·表6危重症RRT抗凝并发症及处理06特殊人群的抗凝策略脑损伤、心脏手术、肝衰竭、胰腺炎、妊娠——方案怎么调？06·特殊人群中枢神经系统损伤与心脏术后颅脑损伤/出血性卒中/颅内术后首选：局部枸橼酸抗凝RCA·全身出血风险最低，避免颅内出血扩展·尽量避免全身抗凝·确需全身抗凝时，选短半衰期、可中和的药物·密切监测意识、瞳孔与颅内压心脏手术/ECMO支持·常需全身抗凝，普通肝素最常用·监测ACT，目标值根据是否体外循环调整·术后早期止血阶段可过渡为RCA