靶向KRAS突变在胰腺癌免疫治疗中的研究进展

学术汇报靶向KRAS突变在胰腺癌免疫治疗中的研究进展机制重塑·靶向突破·联合治疗·耐药挑战汇报人XXX日期2026年10月研究导览01癌王困局与KRAS密码突变图谱与免疫逃逸机制02靶向破冰：从不可成药到临床落地G12C与G12D抑制剂研发突破03靶向联合免疫：机制与临床证据联合治疗的理论基础与临床研究04疫苗重塑与耐药挑战疫苗策略、耐药机制与未来方向癌王困局与KRAS密码九成胰腺癌由KRAS驱动突变图谱与免疫逃逸机制01癌王之困：低生存率与治疗瓶颈胰腺癌因起病隐匿、恶性度高、早期转移，被称为癌中之王，晚期治疗选择极为有限。13%整体五年生存率全部分期8.5%中国人群五年生存率低于欧美3%IV期患者五年生存率晚期确诊居多50%术后一年复发率手术难以根治困治疗困局晚期一线长期依赖

FOLFIRINOX

或

吉西他滨联合白蛋白紫杉醇中位生存中位总生存期普遍不足一年根治难点超过

90%

患者携带

RAS突变

却长期"不可成药"微环境致密纤维基质

与

高度免疫抑制微环境

阻碍药物渗透KRAS突变图谱与亚型分布超过

90%

的胰腺导管腺癌携带KRAS突变，且在癌前病变阶段即已出现，是最早的驱动事件。KRAS突变亚型占比亚型分化与临床意义G12D

占比最高，长期"无靶可用"；G12C

占比虽小，却是首个被突破的靶点。G12D

占比最高G12C

首个突破靶点KRAS如何塑造免疫抑制微环境突变型KRAS不仅驱动肿瘤增殖，还通过多种机制重塑免疫微环境，导致免疫逃逸。免疫逃逸机制免疫逃逸诱导免疫抑制细胞浸润，上调PD-L1等免疫检查点分子。表观遗传调控表观遗传KRAS介导Fas死亡受体启动子区甲基化，帮助肿瘤逃脱细胞凋亡。临床关联临床特征高KRAS表达肿瘤CD8T细胞比例更低，患者生存期更短。冷肿瘤特征低肿瘤突变负荷缺乏功能性效应T细胞高度免疫抑制靶向破冰：从不可成药到临床落地四十年攻坚终迎曙光G12C与G12D抑制剂研发突破02G12C抑制剂：从肺癌到胰腺癌G12C虽是胰腺癌中的小众亚型，却率先获得靶向突破，为这部分患者带来专属希望。Olomorasib（LY3537982）礼来新一代口服G12C抑制剂2026年8月获FDA突破性疗法认定，用于后线KRASG12C突变晚期胰腺癌第二张突破性疗法资质Ⅰ/Ⅱ期LOXO-RAS-20001研究数据支持garsorasib（D-1553）24例经治患者的临床数据45.5%客观缓解率7.6个月中位无进展生存期79.2%六个月生存率25%3级以上不良事件（发生率低）泛RAS抑制剂终结历史空白Daraxonrasib为首创口服泛RAS(ON)多选择性抑制剂，死亡风险降低约60%，2026年8月FDA批准上市—III期RASolute-302研究·全球首款获批用于转移性胰腺癌的泛RAS靶向药HRS-4642联合化疗显效63.3%确认客观缓解率93.3%疾病控制率83.3%12个月总生存率该结果发表于NatureMedicine，支持全球首个KRASG12D靶向药物III期确证性临床启动。HRS-4642恒瑞研发的脂质体纳米颗粒制剂、静脉给药的高亲和力非共价KRASG12D抑制剂中位无进展生存期尚未达到治疗相关不良事件未致治疗终止或死亡全球首款G12D蛋白降解剂Setidegrasib（ASP3082）是全球首款靶向KRASG12D的PROTAC蛋白降解剂，通过招募E3泛素连接酶将突变蛋白彻底降解。指标数据客观缓解率24%疾病控制率71%中位无进展生存期3.0个月中位总生存期10.3个月靶点降解效率95.5%全球首款靶向KRASG12D的PROTAC蛋白降解剂，通过招募E3泛素连接酶将突变蛋白彻底降解—Setidegrasib（ASP3082）21例后线胰腺癌患者中

67%

为三线重度经治，结果发表于NEJM，600mg每周静注为Ⅱ期推荐剂量。国产G12D抑制剂齐头并进多款国产口服KRASG12D抑制剂在2026年公布积极数据，齐头并进。劲方医药

GFH37540.7%59例经治晚期胰腺癌客观缓解率96.7%疾病控制率已进入注册性3期临床泰励生物

TSN16119.4%3级以上不良事件发生率（双态锁定机制）无患者因不良反应永久停药RNK08954全球首个在胰腺癌亚组公布明确缓解数据的口服G12D抑制剂33.3%12例可评估患者客观缓解率选择性G12D抑制剂的优势RMC-9805（zoldonrasib）为选择性KRASG12D抑制剂，有望减少野生型KRAS相关毒性。治疗场景客观缓解率传统化疗对照一线联合化疗61%-82%3%-8%后线双药联用47%-50%3%-8%其应答率显著超越传统化疗，两项3期试验已相继启动，G12D靶向治疗进入注册临床攻坚阶段。选择性G12D抑制剂的应答率显著超越传统化疗，两项3期试验已相继启动，G12D靶向治疗进入注册临床攻坚阶段。靶向联合免疫：机制与临床证据冷肿瘤转热肿瘤联合治疗的理论基础与临床研究03靶向联合免疫的理论基础免疫逃逸关联致癌KRAS信号通过上调PD-L1促进免疫逃逸，为联合提供靶点逻辑微环境重塑KRAS抑制增加CD8效应T细胞、减少髓系浸润、重编程癌症相关成纤维细胞冷转热将免疫抑制性"冷肿瘤"转化为免疫活性热肿瘤，对免疫治疗更敏感延缓耐药免疫疗法激活持续抗肿瘤免疫反应，可延缓或防止单一靶向疗法耐药全球首个去化疗联合方案2026年9月，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬团队在CancerCell发表全球首个KRASG12D抑制剂联合免疫治疗胰腺癌的临床研究。43.2%客观缓解率重度经治胰腺癌81.1%疾病控制率重度经治胰腺癌0治疗相关死亡安全性可控HRS-4642去化疗方案联合PD-L1抑制剂·完全不含化疗方案与疗效去化疗联合方案HRS-4642联合PD-L1抑制剂阿得贝利单抗，完全不含化疗。客观缓解率43.2%在重度经治胰腺癌中实现客观缓解率43.2%和疾病控制率81.1%。安全性可控未发生治疗相关死亡。精准筛选人群KRASG12D变异等位基因频率或可预测缓解与耐药，为精准筛选人群提供线索。临床前联合与合成致死策略临床前与临床研究共同拓展了KRAS靶向联合治疗的可能性临床前联合验证2项联合免疫疗法显效RAS(ON)抑制剂联合免疫疗法使所有模型肿瘤缩小，50%实现完全缓解免疫微环境重塑联合疗法将「冷肿瘤」转化为「热肿瘤」，延缓耐药发生合成致死新策略3项联合方案公布2026年6月Tango公布vopimetostat联合daraxonrasib转移性胰腺癌获益在MTAP缺失、RAS突变的转移性胰腺癌中，客观缓解率达92%，6个月无进展生存率

90%选择性治疗窗口利用MTAP缺失肿瘤细胞的特定脆弱性，形成选择性治疗窗口疫苗重塑与耐药挑战从耐药困境到未来方向疫苗策略、耐药机制与未来方向04六亚型KRAS疫苗免疫应答T细胞应答率突变特异性T细胞应答率91.7%基于12例术后患者全抗原应答全六种抗原反应率58.3%六种常见KRAS突变全覆盖应答安全性良好安全性不良事件均为1-2级主要为注射部位疼痛，未出现重度不良事件亚型差异亚型差异G12V与G12R诱导T细胞水平显著高于G12D与G13DmRNA疫苗防术后复发个体化mRNA疫苗成为胰腺癌术后防复发的新方向BNT122（BioNTech/罗氏）16例术后患者的研究队列8人16例术后患者中产生强烈免疫应答6人应答者中3年未复发86%复发风险降低XP-004（上海瑞金沈柏用团队）16例化疗不耐受术后患者的研究队列100%中位随访约10个月无复发100%免疫应答率入选

2026年ASCO

最高级别临床科学研讨会耐药机制与预测标志物“靶向治疗面临获得性耐药的现实挑战，挖掘标志物是精准管理的关键。”“开发能够突破耐药机制的新型联合方案，是当前最重要的研究方向。”共突变标志物STK11或KEAP1

基因共突变是关键的负向预测标志物，会降低KRASG12C抑制剂疗效。液体活检血液ctDNA动态监测正被探索用于更早捕捉耐药相关的分子变化。耐药挑战靶向分子随时间推移可能产生耐药，Daraxonrasib的中位无进展生存期

7.2个月

即印证这一挑战。未来方向：多技术融合新一代抑制剂ON态·泛RAS针对活化状态（ON态）的抑制剂泛KRAS/RAS抑制剂新型机制降解·细胞治疗蛋白降解剂（PROTACs