胰腺癌的分子靶向治疗探索

学术专题汇报胰腺癌分子靶向治疗探索：从不可成药到精准破局KRAS·泛RAS·G12D·联合治疗2026年10月治疗探索导览01癌王困局与靶点密码生存困境与KRAS驱动机制02泛RAS里程碑突破三期注册级证据改写后线标准03国产G12D精准突围中国原研抑制剂数据矩阵04拓展靶点与联合策略EGFR、HER2与联合疗法破冰05耐药攻坚与格局重塑耐药机制与精准分层新格局CHAPTER癌王困局与靶点密码四十年不可成药，困局待破生存率垫底与KRAS驱动，构成胰腺癌治疗的双重枷锁01癌王困局：生存率垫底胰腺癌起病隐匿、进展迅速，超八成患者确诊时已错失手术机会；我国是全球胰腺癌负担最重的国家之一。超80%错失手术机会确诊时已属晚期比例多数患者确诊即错失手术机会12%-13%生存率垫底整体5年生存率居实体瘤末位01癌王困局核心数据一览指标数值我国年新发病例约

12.3万例我国年死亡病例约

11.2万例转移性患者5年生存率约3%传统化疗中位总生存期不足1年传统化疗客观缓解率约

20%传统化疗疗效有限，胰腺癌治疗亟需新的突破方向。KRAS：卡死的信号开关超过90%的胰腺癌携带KRAS突变，是所有亚型共同的核心驱动因子突变后信号开关被永久卡死，细胞失去生长刹车、无节制增殖驱动机制4项正常KRAS精准的信号开关，调控细胞增殖的启动与停止突变后GTP酶持续激活（ON态），信号开关被永久卡死细胞失控失去生长刹车，无节制增殖并驱动侵袭转移蛋白特性表面光滑、缺乏深部结合口袋，四十年判定不可成药突变谱构成3项G12D最大突变亚型，占胰腺癌人群

35%-40%G12C仅约占

1%，在胰腺癌中价值有限G12/G13/Q61合计覆盖绝大多数突变患者CHAPTER泛RAS里程碑突破生存期翻倍，全场起立RASolute302改写胰腺癌后线治疗标准02三期全终点阳性的里程碑三期全终点阳性二线转移性胰腺癌中位总生存期6.7个月提升至13.2个月，死亡风险降低60%Daraxonrasib三项指标全面优于标准化疗中位OS13.2/6.7个月，中位PFS7.2/3.6个月，客观缓解率

31.6%/11.2%研究覆盖6国59个中心约500名既往接受过治疗的晚期患者分子胶水机制与上市进程广谱覆盖多种RAS亚型，疗效不依赖单一突变分型分子胶水实现广谱覆盖，疗效不依赖单一突变分型，驱动上市进程加速作用机制01先与亲环蛋白A结合形成二元复合物，再识别并锁定激活态RAS02形成稳定三元复合物彻底阻断下游致癌信号传导03广谱覆盖KRAS、NRAS、HRAS野生型及G12/G13/Q61全部突变亚型人群获益总体人群少见突变及未检出RAS突变者，中位OS同为

13.2个月

对

6.7个月死亡风险降低

60%无进展生存与客观缓解率获益高度一致生活质量患者报告恶化时间同步延缓监管与市场监管资格已获FDA突破性疗法认定与孤儿药双重资格，企业已启动上市申报市场预期业内预测销售峰值可达

120亿美元CHAPTER国产G12D精准突围最大突变亚型，中国方案多款国产KRASG12D抑制剂同步迈入关键临床03国产G12D抑制剂数据矩阵国产G12D抑制剂临床数据2项疾病控制率国产KRASG12D抑制剂覆盖一线与后线两个治疗场景，均超

93%HRS-4642一线联合化疗（30例），客观缓解率

63.3%，疾病控制率

93.3%GFH375后线单药（59例），客观缓解率

40.7%，疾病控制率

96.7%，中位无进展生存期

5.52个月，4个月总生存率

92.2%国产新药早期数据梯队💊全球已有

42款KRASG12D靶向药进入临床，其中

6款

启动III期；该靶点至今仍无获批药物，国产方案有望率先填补空白多款国产原研药物同步推进，覆盖肺癌、胰腺癌等多个瘤种药物关键临床数据TSN1611晚期实体瘤入组

117例，3级以上不良反应仅

9.4%DN022150二线胰腺癌客观缓解率

41.9%，疾病控制率

93.5%RNK08954胰腺癌队列疾病控制率

84.6%，高剂量组缓解率

33.3%CHAPTER拓展靶点与联合策略单靶有限，联合破冰EGFR、HER2与三联疗法拓展治疗边界04EGFR：低频靶点与耐药首证靶点频率虽低，却成为观察靶向耐药机制的窗口低频靶点并不缺席耐药舞台：胰腺癌中首现EGFR获得性C797S突变，印证肺癌的耐药逻辑在胰腺同样成立靶点特征EGFR变异频率约

1%低频驱动事件厄洛替尼联合吉西他滨唯一获批用于胰腺癌的

EGFR靶向治疗该方案在临床中仅证实了边际生存获益个案启示62岁患者携带EGFR激活突变三线接受第三代TKI后获得部分缓解治疗9个月后肿瘤进展检测发现获得性

C797S

突变胰腺癌中首例C797S耐药变异提示肺癌耐药机制同样存在HER2双抗与细胞疗法破冰疗法研究人群关键疗效ZenocutuzumabNRG1阳性胰腺癌（30例）客观缓解率

40%，缓解持续3.7至16.6个月ZenocutuzumabNRG1阳性肺癌（64例）客观缓解率

33%，中位缓解持续7.4个月HER2靶向CAR-T晚期胰腺癌及胆道癌（11例）1例部分缓解、5例稳定，中位无进展生存

4.8个月HER2在

7%-58%

的胰腺癌中过度表达，具备精准打击价值；Zenocutuzumab是全球首个获批的HER2与HER3双特异性抗体三联疗法实现完全消退同步阻断三个独立节点，是避免耐药的先决条件三联疗法实现完全消退，同步阻断三个独立节点是避免耐药的关键前提方案设计三联同时抑制三条通路节点同步阻断

KRAS、EGFR、STAT3三联用药方案KRAS抑制剂联合

EGFR抑制剂与

STAT3蛋白降解剂疗效结果完全消退肿瘤完全消失小鼠及人源肿瘤模型中，3-4周内完全消失长期未复发治疗后超过

200天未出现复发或耐药不依赖适应性免疫免疫缺陷小鼠中同样有效，提示作用不依赖适应性免疫系统关键条件先决条件单药双药均不足任何单药或双药组合仅能延缓生长，无法避免耐药耐药后不可逆转一旦对

KRAS抑制剂产生耐药，后续补加另两种药物也无法逆转疗效CHAPTER耐药攻坚与格局重塑耐药是终点，也是起点从后线突破到一线探索，精准分层时代已至05耐药机制的多维解析耐药不再是黑箱，多维度分层工具正在形成共突变标志物STK11或KEAP1基因共突变是关键负向预测标志物，会降低抑制剂疗效信号轴驱动EGFR-RAS-ERK及PI3K-MYC轴在耐药中发挥关键作用耐药细胞的EGFR、ERK、Akt活性及MYC表达均显著升高自噬分型基于MA与CMA两类自噬通路的相对活性组合，可预判靶向药敏感性动物模型中联合用药显著压制肿瘤生长，且未观察到明显额外毒性动态监测血液ctDNA动态监测正被用于更早捕捉耐药相关的分子变化精准分层治疗新格局胰腺癌正式告别单一化疗模式，迈入分型精准治疗阶段治疗选择已不再由“一刀切”范式主导，分子分型正在重塑胰腺癌的临床决策路径。以

动态分型

与

联合治疗

为支点，突破耐药瓶颈将成为深化的关键路径。指南更新2026版CSCO指南将

KRASG12D

靶向治疗正式写入NALIRIFOX

方案纳入晚期转移性胰腺癌一线推荐肿瘤电场治疗成为

局部晚期

患者的新选择研发格局全球

42款G12D靶向药在研、6款

进入III期，尚无同类获批泛RAS抑制剂