基于血液转录组研究人类衰老特异的可变剪接模式

学术汇报基于血液转录组研究人类衰老特异的可变剪接模式可变剪接·血液转录组·衰老标志物·剪接调控汇报人待定日期2026年10月研究导览01剪接与衰老机制可变剪接调控衰老的分子基础02血液转录组证据衰老特异剪接模式的实证发现03剪接解析技术从短读长到单细胞的技术路线04标志物与干预生物标志物与靶向治疗前景SECTION剪接与衰老机制剪接精度下降，是衰老的分子印记可变剪接如何成为衰老的关键调控层01可变剪接扩充蛋白质组多样性一个基因，多个转录本核心机制可变剪接使单基因编码多转录本，HnRNPs与SRSFs竞争构成核心调控机制机制调控可变剪接多样性差异化转录本的产生与调控基础通过外显子跳跃，使单个基因编码多个转录本通过可变剪接位点选择，产生多种异构体由顺式元件与RBPs共同调控，构成剪接调控基础核心调控机制HnRNPs

与

SRSFs

的竞争性行为构成核心调控机制DEAD-box解旋酶（DDX）家族参与协调剪接过程剪接调控衰老的分子开关剪接变体，决定衰老相关蛋白的功能走向可变剪接，衰老的关键调控因子基因组稳定性剪接变体调控端粒酶活性TERT剪接变体调控DNA修复基因BRCA1剪接变体自噬与细胞衰老剪接因子调控自噬相关蛋白BECN1SRSF6调控p53剪接变体Δ40p53参与细胞衰老端粒维持剪接因子hnRNPA1异常导致端粒维持障碍衰老侵蚀RNA调控保真度剪接精度下降，是衰老的分子印记许多RBP在接近化学计量阈值下工作，微小变化即可破坏调控回路L1剪接异常内含子保留增加长异构体上调异常剪接事件累积L2翻译失调mRNA与蛋白相关性下降可引入提前终止密码子或产生截短蛋白L3RBP调控RBP丰度、定位及RNA相互作用随年龄深刻改变微小变化即可破坏调控回路SECTION血液转录组证据血液，是观测免疫衰老的窗口衰老特异剪接事件的实证发现02血液转录组的三联动态8个整合数据集757个样本健康人血液转录组304个重要突变（eQTL与sQTL）基因表达基于衰老标记基因

MTOR

定义两条衰老途径AgingPath1AgingPath2突变Path1

差异表达基因突变随衰老显著增加Path2

呈相反趋势可变剪接在

两种途径中均显著增加37个

共同DEGs可能与衰老向阿尔茨海默症转变相关多组学鉴定血液衰老基因多组学整合，优于单一组学以DNA甲基化+RNA-seq双组学交叉验证，锁定高可重复性血液衰老基因源研究来源与队列规模来源哈佛医学院团队，成果发表于

NatureCommunications规模整合

4174个DNA甲基化样本与

3461个RNA-seq样本验证以

935k

甲基化芯片

MGB500

队列（n=461）为金标准验证核心发现与功能富集3项106个

多组学衰老基因多组学交叉鉴定的核心成果T细胞适应性免疫功能显著富集的相关通路与全因死亡率等衰老结局强关联可重复性更高人类免疫衰老时钟的构建近120万PBMC的高分辨率图谱230名样本量60年年龄跨度120万+图谱细胞24种免疫亚型研究概况3项发表期刊Immunity研究团队

国家生物信息中心等样本来源

健康志愿者外周血核心发现衰老引发免疫格局重塑初始T细胞下降耗竭T细胞增加单核细胞增加多层次时钟体系pAge—表观年龄tAge—转录年龄TCRAge—T细胞受体年龄immAge—免疫年龄immAge预测年龄平均绝对误差为5.66年，T细胞时钟表现最优免疫年龄的个体画像免疫衰老速率定义为：预测免疫年龄对实际年龄的残差，据此划分加速衰老者与减速衰老者同一实际年龄的个体，其免疫衰老轨迹并不相同——免疫年龄画像揭示两类截然不同的衰老路径。免疫衰老关键重塑拐点在40岁左右，提示该年龄段是免疫系统加速衰老的转折期，也是预防性干预的潜在窗口。减速衰老者特征3项初始T细胞保留更多转录组衰老与炎症信号更低血浆代谢物丰富富含免疫调节或抗氧化代谢物多系统指标更优血糖控制、肝功能及心肺储备更优加速衰老者特征3项初始T细胞保留减少转录组衰老与炎症信号更高血浆代谢物缺乏免疫调节或抗氧化代谢物相对缺乏多系统指标相对较差血糖控制、肝功能及心肺储备相对较差RUNX1是T细胞衰老刹车RUNX1表达维持，有助于对抗T细胞衰老基因调控网络分析发现RUNX1靶基因在免疫衰老时钟中权重最高RUNX1是有望逆转T细胞衰老的功能性靶点年轻供体敲除RUNX1诱导细胞周期阻滞、SASP激活、端粒缩短RUNX1蛋白水平随年龄增长在CD4⁺、CD8⁺T细胞中显著下降老年供体过表达RUNX1可逆转衰老特征恢复共刺激分子CD27表达，增强T细胞活化与记忆能力SECTION剪接解析技术一条read，还原一个完整异构体从PSI分析到单细胞全长转录组03MSC衰老中的剪接重编程PTC-50nt规则下剪接后果分类构成剪接感知转录组分析P2P8P10P12112个DSEs鉴定出

112个

差异剪接事件，涉及

96个

基因外显子跳跃主导占

82/112，达

73.2%P8达峰值83个剪接重编程是衰老早期事件仅4个基因重叠699

个差异表达基因与

96

个DSE基因中仅

4

个重叠血细胞剪接与炎症关联核心发现2项490个

差异表达基因LPS刺激下发生显著可变剪接的基因集合46条

显著扰动KEGG通路剪接事件富集到的关键代谢与信号通路全转录组新信号通路2项SNARE相互作用LPS刺激下剪接调控富集的新信号通路mRNA监控通路参与异常剪接转录本降解调控的新通路KEGG剪接事件与lncRNA2项MyD88、TLR4

可变剪接事件在终止炎症信号中起关键作用MALAT1、PVT1

等长非编码RNA剪接现象或具免疫调控功能炎症信号血液转录组年龄预测模型基于10KImmunomes数据库21-90岁健康人群数据，采用LASSO、EN、XGBoost、LightGBM四种算法构建年龄预测模型，其中XGBoost（142基因）与LightGBM（149基因）表现优异，显著优于仅使用7-9个基因的线性回归模型。基于142~149基因的XGBoost与LightGBM显著优于7~9基因线性回归0.931XGBoost测试集0.915LightGBM测试集测试集vs外部验证集相关系数两模型测试与外部验证对比XGBoost测试集0.931外部验证0.591LightGBM测试集0.915外部验证0.645LASSOEN剪接研究的技术范式革命一条read，一个完整异构体来源：NatureReviewsGenetics（IF52）2026年4月综述梳理AS研究技术演进长读长测序实现

一条read=一个完整isoform

，是剪接研究的范式革命—NatureReviewsGenetics（IF52）2026年4月综述技术演进3项短读长RNA-seq难以还原完整转录本结构长读长测序（PacBio/ONT）实现一条read=一个完整isoform，是范式革命未来重点方向是单细胞全长转录组前沿方向3项isoform表达取代基因表达成为关键功能指标CRISPR（如Cas13）正在直接编辑剪接AI剪接预测模型目标建立真正的SplicingCodeSECTION标志物与干预剪接事件，或成可干预的衰老节点从生物标志物到抗衰老策略04MRG15剪接亚型的分子开关增殖期依赖MRG15S，衰老期累积MRG15L可变剪接决定命运：MRG15L

抑制CDK1转录引发G2/M阻滞，MRG15S

则以3倍激活能力驱动增殖。亚型差异与功能后果3项可变剪接开关MRG15可变剪接产生长亚型MRG15L与短亚型MRG15S结构改变亲和MRG15L因插入39个氨基酸，减弱与H4K16ac、H4K12ac的结合功能后果抑制CDK1转录，引发G2/M期阻滞并促进衰老干预数据与转化意义敲除MRG15L重塑衰老相关损伤修复结局3倍MRG15S对CDK1启动子激活能力比MRG15L强70%→40%特异性敲除MRG15L的小鼠心肌损伤后梗死面积新靶点为衰老相关疾病治疗提供3倍70%→40%剪接靶向治疗的转化路径可变剪接靶向治疗分为两类：广谱调控

与

特异性干预广谱调控2项剪接体抑制剂Pladienolide靶向

SF3B1调控SRSF1磷酸化小分子化合物，恢复肿瘤抑制因子剪接平衡特异性干预4项反义寡核苷酸（ASOs）靶向致病剪接变体矫正

SMN2

外显子7跳跃已展现治疗潜力靶向

C9ORF72

重复序列可改善

ALS

病理CRISPR-Cas9编辑剪接位点剪接体调节剂仍处于实验阶段衰老研究的宏观趋势研究重心正从延长寿命转向延长健康寿命寿命→健康寿命研究重心的转向衰老研究由追求生存时间，转向关注生命质量与功能维持。关键图谱与转折点3项实证干预进展2项机制前沿方向AI与多组学📈2026年6月NIHSenNet联盟在

Cell

发