巨噬细胞代谢重编程在肝纤维化中的研究进展总结2026

巨噬细胞代谢重编程在肝纤维化中的研究进展总结2026慢性肝病是指由多种病因引起的肝脏长期慢性损伤，包括各种慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病以及非酒精性脂肪性肝病等

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，每年导致约200万人的死亡，对人类健康造成严重威胁

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。肝纤维化是各种慢性肝病共有的可逆性病理过程，其特征为细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）在肝组织内的异常沉积，可造成肝脏结构破坏和功能障碍，若持续进展可引发肝硬化甚至肝细胞癌，严重影响患者预后

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。肝纤维化的病理进程通常经历炎症启动、纤维化进展及组织重塑与炎症消退等阶段。肝细胞损伤可诱发线粒体功能障碍和活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）生成，释放损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern，DAMP）并激活肝脏固有免疫细胞，启动炎症级联反应

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；随后，激活的免疫细胞如巨噬细胞分泌转化生长因子（transforminggrowthfactor，TGF）-β等促纤维化因子，促进肝星状细胞（hepaticstellatecell，HSC）激活并分泌ECM，随后HSC进一步招募免疫细胞放大炎症，加速纤维化形成；而在病变消退阶段，炎症信号被阻断，ECM逐步降解，组织结构得以重塑

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。在上述过程中，巨噬细胞凭借其显著可塑性和异质性，参与调控炎症反应、纤维化形成及其可逆重塑全过程

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。不同表型巨噬细胞在糖酵解、氧化磷酸化（oxidativephosphorylation，OXPHOS）、三羧酸循环（tricarboxylicacidcycle，TCA）、脂质及氨基酸代谢等方面存在显著代谢差异，这种在细胞分化和激活过程中代谢状态的适应性变化被称为巨噬细胞的代谢重编程。通过信号通路与代谢网络的交互调控，巨噬细胞表型和功能得以重塑，进而影响肝纤维化的病程进展

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。本文围绕巨噬细胞在肝纤维化中的作用，综述其代谢重编程的特征及调控机制，旨在为肝纤维化的实验室检测及靶向干预的临床转化应用提供参考。一、肝巨噬细胞的来源与亚群肝巨噬细胞是肝纤维化进程中最具可塑性的免疫细胞群体，其异质性受发育来源、肝脏微环境及疾病阶段共同调控。根据来源不同，肝巨噬细胞主要分为库普弗细胞（Kupffercells，KC）和单核细胞来源的巨噬细胞（monocyte-derivedmacrophages，MDM）

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。KC起源于胚胎卵黄囊的红细胞髓系祖细胞，具备自我更新能力，常驻于肝窦内，在维持肝脏稳态及应答早期肝损伤中发挥关键作用。肝脏受到损伤时，循环单核细胞在趋化因子配体2等趋化信号驱动下募集入肝并分化为MDM，参与炎症反应、组织修复及纤维化进程

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。随着单细胞组学技术的发展，KC与MDM的亚群特征被进一步细化。KC常特征性高表达CD5L、TIMD4、VSIG4、MARCO和SLC40A1等基因，并在不同物种中呈现相对一致的表型特征

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。研究发现，KC内部还存在功能差异明显的亚群：如人类肝脏中MARCO

+KC偏向免疫调节，而MARCO

-KC更具促炎特性，小鼠肝脏中KC同样可根据ESAM基因的表达水平将KC分为不同亚群，分别与免疫或代谢功能相关，但其分类模式尚需进一步验证

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。炎症条件下募集入肝的MDM也表现出异质性，小鼠中MDM可分为Ly6C

hi和Ly6C

lo亚群，前者具有促炎特性，后者更倾向于组织修复和炎症消退。在人类肝脏中，可根据趋化因子受体1、CD14、CD11b、CD11c和CD16等标志物区分若干亚群

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。近年来，纤维化肝脏中相继鉴定出脂质相关巨噬细胞、瘢痕相关巨噬细胞等新型MDM亚群，这些细胞特征性高表达髓系细胞触发受体2（triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells2，TREM2）和CD9分子，富集于纤维隔或脂质堆积区，与ECM重塑及慢性炎症关系密切

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8，14,15］

。上述标志物不仅用于研究中界定肝巨噬细胞亚群，其在组织样本或外周血中的表达变化，也为不同病程阶段肝纤维化免疫状态的评估提供了潜在线索。二、肝巨噬细胞表型与肝纤维化调控巨噬细胞在炎症与纤维化中的作用主要取决于其活化表型，根据刺激来源和功能特点的不同，巨噬细胞可分别极化为经典激活（M1）型和选择性激活（M2）型

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。M1型巨噬细胞主要由脂多糖和Th1细胞因子（干扰素-γ、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）诱导，经Toll样受体和干扰素相关信号通路活化

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，分泌肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6等促炎因子，并释放ROS、一氧化氮（nitricoxide，NO）放大肝损伤；同时，其分泌的TGF-β、血小板源性生长因子等可促进HSC活化与ECM沉积

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。但在纤维化消退期，部分M1样细胞可上调基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）-9、MMP-12，并协同自然杀伤细胞清除活化的HSC，参与ECM降解

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。因此，M1型巨噬细胞在肝纤维化中的作用具有阶段依赖性。M2型巨噬细胞则在IL-4、IL-13、IL-10等刺激下被激活，发挥抗炎、清除凋亡细胞和促进组织修复等功能

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。在肝纤维化消退阶段，M2型巨噬细胞通过激活自然杀伤细胞并上调MMP-12、MMP-13等分子，促进HSC凋亡和ECM降解

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。其极化过程受多种细胞因子与信号通路的调控，如IL-22可通过信号转导及转录激活因子3（signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3），细胞外信号调节激酶以及蛋白激酶B促进M2相关表型；IL-4则经由Janus激酶1/STAT6信号通路上调精氨酸酶1（arginase1，ARG1）、CD206及IL-10等抗炎基因的表达

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。然而在慢性损伤持续存在的情况下，过度极化的M2亦可通过分泌TGF-β1、血小板源性生长因子及血管内皮生长因子等维持HSC活化并加剧纤维化

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。巨噬细胞在不同损伤阶段的动态转化，以及促炎与抗炎、促纤维与促修复表型之间的平衡，共同决定了ECM沉积与降解的结局。这一过程不仅受细胞因子及信号通路调控，更与能量代谢状态密切相关。三、肝纤维化中肝巨噬细胞代谢重编程特征肝纤维化进展过程中，炎症刺激、局部缺氧及脂质代谢紊乱共同塑造了复杂的肝内代谢微环境。巨噬细胞可通过代谢重编程适应微环境变化，并影响其炎症反应、组织修复及纤维化调控功能。总体而言，M1型巨噬细胞以糖酵解增强、线粒体呼吸受抑及促炎代谢产物积累为主要特征；M2型巨噬细胞则更依赖脂肪酸氧化（fattyacidoxidation，FAO）和OXPHOS，以支持其抗炎、特异性清除凋亡细胞及组织修复功能。1.M1型巨噬细胞的代谢重编程：在肝损伤与炎症启动阶段，肝细胞释放的DAMP及脂质信号可通过Toll样受体相关通路增强葡萄糖摄取，并经由缺氧诱导因子-1α/雷帕霉素靶蛋白复合物1（hypoxia-induciblefactor-1α/mechanistictargetofrapamycincomplex1，HIF-1α/mTORC1）信号轴上调葡萄糖转运蛋白1、己糖激酶2（hexokinase2，HK2）及6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2，6-bisphosphatase3，PFKFB3）等关键代谢分子，推动供能方式向糖酵解倾斜

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。丙酮酸激酶M2（pyruvatekinaseM2，PKM2）在该过程中发挥重要调控作用，可促进HIF-1α依赖的促炎转录程序，增加TNF-α、IL-1β等炎症因子生成，从而放大组织损伤反应

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。此外，G蛋白偶联受体3可通过β-抑制蛋白2/PKM2复合物促进糖酵解，但同时抑制炎症反应，该机制尚待深入研究

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。糖酵解增强常伴随乳酸、琥珀酸等中间产物积累，前者可通过乳酰化等代谢相关修饰改变转录活性，后者可稳定HIF-1α并形成正反馈，促进炎症与代谢异常的持续耦联

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。脂质代谢失衡进一步巩固M1促纤维化表型。氧化低密度脂蛋白与饱和脂肪酸摄入增加，可诱发肝细胞脂滴蓄积与线粒体应激，并通过固醇调节元件结合蛋白1信号通路上调脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1表达，驱动脂肪酸从头合成，并产生二酰基甘油、神经酰胺等脂毒性分子，激活核转录因子-κB等促炎通路并增强HSC活化

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。氨基酸代谢方面，精氨酸优先经诱导型一氧化氮合酶途径生成NO，可加重氧化应激并抑制线粒体呼吸

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。线粒体功能障碍则促使线粒体来源的ROS与DAMP释放增加，激活炎症小体与促炎通路，形成持续的代谢-炎症放大环路

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。该代谢模式解释了为何在持续肝损伤背景下，巨噬细胞促炎效应可长期维持并推动纤维化进展。2.M2型巨噬细胞的代谢重编程：在炎症缓解与组织修复阶段，M2型巨噬细胞通常维持较高水平的OXPHOS与FAO。腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）/mTORC1信号轴可抑制过度糖酵解并增强线粒体呼吸，维持细胞的氧化代谢状态

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。转录因子c-Rel通过结合PFKFB1启动子，增强代谢相关基因（如ATP合酶β亚基）的表达，协同促进其功能维持

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。外源性信号亦可参与调控，如微小RNA-223靶向HK2、PFKFB3抑制糖酵解，促进抗炎表型形成并减轻纤维化

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。FAO是维持M2型巨噬细胞修复功能的重要代谢基础。活化转录因子3/AMPK通路可抑制叉头框蛋白O1介导的糖异生过程，上调CD36表达以促进游离脂肪酸摄取

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。外源性脂质信号如脂联素受体激动剂AdipoRon、ω-3脂肪酸以及促分解介质（如马瑞素1、消退素、保护素等）均可增强M2型巨噬细胞的代谢特征，促进炎症消退和组织修复

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。在氨基酸代谢层面，精氨酸更多经ARG1途径生成鸟氨酸和脯氨酸，为组织重塑提供底物

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。谷氨酰胺代谢既可回补TCA循环支持OXPHOS，也可通过α-酮戊二酸影响表观遗传调控，增强IL-10等抗炎基因表达

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。IL-4还可经Janus激酶1/STAT6激活AMPK/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α，维持线粒体完整性并限制线粒体来源的ROS过度生成

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，从而促进ECM降解和肝组织修复。上述代谢程序在肝纤维化不同阶段动态切换，代谢状态的改变不仅可以重塑巨噬细胞效应功能，也会影响其分泌谱、代谢产物释放及细胞间信号交流方式，从而在纤维化微环境中留下可被捕捉的分子与代谢特征。四、肝巨噬细胞相关免疫代谢标志物随着单细胞转录组、空间组学及代谢组学技术的发展，肝纤维化中巨噬细胞代谢重编程的研究已由机制探索延伸至可检测标志物的识别。组织层面，纤维隔或瘢痕微环境中富集TREM2

+CD9

+瘢痕相关巨噬细胞，并伴随分泌型磷蛋白1、半乳糖凝集素3等参与脂质处理及ECM互作分子的上调，可为肝纤维化组织免疫代谢分型提供线索

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。在非酒精性脂肪性肝病相关纤维化中HK2及乳酰化水平的变化，也提示糖酵解相关指标具有潜在伴随诊断价值

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。循环层面，可溶性CD163与可溶性甘露糖受体可反映巨噬细胞活化程度，有助于评估肝纤维化严重程度及疾病活动度。可溶性TREM2联合胶原新生标志物Ⅲ型前胶原氨基端肽，可用于肝损伤活动度的动态预测与随访，体现了“免疫细胞活化+基质重塑”联合指标的应用价值

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43,44］

。代谢物层面，琥珀酸、乙酰乙酸等代谢物与炎症调控及纤维化进程相关，可作为补充性免疫代谢指标进行探索

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45,46］

。总体而言，肝巨噬细胞相关免疫代谢标志物可从组织、循环及代谢物等层面反映肝纤维化进程。由于单一指标易受病因及全身代谢状态影响，未来应结合常规肝功能和血清学纤维化指标，以提高疾病分层和疗效评估的准确性。五、肝巨噬细胞代谢靶向干预策略上述标志物相关研究提示，巨噬细胞代谢重编程参与其表型转化与功能重塑，是肝纤维化干预的重要潜在靶点。相关策略主要包括抑制促炎、促纤维化代谢程序，同时增强抗炎和组织修复相关代谢通路，但其临床转化仍受递送效率、脱靶效应及长期安全性的制约。糖代谢调控主要集中在“抑制糖酵解，促进OXPHOS”。膜连蛋白A5可抑制PKM2磷酸化并促进其四聚体化，阻断其核转位

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；黄芪甲苷Ⅳ通过上调叉头框蛋白O1抑制糖酵解，阻断M1极化并缓解四氯化碳诱导的纤维化

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。生长分化因子15则可诱导OXPHOS依赖的抗炎表型，减少炎症细胞浸润并减轻纤维化

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。由于葡萄糖代谢广泛参与全身能量稳态，肝巨噬细胞定向递送策略，如表面修饰纳米载体或维生素A偶联脂质体，可在提高局部作用的同时降低系统性代谢干扰

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。脂质代谢干预主要通过抑制脂肪酸从头合成或促进FAO，减轻脂毒性应激和促炎反应。乙酰辅酶A羧化酶、硬脂酰辅酶A去饱和酶1、二酰基甘油酰基转移酶1等分子已被证实参与巨噬细胞脂代谢调控，并在多种肝纤维化模型中显示保护作用

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。核受体通路则具有一定药物开发基础，其中过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，P