基于对比学习的分子构象生成研究综述

基于对比学习的分子构象生成研究综述1分子构象生成任务概述分子构象指的是分子在三维空间中的原子排布结构，其微小差异会直接影响分子的物理化学性质、与靶蛋白的结合亲和力以及药物代谢动力学特征，是药物研发、材料科学、化学生物学等领域的核心研究对象。传统实验测定构象的方法如X射线晶体衍射、冷冻电镜、核磁共振光谱等存在成本高、周期长、通量低的局限性，对于柔性分子、低丰度分子往往难以获得稳定的构象信息。随着计算化学与人工智能技术的交叉融合，基于深度学习的分子构象生成方法逐渐成为突破传统方法瓶颈的关键路径，这类方法通过学习已知分子结构的分布规律，能够高效预测潜在的稳定构象集合，为虚拟筛选、先导化合物优化、反应路径预测等下游任务提供基础支撑。分子构象生成任务的核心挑战主要体现在三个层面：一是物理约束的严格性，生成的构象需要满足键长、键角、二面角等基本化学几何约束，同时要符合量子力学层面的能量最小化原则，低能态构象才具有实际应用价值；二是分布的多模态性，单个分子往往存在多个稳定的低能构象（即构象系综），不同构象对应不同的势能面局部极小值，模型需要覆盖完整的构象分布而非仅输出单一最优结构；三是维度的高复杂性，一个包含N个原子的分子构象对应3N维的连续空间，且原子间存在复杂的非共价相互作用（如范德华力、氢键、疏水作用），建模难度随原子数增长呈指数级上升。早期的计算构象生成方法主要分为基于规则的方法和基于分子动力学的方法。基于规则的方法如CONCORD、CORINA通过预定义的化学片段模板和几何拼接规则生成构象，速度快但对复杂大环分子、多手性中心分子的生成精度较低；基于分子动力学的方法通过模拟原子间的相互作用力进行长时间采样，能够获得高精度的构象系综，但计算成本极高，对于大分子体系往往需要数周甚至数月的模拟时间。深度学习技术的引入为平衡构象生成的精度与效率提供了新的可能性，早期的深度学习构象生成模型多基于变分自编码器（VAE）、生成对抗网络（GAN）、流模型等生成框架，但这类方法普遍存在两个核心问题：一是训练过程中缺乏对构象相似性的显式建模，容易生成大量能量较高的无效构象；二是对构象分布的刻画能力不足，难以覆盖完整的低能构象空间。对比学习的引入为解决上述问题提供了新的研究思路，其通过构建正负样本对进行对比训练的范式，能够有效捕捉构象之间的相似性关系，学习到更具判别性的构象表示，进而提升生成模型的性能。2对比学习在分子构象生成中的核心应用范式对比学习的核心思想是通过构造“相似样本对（正样本）”和“不相似样本对（负样本）”，让模型在embedding空间中拉近正样本距离、推远负样本距离，从而学习到数据的内在表征。将对比学习应用于分子构象生成任务时，首先需要解决三个关键问题：如何定义构象层面的正负样本、如何设计适合构象数据的对比损失函数、如何将对比学习目标与生成模型的训练目标进行融合。根据对比学习在生成流程中发挥的作用不同，现有研究可以分为表征预训练范式、生成过程约束范式和后处理重排序范式三类。2.1构象表征预训练范式该范式的核心思路是先通过对比学习预训练一个构象编码器，学习到能够有效区分不同构象能量高低、相似程度的表征向量，再将预训练好的编码器接入下游的生成模型，提升生成模型的分布建模能力。构象正负样本的构造是该类方法的核心，现有研究主要采用以下几种构造策略：基于数据增强的样本构造：对同一个分子的稳定构象进行微小扰动，如在保持键长键角不变的情况下微调二面角、添加符合热力学分布的原子位移，将扰动后的构象作为正样本；将不同分子的构象、同一分子的高能无效构象作为负样本。例如2021年提出的ConfGCL模型，针对每个输入构象生成三种不同强度的扰动增强视图作为正样本，在GEOM-QM9数据集上预训练得到的构象表征，在下游生成任务中将构象的最低能量预测误差降低了18.7%。基于能量标签的样本构造：利用量子化学计算得到的构象能量作为相似性度量依据，将同一分子中能量差小于特定阈值（如1kcal/mol）的构象对作为正样本，能量差大于阈值的构象对作为负样本。2022年提出的EnergyCL框架进一步引入了难负样本挖掘策略，将能量略高于正样本但处于势能面局部极小值的构象作为难负样本，迫使模型学习到更细粒度的能量差异特征，预训练得到的编码器应用于VAE生成模型后，生成构象的高能无效占比从23.1%下降到9.4%。基于生物活性的样本构造：针对药物分子场景，将能够与同一靶蛋白结合的分子构象作为正样本，不能结合的构象作为负样本，这类预训练范式能够让生成模型更偏向于生成具有生物活性的构象。2023年针对激酶抑制剂分子提出的ActiCL模型，采用结合亲和力数据构造正负样本，预训练后生成的构象在虚拟筛选任务中的富集因子提升了42%，显著高于通用构象预训练模型。预训练范式的优势在于可以充分利用海量的无标注构象数据，预训练得到的编码器可以适配多种不同的下游生成模型，具有较强的通用性。但该类方法的缺点是预训练任务与下游生成任务存在一定的目标差异，如何缩小预训练与微调的分布gap是当前研究的热点方向。2.2生成过程约束范式该范式将对比学习目标直接嵌入生成模型的训练过程中，在生成构象的同时利用对比损失约束生成分布，是目前研究最广泛的应用范式。根据生成模型的类型不同，又可以分为基于扩散模型的对比约束、基于自回归模型的对比约束和基于隐变量模型的对比约束三类。扩散模型的对比约束：扩散模型是当前分子构象生成的主流框架，其通过逐步去除高斯噪声的方式生成构象，但普通扩散模型容易生成处于势能面过渡态的高能构象。2022年提出的ConfDiff-CL模型在扩散模型的去噪步骤中引入对比损失，将同一去噪阶段生成的能量较低的构象作为正样本，能量较高的构象作为负样本，让模型在去噪过程中更倾向于向低能构象的方向更新。实验结果显示，该方法生成的构象与DFT计算得到的金标准构象的均方根偏差（RMSD）中位数从0.87Å降低到0.52Å，构象系综的覆盖率提升了27%。2024年提出的MultiConfDiff进一步引入了跨模态对比约束，将分子的SMILES序列、二维拓扑图与三维构象作为不同模态构造正负样本对，解决了扩散模型生成构象与输入分子拓扑不一致的问题，拓扑错误率从11.3%下降到2.1%。自回归模型的对比约束：自回归构象生成模型按照顺序依次预测每个原子的三维坐标，优势是能够严格满足键长键角约束，但存在误差累积的问题。2023年提出的AutoConf-CL模型在生成每个原子坐标后，引入对比损失来约束当前部分生成的构象与完整低能构象的表征相似性，将已生成的正确原子片段作为正样本，错误片段作为负样本，有效缓解了误差累积问题。对于包含50个以上原子的大分子，该方法的生成精度比传统自回归模型提升了34%，生成速度提升了2倍。隐变量模型的对比约束：基于VAE的构象生成模型容易出现后验坍塌问题，导致生成的构象多样性不足。2021年提出的CVAE-CL模型在VAE的隐空间中引入对比正则项，将隐变量对应的构象能量作为正负样本划分依据，让低能构象的隐变量在隐空间中聚集、高能构象的隐变量远离，不仅解决了后验坍塌问题，还使得隐变量可以直接对应构象的能量高低，用户可以通过调整隐变量直接生成特定能量区间的构象，大大提升了生成的可控性。生成过程约束范式的优势是实现了对比学习目标与生成目标的端到端联合优化，不需要额外的预训练步骤，模型性能提升更为显著。但该类方法的训练复杂度更高，需要在生成过程中实时计算构象的能量或相似性，对训练资源的要求更高。2.3后处理重排序范式该范式不直接参与构象的生成过程，而是在基础生成模型得到初始构象集合后，利用对比学习训练的打分模型对生成的构象进行重排序，筛选出能量更低、更符合真实分布的构象，是一种轻量且通用的对比学习应用方式。2022年提出的RankCL框架首先通过对比学习训练一个构象排序模型，该模型能够对同一分子的任意两个构象进行能量高低比较，将能量更低的构象排在更前的位置。实验结果显示，该框架可以在不修改原有生成模型的基础上，将各类生成模型输出构象的前10%平均能量降低12%-21%，同时构象系综的多样性损失小于5%。2023年针对蛋白-配体复合物构象生成提出的DockCL重排序模型，利用结合构象的正负样本训练对比打分模型，在多个靶标的分子对接任务中，将对接成功率从48%提升到67%，性能超过了传统的基于经验力场的打分函数。后处理重排序范式的优势是通用性强，可以适配任何现有构象生成模型的输出，且计算成本低，不需要重新训练生成模型。但该类方法无法从根本上解决生成模型本身的分布偏差问题，如果初始生成的构象集合中本身不包含低能构象，重排序也无法获得更好的结果，因此通常作为生成模型的辅助增强手段使用。3现有方法的关键技术突破对比学习与分子构象生成的结合在近五年取得了一系列关键技术突破，主要体现在对称不变性建模、多尺度相互作用捕捉和分布校准三个方面。3.1等变对比学习的提出分子构象具有SE(3)对称性（即平移、旋转、反射不变性），同一构象经过刚性变换后化学性质完全不变，但普通的对比学习框架无法识别这种对称性，会将变换后的同一构象判定为不同样本。2021年提出的等变图对比学习（EGCL）首次将SE(3)等变神经网络引入对比学习框架，构造的正负样本对经过任意SE(3)变换后，对比损失保持不变，解决了构象表征的对称性问题。与普通对比学习相比，等变对比学习在构象能量预测任务上的准确率提升了40%以上，参数量仅为前者的60%。2023年提出的E(3)等变扩散对比学习进一步将等变约束嵌入到扩散模型的整个训练过程中，生成的构象不需要额外的对齐步骤即可直接用于下游的分子对接任务，大大降低了后处理成本。3.2层次化对比学习机制分子构象的相似性存在多尺度特征：原子层面的局部相互作用（如键的拉伸、角度弯曲）决定了构象的局部合理性，片段层面的相互作用（如官能团的空间排布）决定了构象的亚稳态特征，全局层面的拓扑结构决定了构象的整体相似性。传统的对比学习仅在全局构象层面构建样本对，无法捕捉多尺度的相似性信息。2022年提出的HierConfCL框架设计了三级对比损失：原子级对比损失约束局部原子环境的相似性，片段级对比损失约束官能团的空间排布相似性，全局级对比损失约束整体构象的相似性。实验结果显示，层次化对比学习机制能够让模型同时捕捉局部几何约束和全局能量特征，生成的构象在局部键长键角的误差上降低了31%，全局构象的RMSD降低了22%，对于包含多环结构的复杂分子提升效果尤为显著。3.3分布对齐对比学习构象生成的核心目标是让生成的构象分布与真实的低能构象分布尽可能一致，普通对比学习仅关注样本对的相似性关系，无法直接约束整体分布的对齐。2023年提出的DistAlignCL框架引入了分布层面的对比损失，将真实构象集合作为正分布，生成的构象集合作为负分布，在分布层面进行对比训练，同时引入了最大平均差异（MMD）作为分布对齐的辅助度量。该方法将生成构象与真实构象的分布重叠度从62%提升到89%，生成的构象系综能够更准确地反映真实的构象分布规律，在热力学性质预测任务中，预测误差降低了28%，为分子的物理化学性质预测提供了更可靠的构象数据。4应用场景与落地进展基于对比学习的构象生成方法已经在多个实际场景中得到应用，展现出了显著的实用价值。在药物研发领域，2023年某药企基于对比学习构象生成模型开发的虚拟筛选平台，针对5个热门药物靶点的筛选命中率达到了21%，是传统基于对接筛选方法的3倍，目前已有2个苗头化合物进入先导化合物优化阶段。在材料科学领域，对比学习构象生成模型被用于有机光伏材料的分子设计，通过生成并筛选给体分子的稳定构象，成功设计出光电转换效率超过19%的新型有机光伏分子，相关成果已应用于柔性太阳能电池的研发。在化学生物学领域，基于对比学习的蛋白-配体复合物构象生成模型能够更准确地预测配体的结合模式，为别构位点的发现、共价抑制剂的设计提供了关键的结构信息，2024年已有相关研究利用该方法发现了首个针对KRASG12D突变的高选择性别构抑制剂。5挑战与未来研究方向尽管基于对比学习的分子构象生成研究已经取得了显著进展，但仍然面临一系列亟待解决的挑战。一是动态构象的生成问题，现有方法主要生成静态的低能构象，无法模拟构象之间的动态转换过程，而构象的动态变化是分子发挥功能的关键，如何将对比学习应用于构象动力学模拟，生成完整的构象转换路径是未来的重要研究方向。二是大分子体系的生成效率问题，对于包含数千个原子的蛋白-配体复