镇痛镇静药物-经典与创新

镇痛镇静药物的经典与创新目录CONTENTS镇痛药物介绍镇静药物介绍镇痛治疗管理无呼吸抑制具有镇痛作用

镇静的同时保持定向力和可唤醒抗焦虑血液动力学平稳起效快，可滴定，清除半衰期短无药物之间的相互作用反复使用无药物的蓄积给药方便价格便宜理想的镇痛镇静药镇痛治疗管理然而，现实是······镇痛药：呼吸抑制血压下降胃肠蠕动减弱意识抑制引起幻觉、加重烦躁镇静药：呼吸抑制血压下降影响神经系统检查延长机械通气时间诱发认知障碍镇痛镇静药物发展史乙醚吗啡巴比妥硫喷妥纳芬太尼纳布啡氯胺酮安定依托咪酯丙泊酚舒芬太尼氟马西尼咪唑安定右美托咪定瑞芬太尼瑞马唑仑舒更葡糖钠磷丙泊酚随着新型镇痛镇静药物的诞生，并且不断推陈出新，促进了镇痛镇静的发展镇痛药物分类吗啡芬太尼舒芬太尼瑞芬太尼氢吗啡酮镇痛药阿片类镇痛药非阿片类镇痛药非甾体类抗炎药其他纳布啡加巴喷丁卡马西平药物作用机制

大脑皮层

丘脑边缘系统后根神经节交感神经节非甾体类抗炎药、激素类药神经阻滞经皮电刺激脊丘束

硬膜外激素、局麻药

三环系统药物阿片类药物精神治疗心理治疗有髓神经纤维无髓神经纤维交感神经纤维上行传导束下行传导束伤害

非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域；

经皮电刺激对有髓神经纤维有作用；

交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导；

脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位；

丘脑是阿片类药物的作用靶位。

心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。

三环类药物和其它抗抑郁药物在于影响下传到脊髓后根的下行传导束，且它们也作用于脊髓后根神经节镇痛治疗策略ICU镇痛治疗药物主要包括阿片类、非阿片类镇痛药及局麻药，多模式组合镇痛法更切合临床实际。阿片类镇痛药：芬太尼、吗啡、舒芬太尼、瑞芬太尼、氢吗啡酮等非阿片类镇痛药：曲马多、非甾体抗炎药物推荐意见2：需尽可能祛除ICU中导致疼痛、焦虑和躁动的诱因。推荐意见3：推荐在ICU通过改善患者环境、降低噪音、集中进行护理及医疗干预、减少夜间声光刺激等策略，促进睡眠，保护患者睡眠周期。推荐意见4：建议在可能导致疼痛的操作前，预先使用止痛药或非药物干预，以减轻疼痛。推荐意见8：推荐在镇静治疗的同时或之前给予镇痛治疗。推荐意见9：ICU患者非神经性疼痛，建议首选阿片类药物作为镇痛药物。——2018版《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》常用镇痛药物阿片受体分为μ、κ、δ和孤啡肽受体。依对μ受体的作用，可分为激动剂、部分激动剂，激动拮抗剂。孤儿受体：orphanreceptor，尚未发现内源性配体的受体。其他阿片受体：尚未证实其结构，如ε、σ受体。阿片类镇痛药概述受体亚型分布机体位置功能代表药物mu(μ)

OP3

(I)μ1μ2脑:导水管周围灰质,内侧丘脑,杏仁核脊髓:脊髓胶质区μ1:脊髓上镇痛μ2:呼吸抑制,较少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢，药物依赖性吗啡，哌替啶，芬太尼类，羟考酮kappa(κ)

OP2

(I)κ1,κ2,κ3脑脊髓spinalanalgesia脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制纳布啡，布托啡诺，地佐辛delta(δ)

OP1

(I)δ1,δ2脑analgesia

镇痛平滑肌效应，缩瞳

？（内源性脑啡

肽）镇痛治疗管理阿片类镇痛药作用机制阿片类药物含内阿片样肽的神经元经典：吗啡吗啡构象：三维T形激动μ、κ、

阿片抗体吗啡结构式经典：吗啡吗啡激动受体μ、κ、

等效剂量10mg半衰期3~4h蛋白结合率26~36%代谢肝脏（代谢）排泄肾（主要）、少量胆汁、乳汁排泄起效时间5~10min达峰时间30~60min维持时间4~6h循环影响+++（组胺释放）呼吸影响+++负荷量2~4mg维持量2~30mg对内脏平滑肌兴奋作用较强，不能单独用于内脏绞痛，需与阿托品等有效解痉药物联用连续3-5天产生耐药，1周以上可成瘾呼吸抑制作用强容易导致低血压支气管哮喘时禁用吗啡使用注意事项注：2018《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》未对吗啡在成人ICU镇痛治疗中给出推荐意见。用于治疗急性肺水肿。经典：舒芬太尼舒芬太尼结构及代谢N去烃基O去甲基无明显生物活性有临床活性，镇痛效果与芬太尼类似，为舒芬太尼十分之一组别例数给药方法舒芬太尼组282先给负荷剂量至FPS≤2分，然后改维持剂量（最大0.3μg/kg/h）,必要时加咪达唑仑芬太尼组262先给负荷剂量至FPS≤2分，然后改维持剂量（最大2μg/kg/h）,必要时加咪达唑仑经典：舒芬太尼结论：等效镇痛剂量下，舒芬太尼对重症患者的呼吸频率、脉搏抑制作用小于芬太尼；舒芬太尼对重症患者血流动力学的影响小于芬太尼。对肝肾功能凝血功能无影响，不良反应发生率低，无蓄积、成瘾性、骨骼肌强直等严重不良反应发生经典：舒芬太尼舒芬太尼激动受体μ（亲和力为芬太尼的7~10倍）

等效剂量1000倍吗啡半衰期30min蛋白结合率93%代谢肝、小肠排泄肾（80%代谢产物）起效时间1-3min达峰时间5~6min维持时间30~60min（芬太尼2倍）循环影响+呼吸影响+（剂量依赖）负荷量0.2~0.5ug/kg维持量0.2~0.3ug/kg/h镇痛作用很强，为芬太尼的5~10倍长时间静脉持续输注蓄积少（相对）可以得到非常稳定的血药浓度，镇痛及镇静水平稳定稳定的血流动力学术后意识恢复的时间很快在ICU镇痛治疗中可以减少镇静药物剂量舒芬太尼药物特点舒芬太尼：镇痛作用很强，为芬太尼的5~10倍。舒芬太尼在ICU镇痛治疗中能减少镇静药物剂量。因其镇痛效果明确、起效快、蓄积小、对呼吸抑制作用小，近年来在ICU重症患者中的应用也逐渐增多。——2018版《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》经典：舒芬太尼用药流程(60kg病人为例)舒芬4支（200ug），加生理盐水至50ml（浓度为4μg/ml）若CPOT＞2或BPS＞4时以0.05μg/(kg∙h)(0.75ml/h)的速率增加舒芬的用量首剂缓慢推注0.2-0.5ug/kg，持续静脉输注0.25μg/(kg∙h)3.75ml/h当CPOT<3或BPS<5时，进行镇静评分每30min进行一次镇痛评分（NRS、BPS或CPOT）脱机前，逐渐降低舒芬的用量至0.1μg/(kg∙h)(1.5ml/h)，脱机后继续维持不小于1小时停药后，病人如有疼痛，则给予其他替代性镇痛药当CPOT<3或BPS<5时，进行镇静评分镇静方案新版指南中的舒芬太尼：负荷剂量：0.2-0.5ug/kg维持剂量：0.2-0.3ug/kg/h（中间剂量：0.25ug/kg/h）Anesthesiology,1991;74:53-63GI-90291瑞芬太尼酸GI-942195%95%非特异性酯酶代谢结合力为瑞芬太尼的1/800～1/2000，效价1/300~1/4600瑞芬太尼独特的代谢方式经典：瑞芬太尼瑞芬太尼体内无蓄积，持续输注后半衰期恒定（3-5min），与持续给药时间无关。

瑞芬太尼瑞芬太尼经典：瑞芬太尼持续输注无蓄积肾功能中、重度受损时，输注72h消失时间仅延长17min，没有统计学意义。经典：瑞芬太尼适用于器官功能不全患者经典：瑞芬太尼对于机械通气患者，瑞芬太尼相比于其他阿片类药物能否缩减机械通气时间？一项系统性综述和Meta分析方法：于2016年12月31日前在PubMed，Embase，Cochrane图书馆和SinoMed数据库中搜索相关随机对照研究（RCTs）。纳入23个随机对照试验（RCT），共计1905例患者。结论：瑞芬太尼能够缩短患者机械通气时间，镇痛停止后的拔管时间及ICU住院时间。同时瑞芬太尼与其他阿片类药物在成本，死亡率之间没有显著差异。缩短机械通气时间瑞芬太尼激动受体μ（超短效）

等效剂量100倍吗啡半衰期3min蛋白结合率70%代谢非特异性酯酶代谢排泄肾起效时间1min达峰时间1-3min维持时间5~10min循环影响+呼吸影响+负荷量0.5~1.0ug/kg维持量1.2~9ug/kg/h为芬太尼类μ型阿片受体激动剂非特异性酯酶水解，不依赖肝肾器官起效快、代谢快代谢产品无药理作用无蓄积作用注1：2013年《PAD指南》推荐血流动力学不稳定或肾功能不全的患者推荐使用芬太尼或瑞芬太尼（C）。瑞芬太尼是新的短效镇痛药，也可用于短时间镇痛或持续输注的患者，也可用于肝肾功能不全患者。注2：瑞芬太尼与芬太尼、吗啡等其他阿片类镇痛药物在ICU患者镇痛中应用的比较，进行荟萃分析后发现瑞芬太尼能够缩短机械通气时间，拔管时间，并且没有肝肾损害。瑞芬太尼药品特点三、常用镇痛药物——2018版《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》经典：瑞芬太尼瑞捷4支（4mg），加生理盐水至50ml（浓度为80μg/ml）若CPOT＞2或BPS＞4时以0.5μg/(kg∙h)(0.4ml/h)的速率增加瑞捷的用量持续静脉输注5.1μg/(kg∙h)3.8ml/h当CPOT<3或BPS<5时，进行镇静评分每30min进行一次镇痛评分（NRS、BPS或CPOT）脱机前，逐渐降低瑞芬的用量至3μg/(kg∙h)(2.25ml/h)，脱机后继续维持不小于1小时停药后，病人如有疼痛，则给予其他替代性镇痛药当CPOT<3或BPS<5时，进行镇静评分镇静方案用药流程(60kg病人为例)新版指南中的瑞芬太尼：负荷剂量：0.5-1ug/kgiv(>1min)维持剂量：1.2-9ug/kg/h（中间剂量：5.1ug/kg/h）1997193319261924在英国上市后开始用于慢性疼痛的治疗，缓解癌性疼痛德国成功合成引入临床应用200余篇文献报道其临床效能201120082006-20072000-20012011年，处方量达350万份（生产量：3455kg）据美国零售药品年处方量统计显示，氢吗啡酮于2000年、2001年连续两年处方数量位居前列2006-2007年，美国处方量达490万份，约170万门诊病人使用2008年，处方量为250万份（生产量：3300kg）氢吗啡酮（Hydromorphone）又名二氢吗啡酮或双氢吗啡酮吗啡的半合成衍生物，较强作用于中枢μ阿片受体在欧美国家，氢吗啡酮被制成多种制剂，广泛应用于各种中、重度疼痛的镇痛治疗经典：氢吗啡酮通用名：盐酸氢吗啡酮注射液商品名：锐宁®英文名：Hydromorphonehydrochloride

Injection药理学分类：纯

μ

受体激动剂，阿片类镇痛药管理学分类：麻醉性镇痛药，红处方，

麻醉药品管制同芬太尼系列品规：2ml：2mg10支/盒

5ml：5mg

5支/盒

10ml：10mg

5支/盒宜昌人福药业于2004年底立项，近10年研发，2013年上市，属3类化药新药。国家医保乙类经典：氢吗啡酮氢吗啡酮不同给药方式作用时间参数和吗啡相比，脂溶性高，易穿透血脑屏障快速作用于中枢神经系统通常静脉用药不到5

分钟起效，半衰期2～3

小时肝脏代谢、肾脏清除，有肾脏疾病的病人其半衰期延长5分钟经典：氢吗啡酮氢吗啡酮

VS吗啡镇痛作用不封顶镇痛作用为吗啡的约8-10倍治疗指数为吗啡的3-4倍对吗啡耐受患者优势明显经典：氢吗啡酮吗啡主要代谢产物：4.7%~11%

的吗啡-6-葡萄糖苷酸（M-6-G）具有镇痛活性，蓄积后副作用明显增加；57%~74%

的吗啡-3-葡萄糖苷酸（M-3-G）无镇痛活性，但有明显神经兴奋性。吗啡代谢产物导致的临床表现：降低了吗啡的镇痛效果长期吗啡治疗产生副作用的原因

氢吗啡酮是通过肝脏中的葡萄糖醛酸大量代谢，95％的代谢产物为氢吗啡酮-3-葡萄糖苷酸和少量的6-羟基还原代谢产物，两种主要代谢物无明显药理学活性。经典：氢吗啡酮成瘾性依赖潜力低，戒断症状轻呼吸系统常规治疗剂量，鲜见呼吸抑制情绪可承受性好，较少引起烦躁不安皮肤

较少组胺释放，较少瘙痒.中枢神经系统较少引起幻觉、疲倦等副作用消化系统

便秘、恶心、呕吐副作用轻氢吗啡酮VS吗啡经典：氢吗啡酮慢性疼痛急性疼痛ICU镇痛有时用于镇咳和镇静临终宽慰治疗（姑息治疗）癌性疼痛【适应症】本品适用于需要使用阿片类药物镇痛的患者。【禁忌症】对氢吗啡酮、氢吗啡酮盐过敏者；本身有呼吸抑制症状缺少心肺复苏装置或监护设备的患者；患有严重或急性期哮喘的患者；存在胃肠梗阻风险的，尤其是麻痹性肠梗阻患者经典：氢吗啡酮PaediatricAnaesthesia;经典：氢吗啡酮Firstpublished:09March2020/10.1002/phar.2385氢吗啡酮在ECMO患者应用，较芬太尼组减少谵妄和缩短昏迷天数经典：氢吗啡酮国外ICU指南应用：间歇性给药：10-30ug/kgi.v.q1-2h

or0.2-0.6mgi.v.q1-2h

or0.7-4mgi.v.q4h持续输注：7-15ug/kg/hi.v.

or0.5-2mg/hi.v.

or0.5-3mg/hi.v.（12-72mg/24h）我们的经验：10-20mg/50ml配泵，0.2-0.4mg/ml，或者间断推注1-2mg每次，按需追加起始泵入速度为2-4ml/h，约10-20ug/kg/h之后根据患者的CPOT评分或VAS评分等疼痛评分工具调整泵入速度经典：氢吗啡酮氢吗啡酮用法用量经典：氢吗啡酮吗啡典芬太尼久瑞芬快舒芬强氢吗啡酮稳给药途径多样持续给药少见药物蓄积，时量半衰期不增加合理镇痛剂量下呼吸抑制少适用于ICU中重度镇痛，也是急诊的强效镇痛选择氢吗啡酮的可能优势为什么还需要氢吗啡酮？氢吗啡酮激动受体μ等效剂量8~10倍吗啡半衰期2~3h蛋白结合率8~19%代谢肝排泄肾起效时间静脉给药＜5min达峰时间10~20min维持时间4~5h循环影响+呼吸影响+间歇性给药0.2~0.6mgi.v.q1-2h维持量7~21μg/kg/h强效阿片类药物，8~10倍吗啡，镇痛作用不封顶脂溶性高，静脉给药5min内起效代谢产品无活性，药物副作用少血浆蛋白结合率低，适用老年患者合并用药说明书不受限制由肝肾代谢，肝肾功能不全的患者酌情减量使用。氢吗啡酮药品特点注：2018年《中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》中推荐治疗ICU非神经性疼痛一线用药。三、常用镇痛药物经典：氢吗啡酮镇痛治疗管理ICU常用阿片类药物药理学特性镇痛强度：舒芬＞芬太尼≈瑞芬＞氢吗啡酮＞吗啡起效时间：瑞芬≈芬太尼≈舒芬＜氢吗啡酮＜吗啡维持时间：吗啡＞氢吗啡酮＞芬太尼≈舒芬＞瑞芬血压影响：吗啡最强呼吸抑制：吗啡最强肝肾影响：瑞芬最弱（非特异性酯酶代谢）常用镇静药物02镇静治疗管理镇静药物分类苯二氮卓类非苯二氮卓类ɑ2受体激动剂地西泮（安定）劳拉西泮（氯羟安定）咪达唑仑（咪唑安定）苯磺酸瑞马唑仑（创新）丙泊酚磷丙泊酚二钠（创新）右美托咪定苯二氮卓类药物介绍按半衰期长短分为：短效类（半衰期12h）：咪达唑仑、苯磺酸瑞马唑仑中效类（半衰期12~24h）：劳拉西泮长效类（半衰期20~50h）：地西泮不良反应：头昏、嗜睡、乏力等，尤其长效类。呼吸系统和心血管抑制是苯二氮卓类药物的剂量依赖性并发症。过量急性中毒：昏迷和呼吸抑制。经典：地西泮地西泮亲脂性强蛋白结合率99%起效时间肌注20min内，静注1-3min达峰时间肌注0.5-1h，静注0.25h持续时间短期（＜48h）30-60min，＞48h或持续输注延迟半衰期20-70h代谢肝脏，活性代谢物排泄肾蓄积性长时间使用易蓄积呼吸、循环抑制强负荷剂量0.02-0.1mg/kg维持剂量-优点：单次给药起效快，苏醒快抗焦虑和抗惊厥缺点：半衰期长，存在肝肠循环，代谢产物有活性，反复用药可导致药物蓄积，尤其在高龄、肥胖或肝肾功能不全时。大剂量可引起一定的呼吸抑制和血压下降存在谵妄风险溶剂（丙二醇）长期大剂量可导致肾小管坏死、代酸、高渗透压状态，不可连续输注地西泮的临床应用注：目前较少用于危重病人的镇静；可用于控制癫痫发作。经典：咪唑安定咪唑安定亲脂性强蛋白结合率97%起效时间2~5min达峰时间肌注0.5h持续时间短期（＜48h）1.5-2h，长时间给药作用时间延长半衰期1.8~6.4h代谢肝脏，活性代谢物排泄肾蓄积性长时间使用易蓄积呼吸、循环抑制强，顺行性遗忘负荷剂量0.03~0.3mg/kg维持剂量0.04~0.2mg/kg/h镇静充分，满足ICU镇静的临床需求显著的顺行性遗忘作用对循环系统干扰小，安全性更高满足ICU镇静对苏醒拔管的时间需求预防癫痫发作和癫痫持续状态价格低廉，性价比更高咪唑安定的临床应用注:年老或呼吸功能不全者可能有窒息或呼吸抑制；大剂量使用镇静药治疗超过一周，可产生药物依赖性和戒断症状停药，不应快速中断，而是有计划地逐渐减量。对苯二氮卓过敏的病人、重症肌无力患者、精神分裂症患者、严重抑郁状态患者禁用。经典：丙泊酚

孙雪华,临床麻醉学杂志,2008,24(4):364-365.McKeageK,etal,CNSDrugs2003;17(4):235-272.丙泊酚激活GABAA通道丙泊酚与A型受体结合，可开启氯离子通道，使氯离子进入细胞，使细胞近于“电位反转”，低于去极化阈值，导致细胞膜超极化，从而抑制中枢兴奋。丙泊酚具有高度亲脂性，很容易穿透血脑屏障，因此具有快速的镇静效果。GABA：γ氨基丁酸作用机制

丙泊酚输注综合征（PRIS）是指长时间（＞48h）或大剂量（＞4mg/kg/h或＞67μg/kg.min）输注丙泊酚引起的一系列综合征，临床表现为：高钾血症、高脂血症、肝脏肿大或肝脏脂肪浸润、代谢性酸中毒、横纹肌溶解、不明原因的心律失常、难治性心力衰竭。IntensiveCareMed(2003)29:1417–1425.丙泊酚输注综合征（PRIS）经典：丙泊酚丙泊酚输注综合征（PRIS）IntensiveCareMed(2003)29:1417–1425.一旦怀疑，立即停药；对症支持治疗：维持循环稳定，纠正酸中毒、高血钾等；肾脏替代：血液透析或滤过；心律失常通常难以恢复，对药物和心脏起搏器反应差；碳水化合物替代物推荐：6-8mg/kg/min。经典：丙泊酚三、常用镇静药物丙泊酚亲脂性强蛋白结合率98%起效时间30~40s达峰时间2min持续时间10min半衰期30~60min代谢肝脏，活性代谢物排泄肾蓄积性蓄积少呼吸、循环抑制强负荷剂量1~3mg/kg维持剂量0.5~4mg/kg/h具有减少脑血流、降低颅内压，降低脑氧代谢率的作用。可抑制二氧化碳的通气反应,潮气量减少,清醒状态时可使呼吸频率缓慢，呼吸抑制。对循环系统有抑制作用,可引起血压下降,致心肌血液灌注及氧耗量下降。半衰期短，停药后清醒快，利于进行神经系统评估。能抑制咽喉反射,有利于插管,很少发生喉痉挛。丙泊酚的临床应用注:丙泊酚具有高度脂溶性。其溶剂为乳化脂肪，长期或大量应用可导致高甘油三酯血症。呼吸抑制、血压下降、心动过缓、心律失常胰腺炎和注射部位疼痛经典：丙泊酚丙泊酚输注综合征（PRIS）高选择性α2受体激动剂α受体为传出神经系统的受体，根据其作用特性与分布不同，分为两个亚型：α1受体主要分布在血管平滑肌（如皮肤、粘膜血管，以及部分内脏血管）激动时引起血管收缩；α1受体也分布于瞳孔开大肌，激动时瞳孔开大肌收缩，瞳孔扩大。

α2受体主要分布在去甲肾上腺素能神经的突触前膜上，受体激动时可使去甲肾上腺素释放减少，对其产生负反馈调节作用。经典：右美托咪定在心脏，降低心动过速和促发心动过缓。在外周通过交感抑制产生持续的血管扩张。负荷剂量易导致血流动力学不稳定，不推荐。经典：右美托咪定

右美托咪啶对血流动力学的影响

右美托咪啶对血流动力学的影响

小剂量阻断交感神经活性降低循环中儿茶酚胺的含量降低外周神经节神经递质的传递主要作用:降低血压

大剂量突触后膜a1受体、a2β受体被激活血管收缩，血压升高

经典：右美托咪定经典：右美托咪定优点：起效快兼具良好抗焦虑、镇静与镇痛作用不产生呼吸抑制镇静过度容易被唤醒缺点：右美托咪定不良反应多（低血压和心动过缓）优缺点镇静治疗管理三、常用镇静药物右美托咪定亲脂性强蛋白结合率94%起效时间10~15min达峰时间25~30min持续时间2~4h半衰期2h代谢经肝脏的N-葡萄苷酸化和细胞色素P450介导排泄95%经肾排泄蓄积性-呼吸、循环抑制无呼吸抑制，大剂量循环抑制负荷剂量-（不建议）维持剂量0.2~0.7μg/kg/h高选择性α2受体激动剂镇痛作用直接作用于外周神经、脊髓背角α2受体脊髓水平，抑制疼痛信号向大脑传递脊髓上水平，抑制脊髓后角伤害性刺激的传递镇痛非剂量依赖性，0.5μg/kg封顶效应镇静、催眠、抗焦虑作用作用于脑干-蓝斑核α2受体不激活GABA系统，拟自然的非动眼睡眠无呼吸抑制右美托咪定的临床应用注:在心脏，降低心动过速和促发心动过缓；不能用于控制急性躁动；负荷剂量易导致血流动力学不稳定，不推荐。镇静：苯磺酸瑞马唑仑咪达唑仑丙泊酚右美托咪定

优点

缺点

优点

缺点

优点

缺点镇静效果好呼吸/循环影响小顺行性遗忘适于焦虑、癫痫发作、酒精戒断治疗可被氟马西尼拮抗起效较慢苏醒时间较长容易蓄积镇静效果好起效迅速快速清醒呼吸/循环抑制无拮抗剂注射痛丙泊酚输注综合征镇静效果好呼吸/循环影响小可唤醒镇静起效较慢无拮抗剂是否有这样的镇静药物，能够继承传统镇静药物的优点，规避传统镇静药物的缺点呢？镇静：苯磺酸瑞马唑仑与原研同步，全球8个国家、地区共同开发：截止2019年12月，全球共8个国家或地区加入PAION公司的苯磺酸瑞马唑仑全球开发，其中，德国、俄罗斯、韩国、加拿大、土耳其以及中东北地区正在开展苯磺酸瑞马唑仑的临床研究或上市申请资料准备中。苯磺酸瑞马唑仑其安全性、稳定性等临床优势已被全球各大企业所认可全球同步研发创新：苯磺酸瑞马唑仑γ-氨基丁酸（简称GABA）是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质瑞马唑仑通过作用于GABAa受体，开放氯离子通道促进氯离子内流，引起神经细胞膜超极化，对神经元产生抑制作用，引起机体活动减少、镇静、遗忘等瑞马唑仑是苯二氮卓类药物，作用于GABAa受体，为超短效的GABAa受体激动剂Jacob,etal.NatureReviewsNeuroscience.2008.作用机制镇静：苯磺酸瑞马唑仑组织酯酶代谢，不受肝肾功能影响、且不增加肝肾负担酯酶水解♦瑞马唑仑在体内迅速被组织酯酶代谢生成无活性代谢产物，从而使其镇静作用快速消退、镇静恢复时间短♦主要经肾脏排出SneydJR.AnesthAnalg.2012;115(2):217-219.

瑞马唑仑（活性）羧酸代谢物（无活性）特殊代谢途径创新：苯磺酸瑞马唑仑瑞马唑仑1min达血药浓度峰值，代谢迅速，药物在体内的平均滞留时间仅为咪达唑仑的1/7I期，单中心，随机双盲研究，单剂量给药（N=91）参数瑞马唑仑咪达唑仑Cmax189.2-6095ng/mL(0.01-0.30mg/kg)1554±22.6ng/mLTmax1min1min清除率70.3±13.9L/h23.0±4.5L/h稳态分布容积34.8±9.4L81.8±27.1L终末半衰期0.75±0.15h2.89±0.65hAntonikLJ,

etal.AnesthAnalg.2012Aug;115(2):274-283.

药代学参数创新：苯磺酸瑞马唑仑咪达唑仑、丙泊酚的静脉输注即时半衰期随着时间的增加而增加；瑞马唑仑在输注约2小时后，时量相关半衰期达到稳态值（7~8min），持续输注几乎无蓄积WesolowskiA.etal.Pharmacotherapy:TheJournalofHumanPharmacologyandDrugTherapy,2016,36(9).WiltshireHR.etal.AnesthAnalg.2012Aug;115(2):284-96.

持续输注几乎无蓄积创新：苯磺酸瑞马唑仑苯磺酸瑞马唑仑MOAA/S评分随时间的变化剂量组(mg/kg)0.075~0.20起效时间<1min（小于1min）作用持续时间±10min（约10min）镇静深度(MOAA/S评分)MOAA/S最低可至1分数据来源于瑞马唑仑的I期试验结果起效迅速、恢复时间快创新：苯磺酸瑞马唑仑一项对比瑞马唑仑与咪达唑仑用于上消化道内镜检查的随机双盲研究，其结果显示：瑞马唑仑对于患者呼吸几乎无影响；患者血流动力学平稳，血压和心率波动小。结果表明，瑞马唑仑对呼吸/循环影响小BorkettKM,etal.Anesthesia&Analgesia.2015,120(4):771-780.

对呼吸/循环影响小创新：苯磺酸瑞马唑仑WorthingtonMT,etal.Anesthesia&Analgesia.2013,117(5):1093-1100.

一项评估瑞马唑仑拮抗剂氟马西尼的逆转作用的研究，其结果显示：瑞马唑仑的镇静效应可被氟马西尼迅速逆转，并在1min内苏醒，未观察到再度镇静的情况，安慰剂组则在给予镇静药后10.5min苏醒注：瑞马唑仑给药剂量为0.25mg/kg有特异性拮抗剂，迅速逆转创新：苯磺酸瑞马唑仑GoudraBG,SinghPM.saudijournalofanaesthesia.

2014,8(3):388-391.ShengXY,etal.EurJClinPharmacol.2020,76(3):383-391.

苯磺酸瑞马唑仑具有起效迅速、苏醒快、不依赖肝脏代谢、代谢产物无活性、对呼吸和循环抑制较轻、有特异性拮抗剂等优点，特别适合于ICU患者镇静镇痛镇静药物负荷剂量维持剂量药物负荷剂量维持剂量瑞芬太尼0.5-1.0μg/kg（>1min）1.2-9μg/kg/h苯磺酸瑞马唑仑0.2mg/kg，1min缓慢给药0.1-0.3mg/kg/h舒芬太尼0.2-0.5μg/kg0.2-0.3μg/kg/h注：0.1-0.3mg/kg/h的维持剂量可推荐用于ICU持续镇静，但实际给药剂量可根据镇静评分调整ICU应用推荐剂量苯磺酸瑞马唑仑亲脂性强蛋白结合率90%起效时间＜1min达峰时间1min持续时间10min半衰期7~8min代谢组织酯酶代谢排泄肾蓄积性少呼吸、循环抑制弱负荷剂量0.2mg/kg，1min缓慢给药维持剂量0.1~0.3mg/kg/h组织酯酶代谢的全新苯二氮卓类镇静药物不受肝肾功能影响、且不增加肝肾负担起效迅速、持续输注几乎无蓄积、恢复时间快对呼吸、循环影响小有特异性拮抗剂（氟马西尼），逆转迅速苯磺酸瑞马唑仑的临床应用注:短期内大剂量泵入苯磺酸瑞马唑仑可导致患者呼吸及循环系统不良事件发生率增加，因此在ICU患者镇静中应避免高负荷量快速泵入。创新：苯磺酸瑞马唑仑磷丙芬®——中国首款水溶性丙泊酚前体药物源于经典不止于经典创新：磷丙泊酚二钠依托咪酯丙泊酚咪达唑仑右美托咪定苯磺酸瑞马唑仑注射用磷丙泊酚二钠环泊酚注射用磷丙泊酚二钠（磷丙芬®）是宜昌人福药业于2021年上市的化学药品1类新药。磷丙泊酚二钠是中国首款水溶性丙泊酚前体药物，是目前国内外研究的最先进全身静脉麻醉药之一。创新：磷丙泊酚二钠邹寿涛.磷丙泊酚的临床应用研究进展[J].国际药学研究杂志,2015;42(2):165-169.作用机制磷丙泊酚二钠为无活性的前体形式，静脉注射进入体内后，经肝脏和血管内皮细胞中的碱性磷酸酶转换成丙泊酚发挥药理活性。丙泊酚通过血脑屏障后，通过激动γ-氨基丁酸A（GABAA）受体和抑制天冬氨酸谷氨酸（NMDA）受体产生麻醉和镇静作用。激动GABAA受体增加氯离子内流突触后神经元超极化抑制NMDA受体减少钙离子内流抑制突触后神经元碱性磷酸酶磷丙泊酚二钠丙泊酚创新：磷丙泊酚二钠代谢途径磷丙泊酚二钠丙泊酚肝脏、血管内皮葡萄糖醛酸结合物硫酸结合物肝脏肾脏排泄创新：磷丙泊酚二钠单次静脉注射磷丙芬®(20mg/kg)与丙泊酚(2mg/kg)的药代动力学参数参数磷丙泊酚二钠丙泊酚起效时间2.9±1.1min1.5±0.6min达峰时间4.8±1.5min2min持续时间32.3±8.92min5-10min分布容积0.394±0.075L/kg5.8L/kg半衰期0.44±0.1h0.97h代谢方式碱性磷酸酶O-去烷基代谢与葡萄糖醛酸和硫酸盐结合代谢代谢部位肝脏、血管肝脏排泄途径主要经肾脏主要经肾脏药代动力学参数单次静脉注射磷丙芬®(20mg/k