CN119497612A 用于治疗亨廷顿病和htt蛋白病的组合物和方法 （康德生物医疗有限公司）

2025.01.07PCT/US2023/0223752023.05.16WO2023/224989EN2023.11.23用于治疗亨廷顿病和HTT蛋白病的组合物和试者的亨廷顿病和/或HTT蛋白病或延迟其发作单独地或与一种或多种其他治疗剂组合地向所述受试者施用有效量的肽模拟物化合物，诸如(R)2氨基N((S)1(((S)5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)氨基)3(4羟基2,6二甲基苯基)1氧代丙烷2基)5胍24.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在所5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，14.根据权利要求13所述的方法，其中肽模拟物和另外的治疗剂治疗的组合对于治疗15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的盐包括酒石酸320.根据权利要求17至19中任一项所述的用途，其中在所述受试者的余生中每天施用26.根据权利要求17至23中任一项所述的用途，其中所述药物被调配成用于局部、鼻30.根据权利要求27至29中任一项所述的用途，其中药物和另外的治疗的组合对于治31.根据权利要求17至30中任一项所述的用途，其中所述药学上可接受的盐包括酒石32.根据权利要求17至30中任一项所述的用途，其中所述肽模拟物被调配为三HCl盐、434.根据权利要求33所述的用于用途的肽模拟物，其中所述受试者已经被诊断为患有35.根据权利要求33或34所述的用于用途的肽模拟物，其中每天向所述受试者施用所36.根据权利要求33或34所述的用于用途的肽模拟物，其中在所述受试者的余生中每38.根据权利要求33至37中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中所述受试者是哺40.根据权利要求33至39中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中所述肽模拟物被41.根据权利要求33至39中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中所述肽模拟物被42.根据权利要求33至39中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中所述肽模拟物被43.根据权利要求33至42中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中所述肽模拟物单44.根据权利要求43所述的用于用途的肽模拟物，其中所述另外的治疗包括使用治疗45.根据权利要求44所述的用于用途的肽模拟物，其中所述治疗剂选自由以下项组成46.根据权利要求33至45中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中肽模拟物和另外47.根据权利要求33至46中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中所述药学上可接548.根据权利要求33至46中任一项所述的用于用途的肽模拟物，其中所述肽模拟物被50.根据权利要求49所述的用于用途的调配物或药物，其中所述受试者已经被诊断为51.根据权利要求49或50所述的用于用途的调配物或药物，其中每天向所述受试者施52.根据权利要求49或50所述的用于用途的调配物或药物，其中在所述受试者的余生54.根据权利要求49至53中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中所述受试者56.根据权利要求49至55中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中所述调配物57.根据权利要求49至55中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中所述调配物58.根据权利要求49至55中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中所述调配物59.根据权利要求49至58中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中所述调配物60.根据权利要求59所述的用于用途的调配物或药物，其中所述另外的治疗包括使用61.根据权利要求60所述的用于用途的调配物或药物，其中所述治疗剂选自由以下项(氟哌啶醇)、Thorazine,(氯丙嗪)、苯二氮草类药物诸如klonoping(氯硝西泮)和662.根据权利要求59至61中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中肽模拟物和63.根据权利要求49至62中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中所述药学上64.根据权利要求49至62中任一项所述的用于用途的调配物或药物，其中所述肽模拟7[0002]本申请要求于2022年5月18日提交的美国临时专利申请号63/343,230的权益和优或HTT蛋白病或处于亨廷顿病和/或HTT蛋白病的功能。神经退行性疾病和病症通常是导致神经细胞进行性变性和/或死亡的不可治愈和衰存在可用的药物以解决症状，但通常没有遏制疾病或病症本身的进展或严重程度的治疗。本说明书涉及亨廷顿病和/或HTT蛋白病。的突变引起的遗传性常染色体显性病症。该疾病的发作年龄和侵袭性似乎与CAG重复扩增顿病和/或HTT蛋白病的受试者的治疗选项。8(((S)5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)氨基)3(4羟基2,6二甲基苯嗪)。在一些实施例中，治疗剂是艾拉莫德(elamipretide)(也称为SS一31或苯达维亚病和/或HTT蛋白病中具有协同作用。9中，另外的治疗包括使用治疗剂。在一些实施例中，治疗剂选自由以下项组成的组：组合在预防或治疗亨廷顿病和/或HTT蛋白病中具有协同氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)1(((S)5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)氨基)例中，另外的治疗包括使用治疗剂。在一些实施例中，治疗剂选自由以下项组成的组：的组合在预防或治疗亨廷顿病和/或HTT蛋白病中具有协同(((S)5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)氨基)3(4羟基2,6二甲基苯氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)疗剂选自由以下项组成的组：(丁苯那嗪)、(氘代丁苯那嗪)、维klonopinB(氯硝西泮)(地西泮)、来士普®(艾司西酞普兰)、百优蛋白病中具有协同作用。[0040]图2是如实例1中描述的研究的小鼠的体重(g)的图(用化合物(Ia)治疗的R6/2小[0041]图3是总结如实例1中描述的研究的小鼠在旋转棒测定中的运动表现的数据的条[0042]图4是总结由如实例1中描述的研究的小鼠行进的总距离的数据的条形图(用化合[0043]图5是总结如实例1中描述的研究的小鼠在开放场地中的总饲养频率的数据的条形图(用化合物(Ia)治疗的R6/2小鼠在开放场地中的总饲养频率)。数据呈现为平均值±[0045]图7是总结如实例1中所描述的研究的小鼠的外周血单核细胞(PBMC)中活性氧物质(ROS)形成的MitoSOX分析的流式细胞术数据的条形图。数据呈现为平均值±SEM。**P<[0046]图8是总结如实例1中描述的研究的小鼠的PBMC中ATP生成的数据的条形图。数据常具有与本发明的技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相Sambrook等人,MolecularCloning:ALaboratoryManual，第二版(ColdSpringHarborLaboratoryPress,ColdSpringHarbor,N.Y.,1989)；DNACloning:APracticalApproach,第I卷和第II卷,Glover编辑(1985)；OligonucleotideSynthesis,Gait编辑Translation,Hames和Higgins编辑(1984)；AnimalCellCulture,Freshney编辑(1986)；ImmobilizedCellsandEnzymes(IRLPress,1986)；Perbal,APracticalGuidetoTransferVectorsforMammalianCells,Miller和Calos编辑(ColdSpringHarbor的：PeriodicTableoftheElements,GASversion,HandbookofChemistryand下文献中：ThomasSorrell,OrganicChem1999；Smith和March,March'sAdvancedOrganicChemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,1989；和Carruthers,SomeModernMethodsofOrganic的化学结构和化学式旨在符合化学领域中已知的化学价的标准规则。当列出值的范围时，可以以多种结晶或无定形形式存在。本申请的某些化合物可以以各种互变异构形式存在。[0054]除N末端氨基酸外，本公开中的所有氨基酸缩写(例如，Phe)均代表—NH—C(R)过使中性形式的此类化合物与足够量的期望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获糖醛酸等的盐(参见例如，Berge等人,JournalofPharmaceuticalScience66:1一19(1977))。本申请的某些具体化合物可以含有允许该化合物转化为碱加成盐或酸加成盐或WIPO公布的申请WO2019/118878中更全面描述和/或要求保护的(关于变量AA1、AA2、R1、(((S)5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)氨基)3(4羟基2,6二甲基苯基)1氧代丙烷2基)5胍基戊酰胺(化合物I，如下文以I示出的)或其药学上可接受的6二甲基苯基)1氧代丙烷2基)5胍基戊酰胺(CAS号2356106711；游离碱分子量为噁二唑5基)戊基)氨基)3(4羟基2,6二甲基苯基)1氧代丙烷2基)5胍基戊酰羟基2,6二甲基苯基)乙基]5氨基酰胺基戊酰胺、或“(DArgDMTNH((S)5氨基1与本技术所属领域的普通技术人员通常所理解的含多种细胞的组合等。[0085]还应当理解，如本文所描述的治疗或预防医学病状的各种方式旨在意指“基本一种或多种药剂来治疗亨廷顿病和/或HTT蛋作为实例但不限于此，如果在接受有效量的化合物/组合物/药物产品或其药学上可接受的一些生物学或医学相关的结果。突变引起的遗传性常染色体显性病症。该疾病的发作年龄和侵袭性似乎与CAG重复扩增的[0091]目前由FDA批准的用于亨廷顿病的唯一治疗剂是(丁苯那嗪)和安泰坦亨廷顿病的各种体征和症状的一些其它药物包括(利培酮)、(氟哌啶R1是在一些W.3是乙基。4是甲基4是乙基。7是芳基7是苯基。8是甲基8是芳基8是苯基。9是甲基9是芳基9是苯基。R9两者均是或式Ia的肽模拟物。本文所公开的肽模拟物可以员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶)从混合物中分离异等人,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw_Hill,NY,1962)；和Wilen,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutions第268页(E.L.Eliel编辑,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN1972)。肽模拟物另外涵盖本文所描述的呈基本上不含其它异构体的单独的异构体形式以物中的对映异构体纯的“R”型化合物可以例如按化合物总重量计包括至少约95重量％的的药物组合物可以包含例如约90％的赋形剂和约10％的性成分可以在极少或无赋形剂或载剂的情况下调配。[0132]本文所描述的肽模拟物化合物可以全部或部分地使用熟知的肽合成方法诸如常制备(Kelley等人,GeneticsEngineeringPrinciplesandMethods,Setlow,J.K.编辑,PlenumPressNY.(1990)第12卷,第1页至第19页；Stewart等人,Solid_PhasePeptide[0133]在固相肽合成中，肽典型地从氨基酸链的羰基基团侧(C末端)到氨基基团侧(N末基团包括9芴基甲氧基羰基基团(Fmoc)和叔丁氧基羰基(Boc)。用碱从氨基末端去除Fmoc基团，而用酸去除Boc基团。在替代性实施例中，氨基保护基团可以为甲酰基、丙烯酰基防止这些官能团与引入的氨基酸反应。与这些官能团一起使用的保护基团必须对肽和/或2504(2009)，所述文献作为对肽合成中常用的保护基团的[0137]可以在本文所描述的固相(或液相)肽合成中使用的偶联试剂典型地为碳二亚胺丙基)3乙基碳二亚胺(EDC)及其HCl盐(EDC.HCl)、N环如DIEA和受阻吡啶类碱诸如二甲基吡啶或三甲基吡啶组合使用。[0138]在一些实施例中，氨基酸可以通过形成N一羧酸酐而被激活成与肽或肽模拟物偶CarboxyanhydridesandPeptideSynthesis,Biopolymers(PeptideScience),第40卷,183205(1996)和WO2018[0139]用于制备代表性的小分子肽模拟物诸如化合物I和化合物(Ia)的方法可以在通过的肽模拟物因此证明了此类方法生产许多不同的小分子肽模拟物的可行性[0141]本文所公开的小分子肽模拟物可以单独使用或与其它治疗活性成分组合使用以模拟物和任选地一种或多种另外的活性治疗剂的组合接受的载剂以及任选地一种或多种另外的治疗[0143]本申请的药物组合物可以含有有效量的如本文所描述的治疗性化合物/药剂(或的方法在临床前试验和/或临床试验期间确定。本领域普通技术人员可以凭经验确定特定平。适当的全身性水平可以通过例如测量患者的药物峰或持续血浆水平来确定。“剂量疗有效剂量还可以根据已经在人体中测试的化合物和已知表现出相似药理学活性的化合本领域中熟知的其它方法调整剂量以实现最大功效完全在普通技术人员的能用与治疗作用之间的剂量比率为治疗指数并且它可以被表达为比率LD50/ED50。表现出高[0148]在一些实施例中，本文所公开的足以实现治疗作用或预防作用的治疗性化合物/[0150]在一些实施例中，本文所公开的治疗性化合物/药剂的治疗有效量可以被定义为实施例中，化合物(单独或调配的)的静脉内或皮下施用通常可以为[0154]本文所公开的治疗性化合物/药剂可以以调配物或药物(即，药物组合物)递送到或经由泵在限定的时间内计量施用)进行肠胃外施用。用于注射的调配物可以以单位剂型的情况下)或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内施缓冲盐水(PBS)。用于通过注射施用的组合物通常将是无菌的并且应具有达到易于注射的的所需其它成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。Abuchowski和Davis,“SolublePolymer_EnzymeAdducts”，见：EnzymesasDrugs，Hocenberg和Roberts编辑，Wiley_Interscience,NewYork,N.Y.,第36Newmark等人,JApplBioch可食用纸。对于丸剂、锭剂、模压片剂或片剂磨碎物，可以使用湿法成块技术(moist[0167]治疗性化合物/药剂或药物组合物可以以约1_2mm粒径的颗粒或丸粒形式的细的物)可以被调配，并且然后进一步包含在可食用产品(诸如含有着色剂和调味剂的冷藏饮[0169]人们可以用惰性材料稀释或增加治疗性化合物/药剂或药物组合物的体积。这些[0170]崩解剂可以包含在呈固体剂型的治疗性化合物/药剂或组合物的调配物中。用作以用作崩解剂和粘合剂并且这些可以包括诸如琼脂、卡拉亚树胶或黄芪胶的粉末状树胶。海藻酸及其钠盐也可用作崩解剂。以用作治疗剂与模具壁之间的层，并且这些可以包括但不限于：硬脂酸(包括其镁盐和钙铵和苄索氯铵。可以作为表面活性剂包含在调配物中的潜在的非离子洗涤剂包括聚桂醇与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂以及任选地配物、药物或其它治疗性化合物/药剂可以从含有[0179]也设想了本申请的治疗性化合物/药剂或药物组合物的鼻递送。鼻递送允许在将治疗性化合物/药剂或药物组合物施用于鼻之后直接将治疗性化合物/药剂或药物组合物使气溶胶调配物雾化。压缩腔室以施用治疗性化合物/药剂或药物组合物。在具体实施例时被递送到哺乳动物的肺并穿过肺上皮衬里到达血流。吸入分子的其它报告包含Adjei等人,PharmRes7:565_569(1990)；Adjei等人,IntJPharmaceutics63:135_144(1990)1989,JClinInvest84:1145_1146(a_1_蛋白酶)；OswofProteins”,ProceedingsofSymposiumonRespiratoryDrugDeliveryII,(干扰素_γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等人,美国专利号5,284,656(粒细胞集落刺激因子；通过引用并入)。用于药物的肺部递送以发挥全身性作用的方法和组合物描述于美国专利[0183]设想用于在实践该技术中使用的是被设计用于经肺部递送治疗性产品的宽范围由Mallinckrodt,Inc.,St.Louis,Mo.制造；AcornIIg雾化器，其由MarquestMedicalProducts,Englewood,Colo.制造；ventoling计量的剂量吸入器，其由GlaxoInc.,[0186]适合于与雾化器(喷射或超声波)一起使用的调配物可以例如包含以每mL溶液约0.01mg至50mg生物活性化合物的浓度溶解于水中的本申请的化合物/治疗剂(或衍生物)。[0188]用于从粉末吸入器装置中分配的调配物可以包含含有本申请的化合物(或衍生[0189]对于眼科适应症或眼内适应症，可以使用将治疗性化合物/药剂或药物组合物递OphthalmicDrugDeliverySystems,MarcelDekker,Inc.,NewYork,N.Y.(1993)以及附近施用的药物组合物的非限制性实例包含但不限于眼部插入物、微型片剂和局部调配液包括至少一种本文所公开的治疗性化合物/药剂，并且可以进一步包括一种或多种防腐一些实施例中，眼部插入物包括如本文所公开的一种或多种治疗性化合物/药剂以及一种以包括一种或多种本文所公开的治疗性化合物/制剂以及一种或多种聚合物。适于在微型片剂调配物中使用的聚合物的非限制性实例包含纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素[0197]除了上文所描述的调配物之外，本文所公开的治疗性化合物/药剂也可以被调配[0201]治疗剂，具体地包括但不限于本文所公开的治疗性化合物/药剂，可以以颗粒提或部分地由本文所描述的治疗性化合物/药剂或其它治疗剂组成。颗粒可以在被包衣包围颗粒可以是含有呈溶液或半固体状态的治疗性化合物/药剂的微胶囊。颗粒实际上可以具[0202]不可生物降解的聚合物材料和可生物降解的聚合物材料两者均可以用于制造用基于期望释放的时间段来选择的。特别关注的生物粘附性聚合物包含SawhneyHS等人[0203]治疗性化合物/药剂或其它治疗剂或其混合物可以在载剂系统中调配。载剂可以Technology,CRCPres续时间。(参见Reddy,Ann.Pharmacother.,34(7_8):915_923(200(hGH)的聚合物调配物已经用于临床试验。(参见Kozarich和Rich,ChemicalBiology,2:如：WO2002/080977，标题为：“Biodegradablecarrierandmethodforprep[0207]在一些实施例中，将治疗性化合物/药剂或其它治疗剂或其混合物与将保护治疗性化合物/药剂或其它治疗剂或其混合物免于从体内快速消除的载剂(诸如受控释放的调异性抗原的单克隆抗体的脂质体)也可以用作药学上可接受的载剂。这些可以根据本领域放，并且优选地但不一定在延长的时间段内导致药物的血液水平基本上恒定的药物调配[0209]使用长期持续释放植入物或贮库调配物可能特别适合于慢性病状的治疗。术语保持局部化，并提供从所述多种组合物的聚集体发生的长期持续释放。如本文所使用的，“长期”释放意指植入物或贮库调配物被构建和布置为递送治疗水平或预防水平的活性成配物被构建和布置为递送治疗水平或预防水平的活性成分，持续至少30天。在一些实施例中，植入物或贮库调配物被构建和布置为递送治疗水平或预防水平的活性成分，持续至少60天。在一些实施例中，植入物或贮库调配物被构建和布置为递送治疗水平或预防水平的实施例中，植入物或贮库调配物被构建和布置为递送治疗水平或预防水平的活性成分，持入物或贮库调配物被构建和布置为递送治疗水平或预防水平的活性成分，持续至多一年。(参见上面为以下标题的部分：PharmaceuticalCompositions,Routesof剂，如上文在标题为“PharmaceuticalCompositions,RoutesofAdministration,and[0214]简言之，在上文标题为：“PharmaceuticalCompositions,Routesof疗护理的某种病痛或医学病状的受试者施用时，也可以被称为药物或组合物)可以用于生本申请涉及适合于施用于患有或被认为患有亨廷顿病和/或HTT蛋白病的受试者的组合物、5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)式用于解决与疾病相关的症状或病状(在这种情况下为亨廷顿病和/或HTT蛋白病)的治疗类药物诸如klonopin(氯硝西泮)和烦宁@(地西泮)、(艾司西酞普兰)、亨廷顿病和/或HTT蛋白病中具有协同作用。(((S)5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)氨基)3(4羟基2,6二甲基苯草类药物诸如(氯硝西泮)(地西泮)、来士普@(艾司西酞普兰)、疗亨廷顿病和/或HTT蛋白病中具有协同作用。中，另外的治疗包括使用治疗剂。在一些实施例中，治疗剂选自由以下项组成的组：的组合在预防或治疗亨廷顿病和/或HTT蛋白病中具有协同氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)例中，另外的治疗包括使用治疗剂。在一些实施例中，治疗剂选自由以下项组成的组：的组合在预防或治疗亨廷顿病和/或HTT蛋白病中具有协同物(Ia))对亨廷顿病的R6/2小鼠的运动缺陷和疾病进展的脑和外周[0251]目的本研究的目的是研究(R)2氨基N((S)1(((S)5氨基1(3苄基1,2,4噁二唑5基)戊基)氨基)3(4羟基2,6二甲基苯基)1氧代丙烷2基)5胍基戊酰胺作为其三HCl盐(即，化合物(Ia))对亨廷顿病的转基因R6/2小鼠的运动缺陷以及脑[0252]研究概述在研究中使用总共46只雄性R6/2小鼠和15只雄性野生型同窝对照小鼠[0253]总共15只R6/2小鼠在预定终点之前死亡。对于那些在12[0255]动物所有动物实验均按照芬兰国家动物实验委员会授权的许可证中的规定(许动物护理和使用指南进行。动物饲养在标准温度(21±1.5℃)和光控环境中(早上7[0265]动物强化根据关于保护用于科学或教育用途的动物政府法令(564/2013)为动物[0269]在整个研究过程中提供兽医护理，并且由负责的经训练者对所有动物进行的。R6/2小鼠通过在人类基因启动子元件(1kb的5UTR序列和外显子1以及约120个CAG重复序列)下表达人类HD基因的一部分来模拟人类亨廷顿病(HD)。亨廷顿蛋白的该氨基末端片段及其多聚谷氨酰胺扩增的表达足以产生人[0276]测试制品每周通过将化合物(Ia)溶解在无菌盐水中至适当的浓度来制备给药调[0277]药物递送测试制品施用由对治疗不知情的研究人员进行。每只动物的剂量体积胆汁酸浓度是门体肝分流的替代标志物。用于胆汁酸分析的血液样品(100μl)从隐静脉收验室持续至少1小时的适应期。活动室(MedAssociatesInc,StAlbans,VT；27x[0282]18FFDGPET分析在8周龄和12周龄时，每组9只在18FFDG注射[0283]使用具有基于CT的衰减校正的3DOSEM算法来重建图像。使用PMOD软件(v3.7,PMODTechnologiesLLC,Zürich,Switzerland)进行图像分析。脑区域中的18F_FDG摄取以制造商的说明，使用15mL的Sepmate管(SepMate_15IVD目录85415，Stemcell技术)分离PBMC。Sepmate是一种有助于使用密度梯度介质(Lymphoprep，目录07801，Stemcelltechnologies)通过密度梯度离心来分离PBMC的管。将血液样品按1:1稀释到含有2％胎牛血清(DPBS+2％FBS)的无菌杜尔贝科磷酸盐缓冲盐水中。将4.5mL的密度梯度介质ATP(CellTiterGlow)分[0287]在染色之后立即使用MACSQuant分析仪10(MiltenyiBiotec)和Cytation3(Cell[0291]MitoSOXTM红色试剂(目录M36008ThermoFisherScientific)根据制造商的说明[0293]1.制备5μMMitoSOXTM试剂工作溶液。在HBSS/Ca/Mg或合适的缓冲液中稀释5mMMitoSOXT