CN119497619A 施用贝鲁舒地尔治疗患者亚群的慢性移植物抗宿主病的方法 （卡德门企业有限公司）

2025.01.07PCT/US2022/0371922022.07.14WO2024/015065EN2024.01.18施用贝鲁舒地尔治疗患者亚群的慢性移植本公开文本提供了将贝鲁舒地尔甲磺酸盐21.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]其包括建议所述患者在治疗期间和在最后一次剂量的化合物后至少一周内使用有效避孕2.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰抗宿主病(cGVHD)，其包括告知所述女性患者在怀孕时接受用化合物治疗对胎儿的潜在风3.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙其包括在开始用化合物治疗前验证所述患者的4.根据权利要求1或2所述的用途，其进一步包括在开始用6.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺或(cGVHD)，其包括建议所述男性患者在用化合物治疗期间和在最后一次剂量的化合物后至7.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙8.根据权利要求7所述的用途，其中所述患者在用化合物治疗期间和在最后一次剂量11.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺或其药议所述患者在用化合物治疗期间和在最后一次剂量的化合物后至少一周内不进行母乳喂12.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺或其药14.根据权利要求1至12中任一项所述的用途，其中将所述化合物以每天200mg的剂量并且对于所述慢性移植物抗宿主病的至少两条先前系统疗16.根据权利要求14所述的用途，其中所述先前系统疗法线选自泼尼松、他克莫司、317.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺或其药19.根据权利要求17所述的用途，其进一步包括在开始治疗前验证所述患者的妊娠状21.根据权利要求16至19中任一项所述的用途，其包括建议所述患者在用化合物治疗期间和在接受最后一次剂量的化合物后至少22.根据权利要求16至19中任一项所述的用途，其包括告知所述患者与用化合物治疗24.根据权利要求16至22中任一项所述的用途，其25.根据权利要求16至23中任一项所述的用途，其中所述患者患有慢性移植物抗宿主病并且对于所述慢性移植物抗宿主病的至少两条先前系统疗26.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺或其药(c)建议所述患者在用化合物治疗期间和在接受最后一次剂量的化合物后至少一周内27.2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺或其药学上可接受的盐(化合物)在治疗女性伴侣有生殖潜力的男性患者的移植物抗宿主病中的(a)如果所述患者在接受用化合物治疗时使伴侣怀孕，则告知所述患者对胎儿的潜在(b)建议所述患者在用化合物治疗期间和在接受最后一次剂量的化合物后至少一周内28.一种用2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺将贝鲁舒地尔施用于所述患者，或者(ii)如果验证了所述患者是生29.根据权利要求27所述的方法，其中在步骤(430.根据权利要求27所述的方法，其中在步骤(述方法进一步包括建议所述患者在用贝鲁舒地尔治疗期间和在接受其最后一次剂量后至将贝鲁舒地尔施用于所述患者，或者(ii)如果验证了所述患者是生述患者在用贝鲁舒地尔治疗期间和在接受最后一次剂量后至少一周内使用有5[0001]本公开文本涉及施用贝鲁舒地尔甲磺酸盐(REZUROCKTM)治官移植和同种异体造血细胞移植(alloHCT)后潜在的严重并发症。cGVHD影响高达所有alloHCT接受者的70在儿童中的发病率为20％_50％。它是在alloHCT后2年以上发生非复发性死亡的主要原因。在美国，cGVHD的估计患病人数为14,000名患者(截至2016年)。(BachierCR等人:Epidemiologyandreal_worldtreatmentofchronicgraft_versus_hostdiseasepostallogeneichematopoieticcelltransplantation:AUSclaimsanalysis.2019年12月7日至10日在佛罗里达州奥兰多(Orlando,FL)举行的ASH的患者将到5年之前存活、处于缓解状态并停止免疫抑制疗法。(LeeSJ等人immunosuppressivetreatmentsinpatientswithchronicgraft_versus_host[0005]美国国立卫生研究院(NIH)定义的中度至重度慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的一线疗法是单独的皮质类固醇或者皮质类固醇与西罗莫司或钙调磷酸酶抑制剂的组合。然[0006]cGVHD的管理随着靶向疗法的出现而不断发展。cGVHD的特征在于促炎细胞因子IL_21和IL_17的过量产生以及T滤泡辅助细胞和B细胞的过度活化，这又导致过度产生抗剂)用于治疗在一条或多条系统疗法线失败后的患cGVHD成人。在要求具有>25％体表面积红斑皮疹或NIH口腔得分>4的cGVHD患者中，一项使用依鲁替尼的研究报告了总反应率Ibrutinibforchronicgraft_versus_hostdiseaseafterfailureofpriortherapy:1_Yearupdateofaphase1b/2study.BiolBloodMarrowTranspl25:2002_[0008]仍然有机会研究对于患有cGVHD的患者的其他治疗选择，所述患者包括具有生殖6[0009]本公开文本提供了将贝鲁舒地尔(在一些实施方案中，贝鲁舒地尔甲磺酸盐男性或女性患者的cGVHD的用途，其包括建议所述患者在治疗期间和在最后一次剂量的化植物抗宿主病(cGVHD)中的用途，其包括建议所述患者在用化合物治疗期间和在最后一次疗前验证所述患者是否是生殖风险患者的步骤。如果验证了所述患者不是生殖风险患者，鲁舒地尔治疗期间和在接受其最后一次剂量后至少一周内使用或建议使[0015]通过参考旨在举例说明非限制性实施方案的详细描述和实施例可以更全面理解[0016]贝鲁舒地尔是一种口服选择性rho相关的含卷曲螺旋的蛋白激酶2(ROCK2)抑制地尔分别以大约100nM和3μM的IC50[0017]贝鲁舒地尔在离体或体外人T细胞测定中经由调节STAT3/STAT5磷酸化和改变[0018]贝鲁舒地尔的甲磺酸盐在美国和其他国家作为REZUROCKTM销7为2{3[4(1H吲唑5基氨基)2喹唑啉基]苯氧基}N(丙2基)乙酰胺甲磺酸盐(1:[0020]贝鲁舒地尔和用于制备所述化合物的过程描述于以下美国专利：美国专利号8,和300mg/kg/天的口服剂量和在关键研究(本文中实施例3)中以15、50和150mg/kg/天的剂150和300mg/kg/天剂量下发生母体毒性(减少的体重增加)。在50和300mg/kg/天下发生着[0023]在兔的胚胎胎儿发育研究(本文中实施例4)中，在器官发生期期间以50、125和225mg/kg/天向妊娠动物施用口服剂量的贝鲁舒地尔，导致母体毒性和胚胎一胎儿发育影贝鲁舒地尔口服施用于雄性大鼠，并且在交配前14天和直到妊娠期第7天口服施用于雌性8在推荐剂量每天200mg下的临床暴露的0.5倍和[0025]本公开文本提供了将贝鲁舒地尔(在一些实施方案中，贝鲁舒地尔甲磺酸盐(REZUROCKTM))施用于包括具有生殖潜力的女性和妊娠风险伴侣在内的某些患者亚群的方述受试者分配所述一种或多种药物的行为和/或身体上接受或摄入所述一种或多种药物的[0029]“同种异体造血干细胞移植(allo_HSCT)”(也称为骨髓移植或干细胞移植)或者“同种异体造血细胞移植(allo_HCT)”是指将来自供体的造血细胞移植到不是同卵双胞胎的受体中的程序。用于同种异体移植的造血干细胞来源可以是外周血干细胞(PBSC)或骨髓 碱形式、无定形形式或结晶形式)，指贝鲁舒地尔的药学上可接受的盐(例如，如在的例子包括以下项。总反应率(ORR)是研究或治疗组中在某段时间内对治疗具有部分反应9展的时间、从初始反应到开始另外的系统cGVHD疗法或死亡的时间。到下一治疗的时间(TTNT)意指到开始后续系统cGVH荐和/或批准施用于患者以治疗所讨论的疾病状态的API的量或剂量。在一些实施方案中，[0039]“免疫抑制疗法”(IST)是指通常在allo_HSCT后施用至少六个月以试图预防GVHD[0041]Lee症状量表(LSS)总分衡量对患者机能和健康的影响。Lee症状量表是一种为测ofascaletomeasuresymptomsofchronicgraft_versushostdisease.Biol[0043]美国国立卫生研究院(NIH)定义的中度至重度慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的一线疗法可以是单独的皮质类固醇或者皮质类固醇与西罗莫司或钙调磷酸酶抑制剂的组合。(CarpenterPA等人:AphaseII/IIIrandomized,multicentertrialofprednisone/sirolimusversusprednisone/sirolimus/calcineurininhibitorforthetreatmentofchronicgraft_versus_hostdisease:BMTCTN0801.Haematologica103:1915_尼松龙和布地奈德。用于治疗cGVHD的先前系统疗法的例子包括但不限于泼尼松、他克莫[0046]“清髓性移植”是指在移植自体或同种异体造血干细胞之前使用非常高剂量的化地尔治疗或需要接受用贝鲁舒地尔治疗的人或者作为用贝鲁舒地尔治疗或接受用贝鲁舒性患者使用时意指能够产生精子使女性卵细胞[0058]“类固醇难治性”(SR)cGVHD被定义为在使用类固醇或皮质类固醇时(在一个实施括(1)降低发生cGVHD的风险和/或抑制cGVHD，即阻止或减少cGVHD或其临床症状的发展；过参考例如如本文的实施例1和2中以及科学文献中所述的临床试验数据和结果确定的范式的调查以确定女性受试者的妊娠状态，包括通过体检、问询进行诊断妊娠测试和/或接收任何此类测试或检查的结果以证实女性受试者的妊娠状态来RR患者的cGVHD中的用途，其包括告知所述患者来自用化合物或贝鲁舒地尔治疗的对胎儿疗有生殖潜力的女性患者的cGVHD中的用途，其包括建议所述患者在治疗期间和在最后一疗在服用化合物时已怀孕或怀孕的女性患者的cGVHD中的用途，其包括告知所述女性患者[0069]在一些实施方案中，正在针对cGVHD进行治疗的患者可能在接受用化合物治疗时女性伴侣有生殖潜力的男性患者的cGVHD中的用途，其包括建议所述男性患者在用化合物治疗期间和在最后一次剂量的化合物后至少一周内使疗哺乳期患者的cGVHD中的用途，其包括建议所述患者在用化合物治疗期间和在最后一次疗妊娠风险患者的cGVHD中的用途，所述妊娠风险患者在用化合物或贝鲁舒地尔治疗期间化合物治疗期间和在最后一次剂量的化合物后至少一周内使用有效避孕；和/或在哺乳期殖风险；和/或建议在用化合物治疗期间和在最后一次剂量的化合物后至少一周内使用有舒地尔治疗期间和接受最后一次剂量后至少一周内使用有地尔治疗后将伴随的皮质类固醇疗法的剂量减少至少约10％至约70％、约15％至约65％、[0097]在0、25、50、150和300mg碱/kg/天下的平均胎儿体重(雌性胎天下母体毒性是轻微的，并且在150mg碱/kg/天下母体毒性是中度的(中度定义为较突出，[0100]对于母本化合物贝鲁舒地尔，25mg碱/kg/天的剂量水平对应于在给药方案结束实施例2：在新西兰白兔中的具有非妊娠剂量范围发现阶段的初步产前发育毒性天(阶段A)经由口服灌饲法每天一次或从妊娠日(GD法每天一次将媒介物(在蒸馏水中的0.4％(w/w)甲基纤维a向动物施用测试品持续连续5天，接着是10天的下所见的潜在治疗相关临床发现是在研究的最后一天(研究第20天)对于108号雌性在化)量方面的总体剂量相关的增加清楚显示出在100和250mg碱/kg/天下的剂量依赖性母体量水平对应于在给药方案结束(GD18)时母体Cmax为621ng/mL，且母体AUC0-24为2480ng·体Cmax为1090ng/mL且AUC0-24为2990ng·h为2100ng/mL，且母体AUC0-24为15600ng·hr/mL；对于KD025m1，母体Cmax为1040ng/mL且实施例3：在斯普拉格-杜勒大鼠中的具有毒代动力学评价的胚胎-胎儿发育毒性(在蒸馏水中的0.4％(w/w)甲基纤维素(400cps))或贝鲁舒地尔每天一次施用于定期交配[0111]对于该研究，从北卡罗来纳州罗利市的CharlesRiverLaboratories获得总共代谢物(KD025m1和KD025m2)进行毒代动力学评估。对所有胎儿给予外部和内脏或骨骼检[0115]在任何剂量水平都没有观察到与治疗相关的死亡。五只以150mg碱/kg/天的雌性中[0131]随着贝鲁舒地尔剂量水平从15mg碱/kg增加到150mg碱/kg，对贝鲁舒地尔、上小于剂量比例，并且AUC0-24的增加在GD6和GD17总体上与剂量成比例。妊娠大鼠的KD025m1Cmax值的增加在GD6和GD17总体上与17大于剂量比例。妊娠大鼠的KD025m2Cmax值和AUC0-24值的增加在GD6总体上与剂量成比代谢物与母本比率范围分别为0.0799至0.188和0.0482至0生任何不利的母体或胎儿发育影响。50mg碱/kg/天的剂量水平被认为是胎儿发育毒性的[0134]对于母本化合物贝鲁舒地尔，50mg碱/kg/天的剂量水平对应于在给药方案结束贝鲁舒地尔，15mg碱/kg/天的剂量水平对应于在给药方案结束(GD17)时母体Cmax为括致畸潜力。该研究还包括毒代动力学评价，以确定贝鲁舒地尔和代谢物(KD025m1和(在蒸馏水中的0.4％(w/w)甲基纤维素(400cps))或贝鲁舒地尔每天一次施用于定期交配125和225mg碱/kg/天下(动物编号分别为251和282)。在GD9发现另外一只在225mg碱/kg/[0140]在225mg碱/kg/天组中见到身体消瘦状况的临床发现，并且可能与体重增加和摄[0142]在50mg碱/kg/天的体重数据(平均体重和平均体重变化)方面没有见到不良的治摄食量和平均体重增加升高的趋势被认为是反弹/恢复效应[0156]在125和225mg碱/kg/天下的着床后损失率(％/窝)分别为7.42％和17.72相比关增加、平均吸收数量(早期和晚期组合)的相性别的平均胎儿体重降低。与42.05g的对照值相比较，雄性胎儿体重值(窝发生率)为[0161]在225mg碱/kg/天下在来自一窝的两个胎儿中见到胎儿变异尾部弯曲(整体)，其些所典型的。这包括胎儿变异输尿管错位，其在125mg碱/kg/天(窝发生率为21.1％)和天下主要导致异常情况总体增加的胎儿骨骼发现由胸腔和胸椎畸形组成，包括以下发现：经弓融合、错位和形状畸形(统计学上显著的)。一根或多根肋骨分支的发现以21.2%225mg碱/kg/天下增加的另一种胎儿骨骼变异是发现一个或多个额外的胸骨节，其以[0167]在GD29进行的计划尸检检查中，没有存活的三只动物的母体尸检发现揭示了以下内容。在GD19两只动物流产，各自在125和225mg碱/kg/天下(动物编号分别为251和[0168]随着贝鲁舒地尔剂量水平从50mg碱/kg增加到225mg碱/kg，对贝鲁舒地尔、而，在225mg碱/kg剂量水平下的AUC0-24的变化性大。在GD18的AUC0-24值总体上与在GD6的[0170]当从妊娠第6天至第18天将贝鲁舒地尔以50、125和225mg碱/kg/天施用于妊娠兔[0171]在以125和225mg碱/kg/天的治疗期期间对体重和摄食量并且与贝鲁舒地尔治疗相关。在125和225mg碱/kg/天下着床后损失(由早期吸收和晚期吸胎儿体重的影响仅在225mg碱/kg/天下发生，并[0172]对于母本化合物贝鲁舒地尔，50mg碱/kg/天的剂量水平对应于在给药方案结束[0174]雄性和雌性斯普拉格_杜勒(SD)大鼠从北卡罗来纳州罗利市的CharlesRiver外，每周对分配至组5_8的雄性给予详细的临床观察，并且在适应环境期期间每周记录体[0177]在上午在每天大约相同的时间(从第1天给药±2小时)经由口服灌饲法以0、50、150和275mg碱/kg/天的剂量水平和10mL/kg的剂量体积向所有治疗的动物每天一次施用媒许在比预期的最高稳态临床暴露量高约4倍的暴露水平下评价生育力和早期胚胎发育毒性。选择的低剂量水平(50mg碱/kg/天)和中剂量水平(150mg碱/kg/天)旨在证明剂量依赖性反应，并且预期是临床相关的(分别为预期最高稳态临床暴露量的大约0.5倍至1倍和2[0184]使用蛋白质沉淀分析了总共402个贝鲁舒地尔样品、402个KD025m1样品和402个量增加。在50mg碱/kg/天至150mg碱/[0187]雌性的Cmax值和AUC0-24值的增加大致与剂量成比例。KD025m1Cmax值量增加。在50mg碱/kg/天至150mg碱/量比例。KD025m2Cmax值和AUC0-2没有观察到KD025m2的明显累积(<2倍)性中在150和275mg碱/kg/天下体重变化和减少的平均摄食量，并且被认为是与贝鲁舒地尔相关的且不良的。在50mg碱/kg/天下，在雌性中也观察到较低的平均体重和/或体重变化和减少的摄食量。在50mg碱/面的贝鲁舒地尔相关增加，并且与较低的平均成活胚胎数量相关。在50和150mg碱/kg/天失)不受贝鲁舒地尔治疗的影响。治疗的雌性的生殖和生育力指数在评价的所有剂量水平[0197]在275mg碱/kg/天下，在未治疗的雌性(25只与治疗的雄性交配的未治疗的雌性)中，有6只未妊娠的未治疗的雌性，着床部位的平均数量和成活胚胎的平均数量减少。在275mg碱/kg/天下的妊娠结局和子宫参数的这些差异被认为与在治疗的雄性中观察到的异[0199]如通过贝鲁舒地尔及其代谢物KD025m1和KD025m2所评估的暴露量Cmax值和AUC0-24[0200]在50mg碱/kg/天至150mg碱/kg/天之间的剂量水平下，雄性的KD025m1和KD025m2Cmax值和AUC0-24值的增加小于剂量比例，并且在150mg碱/kg/天至275mg碱/kg/天之间的剂量水平下大致与剂量成比例。雌性的KD025m1和KD[0204]基于这些结果，对于雄性大鼠和雌性大鼠，一般毒性终点的NOAEL被认为是50mg碱/kg/天[AUC0-24为21600ng·hr/mL[0205]对于雄性和雌性生殖性能和生育力，NOAEL分别被认为是150mg碱/kg/天和275mg[0206]在治疗的雌性中，卵巢和子宫参数的NOAEL被认为是150mg碱/kg/天(AUC0一24为[0225]REZUROCK适用于治疗在至少两条先前系统疗法线失败后的12岁以上患有慢性移重肾或肝损伤的患者，在开始用REZUROCK治疗前要考虑风险和潜在益处[见临床药理学[0229]至少每个月监测总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和丙氨酸氨基转移酶*基于CTCAEv4.03[0232]当与强CYP3A诱导剂共同施用时，将REZUROCK的剂量增加到每天两次200mg[见药REZUROCK治疗期间和在最后一次剂量后至少一周内使用有效避孕[见特殊群体用药(8.1、[0240]在两项临床试验(研究KD025_213和研究KD025_208)中，每天一次用REZUROCK久中止REZUROCK的不良反应包括恶心(4％)。导致剂量中断的不良反应在29％的患者中发[0249]REZUROCK与强CYP3A诱导剂的共同施用使贝鲁舒地尔暴露减少[见临床药理学[0251]REZUROCK与质子泵抑制剂共同施用使贝鲁舒地尔暴露减少[见临床药理学天的口服剂量在器官发生期期间将贝鲁舒地尔施用于妊娠动物，并且在关键研究中以15、在50mg/kg/天下的暴露(AUC)为人在推荐剂量200mg下的暴露[0260]没有关于人乳中存在贝鲁舒地尔或其代谢物或者对母乳喂养的儿童或产奶量的期妇女在用REZUROCK治疗期间和在最后一次剂量后至少一周内不要母乳[0267]建议有生殖潜力的女性在用REZUROCK治疗期间和在最后一次剂量的REZUROCK后至少一周内使用有效避孕。如果在妊娠期间使用该药物或如果患者在服用该药物时怀孕，[0269]建议女性伴侣有生殖潜力的男性在用REZUROCK治疗期间和在最后一次剂量的[0279]贝鲁舒地尔甲磺酸盐是一种几乎不溶于水、微溶于甲醇和DMF并且溶于DMSO的黄[0282]贝鲁舒地尔是rho相关的含卷曲螺旋的蛋白激酶(ROCK)的抑制剂，它分别以大约100nM和3μM的IC50值抑制ROCK2和ROCK1。贝鲁舒地尔在离体或体外人T细胞测定中经由调[0284]除非另有规定，否则针对每天一次施用200mg贝鲁舒地尔的慢性GVHD患者呈现以下药代动力学参数。贝鲁舒地尔的平均(变异系数CV％)稳态AU