吉西他滨生产线设备设施和工艺流程 - 副本

吉西他滨生产线设备设施和工艺流程作者：玖月琼兮吉西他滨生产线工艺流程编号：LZH/JYQX-HP01b-2020作者：玖月琼兮2020年8月目录第1章吉西他滨生产线流程和设备设施 31.1生产工艺原理及化学反应方程式 31.2工艺流程和产污环节 161.3主要生产设备 211.4物料能源消耗 23

吉西他滨生产线流程和设备设施（1）生产工艺原理吉西他滨（β-吉西他滨碱）生产包括缩合物合成、环合物合成、甲磺酸酯合成、吉西他滨合成。通过氧化、缩合、环合、还原、加成、水解等化学反应合成中间产品，然后再通过脱色、过滤、干燥等精制过程，生产产品吉西他滨。（2）化学反应方程式=1\*GB3①缩合物合成A.高碘酸钠合成主反应：副反应：B.氧化物合成氧化物全称：(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛C.缩合物合成主反应：缩合物全称：3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯副反应：=2\*GB3②环合物合成A.呋喃酮合成主反应：呋喃酮全称：（3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基二氢呋喃-2(3H)-酮）副反应：B.羟基保护主反应：3R-环合物全称：[(2R,3R)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-氧代四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯副反应：3S-环合物全称：[(2R,3S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-氧代四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯③甲磺酸酯合成A.还原物合成主反应：赤式还原物全称：[(2R,3R)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-羟基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯副反应：苏式还原物全称：[(2R,3S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-羟基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯B.甲磺酸酯合成主反应：赤式甲磺酸酯全称：[(2R,3R,5S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-甲磺酰氧基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯副反应：苏式甲磺酸酯全称：[(2R,3S,5S)-3-苯酰氧基-4,4-二氟-5-甲磺酰氧基四氢呋喃-2-基]苯甲酸甲酯④吉西他滨合成A.苯甲酸酯合成主反应：苯甲酸酯全称：2-苯酰氧基甲基-5-（4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基）-4,4-（二氟四氢呋喃-3-基）苯甲酸酯副反应：B.吉西他滨盐酸盐合成主反应：副反应：C.吉西他滨合成主反应：副反应：吉西他滨合成工艺流程及产污环节见图6.1.2-1。=1\*GB3①缩合物合成A.高碘酸钠合成将碘酸钠、氢氧化钠投入到反应釜中，加水搅拌，升温至75℃，通入氯气，到吸收釜中有气泡冒出即停止通氯气，继续搅拌30min，停止反应。降温至0℃左右保温3小时，抽出上层清夜，用水淋洗剩余的反应液，再抽出上清液。向剩余的产物中加入浓硝酸和水，升温至75℃左右，保温搅拌1小时，停止反应。将反应液浓缩到析出大量固体，再冷却到10℃以下，在10℃以下搅拌5小时以上，离心，固体在110℃下真空干燥得到高碘酸钠。B.氧化物合成向反应釜中泵入乙腈，加入双丙酮-D-甘露醇溶解。保持温度在20~25℃，分批加入上步中的高碘酸钠。加完后在20~25℃保温至反应完全，过滤，滤液在低于30℃的条件下减压蒸馏得氧化物。C.缩合物合成向反应釜中加入锌粉、泵入甲基叔丁基醚，氮气保护下加热至回流，再加入碘粒。滴加预先混合好的上步产物、二氟溴乙酸乙酯、甲基叔丁基醚的混合液，滴加时保持体系微沸。加完后回流至原料基本反应完全（以二氟溴乙酸乙酯为基准，缩合物的产率为98.3%）。降温至0℃左右，加入5%稀盐酸调节pH至酸性，搅拌，静置分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，分层，有机层在40℃左右浓缩得产物。缩合物合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成高碘酸钠氧化和分离、酸化过程产生放空尾气G1-1-1、G1-1-2；减压蒸馏水环真空泵和降温析晶过程产生尾气G1-1-3；离心、真空干燥产生废气G1-1-4、G1-1-5。合成氧化物氧化、过滤和减压蒸馏过程产生不凝性尾气G1-1-6、G1-1-7。合成缩合物的反应单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G1-1-8；洗涤分层和减压蒸馏过程产生不凝性尾气G1-1-9。废水：合成高碘酸钠分离过程产生废水W1-1-1；减压蒸馏的水环真空产生废水W1-1-2；离心过程产生的离心母液废水W1-1-3。合成缩合物的静置分层产生的废水W1-1-4；用碳酸氢钠和水洗涤产生废水W1-1-5。=2\*GB3②环合物合成A.呋喃酮合成向反应釜中泵入甲醇和上步产物，搅拌溶解，加入水和三氟乙酸，升温至50~60℃保温2小时，继续升温至回流，保温至反应完全（以缩合物为基准，呋喃酮的产率为97.0%）。反应液在45℃以下浓缩至干回收溶剂和三氟乙酸套用。剩余物加入乙酸乙酯，搅拌1小时，加入无水硫酸镁，搅拌30min，过滤，滤液待用。B.羟基保护将上步滤液升温至45℃左右，泵入吡啶，再投入4-二甲氨基吡啶，然后加入苯甲酰氯，控制温度在64℃左右保温5小时（以呋喃酮为基准，3R-环合物的产率为99.1%）。保温结束，降温至0℃左右，搅拌半小时，过滤，滤饼加水溶解，加入氢氧化钠进行碱化回收吡啶套用。滤液在40℃以下减压浓缩至干回收溶剂套用，浓缩结束后，降温至22℃左右，泵入异丙醇，搅拌1小时，再降温至10℃以下，搅拌30min，然后放料离心，固体干燥得中间产物。离心母液回收异丙醇和乙酸乙酯套用。3R-环合物合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成呋喃酮环合、干燥和过滤工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G1-2-1、G1-2-4；减压蒸馏和常压精馏过程产生不凝性尾气G1-2-2、G1-2-3。合成3R-环合物羟基保护和重结晶工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G1-2-5、G1-2-9；碱化和常压精馏回收吡啶过程产生不凝性尾气G1-2-6；过滤和减压蒸馏、常压蒸馏回收乙酸乙酯过程产生不凝性尾气G1-2-7、G1-2-8；离心和干燥、常压蒸馏回收异丙醇过程产生不凝性尾气G1-2-10、G1-2-11。废水：合成呋喃酮常压蒸馏回收物料过程的残液产生废水W1-2-1；合成3R-环合物碱化和常压精馏回收吡啶过程的冷凝液产生废水W1-2-2。固废：合成呋喃酮的干燥过滤过程产生硫酸镁废盐S1-2-1；合成3R-环合物常压精馏回收吡啶过程的残渣产生废盐S1-2-2；常压精馏回收乙酸乙酯、异丙醇过程产生精馏残渣S1-2-3、S1-2-4。③甲磺酸酯合成A.还原物合成在氮气保护下，向反应釜中投入上步反应产物，再泵入四氢呋喃，搅拌溶清。降温至-20℃~-30℃，开始滴加红铝溶液，控制温度不高于-20℃，滴完后保温至原料反应完全（以3R-环合物为基准，赤式还原物的产率为99.5%）。加入5%稀盐酸调节pH至酸性，加入饱和食盐水洗涤，静置分层，有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分层，有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在45℃蒸馏回收四氢呋喃套用。B.甲磺酸酯合成氮气保护下，向反应釜中泵入二氯甲烷，加入上步还原产物，搅拌，降温至-79℃左右，加入吡啶，保持温度在-79±5℃，滴加甲磺酰氯，滴完后保温至原料反应完全（以还原物为基准，赤式甲磺酸酯的产率为99.5%）。加入3%稀盐酸和水调节pH至酸性，静置分层，水层加氢氧化钠碱化回收吡啶套用，有机层用碳酸氢钠溶液洗涤，分层，有机层减压浓缩回收二氯甲烷套用。剩余物加入甲醇，室温搅拌1.5小时，降温至0℃左右，搅拌2小时，离心，固体烘干得甲磺酸酯。离心母液回收甲醇和二氯甲烷套用。赤式甲磺酸酯合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成还原物还原和洗涤分层工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气和工艺尾气G1-3-1；调碱分层、干燥过滤、减压蒸馏和常压精馏过程产生不凝性尾气G1-3-2、G1-3-3。合成甲磺酸酯酯化、重结晶和离心工艺单元加料和工艺过程产生不凝性尾气G1-3-4、G1-3-7；碱化和常压蒸馏回收吡啶、调酸分层和减压蒸馏回收二氯甲烷、常压蒸馏回收甲醇工艺过程产生不凝性尾气G1-3-5、G1-3-6、G1-3-8。废水：合成还原物洗涤分层、调减分层过程产生废水W1-3-1、W1-3-2。合成甲磺酸酯常压蒸馏回收吡啶过程的残液产生废水W1-3-3；洗涤分层过程产生废水W1-3-4。固废：合成还原物干燥过滤产生废盐S1-3-1；常压精馏回收四氢呋喃过程产生精馏残渣S1-3-2。合成甲磺酸酯常压精馏回收吡啶过程的残渣产生废盐S1-3-3；常压精馏回收甲醇过程产生精馏残渣S1-3-4。④吉西他滨合成A.苯甲酸酯合成氮气保护下，向反应釜中投入胞嘧啶，泵入六甲基二硅胺烷（HMDS），开搅拌并加热，回流至溶清，再升温至140℃左右保温3小时。保温结束后，降温至110℃左右，减压蒸馏回收过量HMDS。剩余物加入正庚烷，于100~110℃下回流溶清，降温至90℃以下，搅拌下加入上步产物甲磺酸酯，于100~110℃快速搅拌至反应完全。反应结束后，减压蒸馏蒸出正庚烷精馏后套用，向剩余物料中加入冰水，搅拌半小时，降温至20℃左右，离心，固体用水洗涤，甩干。B.吉西他滨盐酸盐合成向反应釜中加入甲苯和甲醇混合溶剂，将上步离心后的产物投入到反应釜中，升温至65℃左右，搅拌30min，压滤。固体回收胞嘧啶；液体蒸馏回收甲苯和甲醇套用，残余物料加入甲醇和30%氢氧化钠水解（以苯甲酸酯为基准，吉西他滨盐酸盐的产率为99.5%）；水解完成后降温至0℃左右，加入31%的盐酸调节pH=2.0左右，控温0℃左右保温1小时。离心，得吉西他滨粗品。离心母液回收甲醇套用。C.吉西他滨合成将上步粗品加入反应釜中，加入去离子水，搅拌，加热溶清后加入活性碳，控制温度在65℃以下保温30min，过滤，滤液降温至0~10℃，滴加三乙胺（99.0%）调节pH至中性左右，控温在0~10℃保温1.5小时。趁冷离心，固体真空干燥、粉碎、包装后得产品。吉西他滨合成过程中产生的污染物主要有：废气：合成苯甲酸酯上保护基、加成、提取单元加料和反应过程产生的不凝性尾气和工艺尾气G1-4-1、G1-4-3、G1-4-7；减压蒸馏回收HMDS、减压蒸馏、常压蒸馏回收正庚烷、水解和离心、过滤和减压蒸馏、常压精馏回收甲苯和甲醇等过程产生不凝性尾气G1-4-2、G1-4-4、G1-4-5、G1-4-6、G1-4-9、G1-4-10；真空干燥回收胞嘧啶产生尾气G1-4-8。合成吉西他滨盐酸盐水解和离心单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G1-4-11；常压精馏回收甲醇、脱色和过滤产生不凝性尾气G1-4-12、G1-4-13。合成吉西他滨调酸和离心单元加料和反应过程产生的不凝性尾气G1-4-14；真空干燥回收胞嘧啶产生尾气G1-4-15；粉碎包装产生的含尘尾气G1-4-16。废水：合成苯甲酸酯静置分层产生废水W1-4-1。合成吉西他滨盐酸盐常压蒸馏回收甲醇过程的残液产生废水W1-4-2。合成吉西他滨调酸和离心过程产生废水W1-4-3。固废：合成苯甲酸酯常压精馏回收正庚烷、回收甲苯和甲醇产生精馏残渣S1-4-1、S1-4-3；静置分层产生有机残液S1-4-2。合成吉西他滨盐酸盐常压精馏回收甲醇产生精馏残渣S1-4-4；活性炭脱色产生过滤残渣S1-4-5。30吨/年吉西他滨装置主要工艺设备见表6.1.3-1。表6.1.3-130吨/年吉西他滨装置主要工艺设备表序号名称规格/型号材质数量备注1干燥釜1000L搪玻璃12处理釜1000L搪玻璃23氧化反应釜1500L搪玻璃14氧化反应釜1500L搪玻璃15缩合反应釜1500L搪玻璃16浓缩釜1500L搪玻璃57取代反应釜1500L搪玻璃18还原反应釜1500L不锈钢19酯化反应釜1500L不锈钢110氯气吸收釜2000L搪玻璃111氧化釜2000L搪玻璃112环合反应釜2000L搪玻璃113加成反应釜2000L搪玻璃214水解釜2000L搪玻璃215蒸馏釜2000L搪玻璃316结晶釜2000L搪玻璃317精制脱色釜2000L搪玻璃118调碱釜2000L搪玻璃119处理釜2000L搪玻璃1220还原反应釜2000L不锈钢121氢氧化钠溶液配制釜2000L不锈钢122酯化反应釜3000L不锈钢123处理釜3000L搪玻璃324精馏釜3000L不锈钢225精馏釜3000L搪玻璃126废水储存釜5000L搪玻璃127接收罐100L聚丙烯128储存罐100L聚丙烯229滴加罐150L聚丙烯530接收罐300L聚丙烯131滴加罐300L聚丙烯232接收罐500L聚丙烯333接收罐800L聚丙烯234接收罐1000L聚丙烯1535接收罐1500L聚丙烯136汇总尾气冷凝器/接收罐200L+5m2玻璃837泵前（后）冷凝器/接收罐200L+5m2玻璃838-5℃冷凝器3m2玻璃139-5℃冷凝器15m2不锈钢240-10℃冷凝器3m2不锈钢241-20℃冷凝器3m2不锈钢2442-20℃冷凝器15m2不锈钢1343-30℃冷凝器15m2不锈钢244-30℃冷凝器3m2不锈钢345-50℃冷凝器15m2不锈钢246-50℃冷凝器3m2不锈钢4477℃冷凝器3m2玻璃5487℃冷凝器15m2不锈钢249机械泵70m3碳钢850水环真空泵2BV不锈钢151高效粉碎机B30不锈钢152精馏塔Φ400*7m搪玻璃353离心机Φ1000mm不锈钢554双锥真空干燥机1000L不锈钢255双锥真空烘箱1000L不锈钢156压滤罐300L不锈钢730吨/年吉西他装置主要原辅料能源、资源消耗表见表6.1.4-1。表6.1.4-130吨/年吉西他滨装置主要原辅料能源、资源消耗类别名称组分或规格单耗（kg/t）年耗量（t/a）备注原料碘酸钠≥99.50%10.780.32外购氯气/171.005.13外购硝酸≥98%319.709.59外购双丙酮-D-甘露醇≥99%579.9317.40外购锌粉≥98%304.839.14外购二氟溴乙酸乙酯≥99%914.5027.43外购三氟乙酸/44.611.34外购苯甲酰氯≥99%1263.9437.92外购红铝（甲苯）≥70%624.5418.74外购甲磺酰氯≥99%475.8414.28外购胞嘧啶