过敏性疾病视角下训练免疫的作用机制与临床转化研究进展

过敏性疾病视角下训练免疫的作用机制与临床转化研究进展摘要：训练免疫（TRIM）作为免疫学领域的前沿概念，揭示了固有免疫系统在特定刺激下，形成非特异性且持久的功能性重塑，为理解免疫反应提供了新视角。当前，TRIM在过敏性疾病，尤其是过敏性哮喘和食物过敏等的发病机制及治疗策略中已展现出重要潜力。本文系统综述了TRIM的基本概念、关键细胞类型及分子机制，重点探讨TRIM在过敏性疾病中的最新研究进展及其在过敏原特异性免疫治疗中的应用前景，旨在为该领域的基础研究和临床转化提供理论支持。关键词：训练免疫；过敏性疾病；过敏性哮喘；食物过敏；过敏原特异性免疫治疗过敏性疾病发病率近年来持续攀升。过敏性鼻炎（allergicrhinitis，AR）、哮喘、食物过敏（foodallergy,FA）、特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）等已成为全球公共卫生的重要问题，严重影响人群健康和生活质量[1]。传统观念认为，过敏性疾病主要由适应性免疫异常驱动，特别是2型辅助性T淋巴细胞（Thelper2cell，Th2）介导的免疫反应。在Th2介导下，致敏阶段产生过敏原特异性免疫球蛋白E（allergen-specificimmunoglobulinE，sIgE），再次暴露后触发肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒，并借助白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、IL-5、IL-13等2型细胞因子放大炎症级联反应[2]。然而，这一经典框架难以解释为何在尚未建立成熟适应性免疫的婴幼儿期即出现过敏表型；也难以说明环境暴露（如农村、微生物、卡介苗接种、蠕虫感染）为何既能诱发又能预防过敏[3-5]。近年来，“训练免疫（trainedimmunity，TRIM）”概念的兴起，为摆脱上述困境提供了全新视角。本综述旨在系统阐述TRIM在主要过敏性疾病中的最新发现，探讨其机制及靶向TRIM的潜在干预策略，以期为过敏性疾病的精准防治提供新的理论依据和实践策略。1TRIM的概念与机制TRIM是固有免疫细胞及其骨髓祖细胞在特定刺激作用下形成的持久、抗原非特异性功能重塑状态[6]。传统上，仅适应性免疫（T/B淋巴细胞）具备抗原特异性记忆。而TRIM打破了这一界限，提出单核/巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、固有淋巴细胞（innatelymphoidcells，ILCs）等固有免疫细胞及其骨髓祖细胞也能在初次刺激后形成“记忆”，再次遇到相同或不同刺激时产生更迅速、更强的反应。这种“记忆”的核心特征在于其异源性，即针对刺激A产生的TRIM状态，能增强对刺激B的应答能力，这与适应性免疫的高度特异性截然不同，也提示TRIM可能在过敏的起始、慢性化乃至预防中扮演着重要角色[7-9]。表观遗传重编程与代谢重编程是TRIM的两大核心分子支柱。表观遗传修饰通过维持特定基因在静息状态下染色质的开放构象，使其处于转录易感状态，从而在二次刺激时能被快速激活和转录，细胞代谢途径重编程则为这种持久重塑提供能量和底物，调节关键信号通路[10]。两者相辅相成，赋予了固有免疫细胞持久且可遗传的功能改变，即TRIM表型。TRIM重塑了免疫记忆的经典认知。与固有免疫（迅速但无记忆特异性）和适应性免疫（高度特异性记忆）不同，TRIM赋予固有免疫细胞持久的、抗原非特异性的类记忆能力，使其对异源刺激产生功能性重塑。其输出并非单一方向，最终表型（促炎或抗炎）取决于刺激物性质与机体环境，这与固有免疫耐受存在本质区别[3,10]。这一可塑性是理解TRIM在过敏性疾病中扮演双重角色的核心。2TRIM与过敏性疾病2.1哮喘哮喘发病与加剧通常与环境污染、过敏原暴露和呼吸道病毒感染等因素密切相关[11]，TRIM通过重塑肺巨噬细胞与2型固有淋巴细胞（type2innatelymphoidcells，ILC2s）的功能，在哮喘的发生与发展中起到核心作用。生命早期特定暴露可诱导病理性TRIM。妊娠期母体免疫状态改变可通过表观遗传调控机制改变新生儿的TRIM，促进哮喘相关微生物群（如流感嗜血杆菌）在生命早期定植于气道，增加儿童哮喘发病风险[12-13]。早期呼吸道病毒感染可诱导肺组织巨噬细胞代谢重编程，促进儿童过敏性哮喘（allergicasthma，AA）的发生[14-15]。动物实验证实，病毒感染后巨噬细胞维持了更强的免疫应答能力，在二次刺激时促进初始T细胞向Th2和Th17细胞分化，加剧过敏性炎症[15]。研究显示，AA患者巨噬细胞亦可通过肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）依赖的TRIM产生过量炎症介质，加剧慢性气道炎症[16]。作为2型哮喘的关键效应细胞，ILC2s可通过IL-33依赖途径获得TRIM特性[17]。IL-33激活STAT3信号并促进其线粒体转位，调节ATP生成以驱动甲硫氨酸代谢循环，增强S-腺苷甲硫氨酸水平，对IL-5和IL-13基因位点进行表观遗传修饰，赋予ILC2s长期免疫记忆功能[18]。当这些被训练的ILC2s再次受到刺激时，便能爆发式产生IL-5、IL-13，急剧加剧过敏性气道炎症[7,19-20]。TRIM在哮喘中的作用具有可塑性。某些微生物制剂可通过诱导反向的代谢与表观遗传重编程发挥保护作用。如乳酸菌的甘油醛-3-磷酸脱氢酶调节巨噬细胞的代谢重编程，抑制Th2细胞活化，缓解过敏性气道炎症[21]。气道给药的细菌溶解产物OM-85可通过靶向树突状细胞（dendriticcells，DCs）和IL-33激活的ILC2s，有效抑制哮喘特征性炎症[22]。在小鼠模型中，鼻内给药的多菌疫苗MV130通过诱导髓系免疫细胞和骨髓祖细胞的代谢及表观遗传重编程，预防呼吸道病毒感染，为其在Ⅲ期临床试验中预防儿童喘息发作的潜在应用提供了理论依据[23]。这些结果提示特定环境暴露可能通过调节TRIM重塑机体免疫稳态，降低哮喘易感性。TRIM在哮喘中的“双刃剑”效应，源于刺激信号的差异及其引发的表观遗传修饰、代谢重编程模式不同[24]：致病性刺激激活西罗莫司靶蛋白/缺氧诱导因子-1α（mTOR/HIF-1α）信号，驱动巨噬细胞和ILC2s向依赖糖酵解的促炎代谢转变，并在促炎基因位点富集组蛋白H3K4me3等活化修饰；而保护性微生物则通过诱导氧化磷酸化与脂肪酸氧化，促进抗炎转录因子FOXP3及组蛋白H3K9me3等抑制性修饰沉积，实现抗炎代谢重编程和免疫稳态恢复。刺激强度、持续时间和局部微环境中的细胞因子网络可动态调控这些重编程进程，最终决定TRIM的促炎或保护效应，为靶向调控TRIM精准干预哮喘提供了理论依据。2.2食物过敏除哮喘外，TRIM同样参与FA的发病机制，表现为始于生命早期、持续存在的全身性固有免疫高反应状态，受肠道微生物组及其代谢产物调节[25-26]。FA的固有免疫异常在围产期即已显现。研究表明，未来发生过敏儿童的脐带血单核细胞在体外刺激后能产生更多促炎细胞因子，提示过敏易感性与出生时的固有免疫高反应性相关[27-28]。这种高反应性在过敏确立后更为显著：患儿循环中单核细胞和DCs数量增多，调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）数量减少，并表现出独特的促炎细胞因子水平升高，且在脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激后产生更多的TNF-α和IL-8[8,29]。婴儿期花生过敏患儿的外周血单核细胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMCs）在非特异性刺激后TNF-α生成也显著增加[30]，其促炎基因DNA甲基化水平低于健康对照，与其细胞因子高分泌表型相符[31]。上述高反应性持续至青春期，FA青少年的循环中DCs和单核细胞数量仍多于健康对照，且对LPS刺激反应依然亢进，提示FA与一种长期存在的全身性固有免疫“训练”状态密切相关[32]。生命早期营养干预能调节肠道菌群及其代谢产物，影响表观遗传过程，从而调控婴儿免疫系统的发育和FA发病风险[33]。研究显示，婴幼儿肠道中双歧杆菌和梭状芽孢杆菌丰度降低与FA风险增加相关，这些有益菌通过产生抗炎代谢物（如短链脂肪酸）和诱导Treg细胞预防FA，并可能通过TRIM发挥作用[34]。相反，肠道菌群紊乱则减少短链脂肪酸，抑制Treg分化，释放IL-25、IL-33等促进Th2反应，加剧肠道炎症并破坏屏障完整性，增强食物抗原致敏[35]。TRIM不仅是固有免疫细胞功能重塑的表现，也是微生物组与宿主免疫系统相互作用的重要产物。针对早期微生态干预和TRIM调节，有望开发更为精准、个体化的FA预防与治疗策略。2.3其他过敏性疾病TRIM在AR、AD等疾病中的研究亦逐渐受到关注。AD作为儿童发生AA、FA的高危因素，其皮肤屏障破损可启动远端器官过敏炎症[36]。上皮细胞与单核吞噬细胞通讯在过敏调控中起重要作用，屏障受损时上皮细胞释放IL-33、IL-25及TSLP等Th2诱导因子，激活DC与ILC2，促进IgE类别转换和过敏反应，尽管AR的sIgE应答依赖适应性Th2免疫，但固有免疫细胞介导的TRIM在AR致敏及再激活过程中亦起关键作用[37]。TRIM对AR具有双向调控效应，特定肠道菌群具有保护作用，维谷菌科则为危险因素；微生物可通过TRIM调控肠道免疫细胞进而影响AR发病[38-39]。此外，变应原高频暴露人群的中重度AR占比显著升高，体现TRIM效应[40]。研究发现，HDM过敏儿童及小鼠模型中单核细胞呈现H3K27me3甲基化水平降低及促炎转录记忆增强，提示TRIM参与HDM相关过敏性疾病的发病过程[41]。尽管直接研究证据尚有限，上述发现拓展了TRIM在过敏性疾病谱系中的作用，其可能成为贯穿多种过敏性疾病发生发展的共性调节机制，为从源头逆转过敏流行趋势提供了关键的免疫学靶点。3TRIM导向的免疫干预策略过敏原特异性免疫治疗（allergen-specificimmunotherapy，AIT）被认为是目前能够改变过敏性疾病自然进程的对因治疗，传统观点认为其通过调节适应性免疫（如诱导Treg、产生阻断抗体）发挥作用[42]。近年来研究发现，AIT不仅通过适应性免疫机制诱导耐受，还可能依赖TRIM机制，即抑制ILC2，诱导分泌IL-10的ILC2，恢复循环中的单核细胞和DCs的健康水平，促进对过敏原健康反应的恢复与维持[43-44]。Eljaszewicz等[44]动态监测接受皮下AIT的患者外周血ILC亚群，发现治疗中循环ILC2和ILC3的比例下降，ILC1比例上升，逐渐恢复至健康对照水平。此外，AIT还促进循环单核细胞表型从促炎型（非经典CD14dimCD16high）向抗炎型（中间型CD14highCD16low）转变，上调浆细胞样DCs（pDCs）和CD141+髓系DCs（mDCs）比例，同时降低促进Th2极化的2型mDCs比例，使其维持在健康个体水平。在AA儿童中，屋尘螨AIT可增加PBMCs中IL-4基因启动子的DNA甲基化水平，抑制IL-4产生，表明AIT具有调控表观遗传的潜力[45]。这些改变提示AIT可通过调节固有免疫细胞实现更高效的免疫耐受，其TRIM状态有望成为评估AIT疗效和预测耐受建立的新型生物标志物。传统疫苗的设计核心是诱导抗原特异性的适应性免疫记忆。与之相对，基于训练免疫的疫苗（trainedimmunity-basedvaccines，TIbV）目标是“训练”固有免疫细胞，赋予其长期的功能增强状态，从而提升机体对多种后续挑战的防御能力[10,46]。例如，新生儿接种卡介苗后，循环单核细胞中可检测到持续超过12个月的特定DNA甲基化特征，伴随IFN-γ和抗病毒反应通路增强，并观察到婴儿期湿疹发病率下降[47-48]。队列研究显示，与接种无细胞百日咳疫苗相比，婴儿期接种全细胞百日咳疫苗与儿童期因食物诱发过敏性休克而住院的风险降低相关[49]。这些传统疫苗表现出超出其目标病原体的保护作用，提示其发挥了TIbV的效应。在过敏领域，TIbV的目的常常是“逆向训练”，即诱导固有免疫细胞向抗炎表型重编程，以预防或治疗过敏。过敏原-甘露聚糖结合物是新一代靶向DCs的AIT疫苗，将过敏原与能靶向DCs的载体甘露聚糖结合，从源头“重编程”单核细胞成一种稳定的、具有强大免疫抑制能力的耐受型树突状细胞（tolerogenicdendriticcells，tolDCs），经其处理的tolDCs的葡萄糖代谢从经典的“Warburg效应”（糖酵解和乳酸生成）转向更高效稳定的“线粒体氧化磷酸化”模式，同时，tolDCs的基因组中免疫抑制相关的基因（如IL-10）的“开关”被打开（组蛋白修饰H3K4me3和H3K27ac增加），而炎症相关的基因（如TNF-α）的“开关”被关闭，从而确保tolDCs即使在面对强烈的炎症信号（如LPS）时，也能稳定发挥免疫抑制作用[50]。目前，该疫苗已在针对屋尘螨、桦树和草花粉过敏的多项Ⅱ期临床试验中显示出安全性和有效性，有望为过敏患儿提供更安全、更便捷、更高效的免疫治疗方案[51-53]。因此，TRIM通过改变免疫细胞的代谢和功能状态，为过敏性疾病治疗提供了全新的视角，特别是在免疫耐受的维持和调控方面展现出巨大潜力。尽管TRIM的概念通常与二次刺激后的增强反应相关，但通过调整刺激条件，经训练的固有免疫细胞也可能获得并促进抗炎表型[54]。这一关于TRIM功能可塑性的认识深化，揭示了其在过敏性疾病中扮演的双重角色，并为开发预防和/或重建正常免疫应答的新型干预策略奠定了理论基础。未来研究核心是平衡TRIM的保护作用与潜在免疫病理效应，深入探究生命早期TRIM诱导的影响因素，阐明代谢途径与表观遗传修饰调控的分子机制，在此基础上开发过敏性疾病新型诱导剂，主动诱导宿主产生保护性或抗炎表型TRIM，干预过敏性疾病自然进程，推动TRIM研究从现象描述走向精准预测与主动编程。参考文献：[1]PerryTT,GrantTL,DantzerJA,etal.Impactofsocioeconomicfactorsonallergicdiseases[J/OL].JAllergyClinImmunol,2024,153(2):368-377.https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.10.025.[2]KolkhirP,AkdisCA,AkdisM,etal.Type2chronicinflammatorydiseases:targets,therapiesandunmetneeds[J/OL].NatRevDrugDiscov,2023,22(9):743-767./10.1038/s41573-023-00750-1.[3]Martin-CruzL,Sevilla-OrtegaC,AngelinaA,etal.Fromtrainedimmunityinallergytotrainedimmunity-basedallergenvaccines[J/OL].ClinExpAllergy,2023,53(2):145-155./10.1111/cea.14261.[4]HartungF,Esser-vonBierenJ.Trainedimmunityintype2immuneresponses[J/OL].MucosalImmunol,2022,15(6):1158-1169./10.1038/s41385-022-00557-0.[5]DeckersJ,MarslandBJ,vonMutiusE.Protectionagainstallergies:microbes,immunity,andthefarmingeffect[J/OL].EurJImmunol,2021,51(10):2387-2398.https://doi.org/10.1002/eji.202048938.[6]NeteaMG,Dominguez-AndresJ,BarreiroLB,etal.Definingtrainedimmunityanditsroleinhealthanddisease[J/OL].NatRevImmunol,2020,20(6):375-388.https:///10.1038/s41577-020-0285-6.[7]RajputC,HanM,IshikawaT,etal.Early-lifeheterologousrhinovirusinfectionsinduceanexaggeratedasthma-likephenotype[J/OL].JAllergyClinImmunol,2020,146(3):571-582./10.1016/j.jaci.2020.03.039.[8]NeelandMR,NovakovicB,DangTD,etal.Hyperinflammatorymonocyteactivationfollowingendotoxinexposureinfoodallergicinfants[J/OL].FrontImmunol,2020,11:567981./10.3389/fimmu.2020.567981.[9]BrandiP,ConejeroL,CuetoFJ,etal.TrainedimmunityinductionbytheinactivatedmucosalvaccineMV130protectsagainstexperimentalviralrespiratoryinfections[J/OL].CellRep,2022,38(1):110184.https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110184.[10]Martin-CruzL,Benito-VillalvillaC,AngelinaA,etal.Trainedimmunity-basedvaccinesforinfectionsandallergicdiseases[J/OL].JAllergyClinImmunol,2024,154(5):1085-1094./10.1016/j.jaci.2024.09.009.[11]LaubhahnK,SchaubB.Frompreschoolwheezingtoasthma:Immunologicaldeterminants[J/OL].PediatrAllergyImmunol,2023,34(10):e14038.https://doi.org/10.1111/pai.14038.[12]DeVriesA,McCauleyK,FadroshD,etal.Maternalprenatalimmunity,neonataltrainedimmunity,andearlyairwaymicrobiotashapechildhoodasthmadevelopment[J/OL].Allergy,2022,77(12):3617-3628.https://doi.org/10.1111/all.15442.[13]VercelliD,LynchSV.Interactionsbetweenhostepigeneticsandmicrobiota:Whodoeswhattowhom,when,andwhy?[J/OL].JAllergyClinImmunol,2023,151(6):1465-1467./10.1016/j.jaci.2023.01.018.[14]LiH,MaL,LiW,etal.Prolinemetabolismreprogrammingoftrainedmacrophagesinducedbyearlyrespiratoryinfectioncombinedwithallergensensitizationcontributestodevelopmentofallergicasthmainchildhoodofmice[J/OL].FrontImmunol,2022,13:977235.https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.977235.[15]ChenPC,ShaoYT,HsiehMH,etal.Early-lifeEV-A71infectionaugmentsallergen-inducedairwayinflammationinasthmathroughtrainedmacrophageimmunity[J/OL].CellMolImmunol,2021,18(2):472-483.https://doi.org/10.1038/s41423-020-00621-4.[16]LechnerA,HenkelFDR,HartungF,etal.MacrophagesacquireaTNF-dependentinflammatorymemoryinallergicasthma[J/OL].JAllergyClinImmunol,2022,149(6):2078-2090./10.1016/j.jaci.2021.11.026.[17]MathaL,Martinez-GonzalezI,SteerCA,etal.Thefateofactivatedgroup2innatelymphoidcells[J/OL].FrontImmunol,2021,12:671966./10.3389/fimmu.2021.671966.[18]FuL,ZhaoJ,HuangJ,etal.AmitochondrialSTAT3-methioninemetabolismaxispromotesILC2-drivenallergiclunginflammation[J/OL].JAllergyClinImmunol,2022,149(6):2091-2104./10.1016/j.jaci.2021.12.783.[19]EbiharaT,TatematsuM,FuchimukaiA,etal.Trainedinnatelymphoidcellsinallergicdiseases[J/OL].AllergolInt,2021,70(2):174-180./10.1016/j.alit.2020.11.007.[20]Martinez-GonzalezI,TakeiF.NewinsightsintoILC2memory[J/OL].ImmunolRev,2024,323(1):118-125./10.1111/imr.13323.[21]ChenPC,HsiehMH,KuoWS,etal.Moonlightingglyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase(GAPDH)proteinofLactobacillusgasseriattenuatesallergicasthmaviaimmunometabolicchangeinmacrophages[J/OL].JBiomedSci,2022,29(1):75./10.1186/s12929-022-00861-8.[22]PivnioukV,Gimenes-JuniorJA,EzehP,etal.AirwayadministrationofOM-85,abacteriallysate,blocksexperimentalasthmabytargetingdendriticcellsandtheepithelium/IL-33/ILC2axis[J/OL].JAllergyClinImmunol,2022,149(3):943-956./10.1016/j.jaci.2021.09.013.[23]NietoA,MazonA,NietoM,etal.BacterialmucosalimmunotherapywithMV130preventsrecurrentwheezinginchildren:arandomized,double-blind,placebo-controlledclinicaltrial[J/OL].AmJRespirCritCareMed,2021,204(4):462-472./10.1164/rccm.202003-0520OC.[24]LeeSY,LiJ,ZhouX.Trainedimmunityinrespiratorydiseases:mechanismsofactionandinterventionstrategies[J/OL].ChinMedJPulmCritCareMed,2026,4(1):39-60./10.1016/j.pccm.2026.02.003.[25]Arzola-MartinezL,PtaschinskiC,LukacsNW.Trainedinnateimmunity,epigenetics,andfoodallergy[J/OL].FrontAllergy,2023,4:1105588./10.3389/falgy.2023.1105588.[26]ImranS,NeelandMR,ShepherdR,etal.Apotentialroleforepigeneticallymediatedtrainedimmunityinfoodallergy[J/OL].iScience,2020,23(6):101171./10.1016/j.isci.2020.101171.[27]TulicMK,HodderM,ForsbergA,etal.Differencesininnateimmunefunctionbetweenallergicandnonallergicchildren:newinsightsintoimmuneontogeny[J/OL].JAllergyClinImmunol,2011,127(2):470-478.https://doi.org/10.1016/j.jaci.2010.09.020.[28]ZhangY,CollierF,NaselliG,etal.CordbloodmonocytederivedinflammatorycytokinessuppressIL-2andinducenonclassic"T(H)2-type"immunityassociatedwithdevelopmentoffoodallergy[J/OL].SciTranslMed,2016,8(321):321ra8./10.1126/scitranslmed.aad4322.[29]NeelandMR,KoplinJJ,DangTD,etal.Earlylifeinnateimmunesignaturesofpersistentfoodallergy[J/OL].JAllergyClinImmunol,2018,142(3):857-864.https://doi.org/10.1016/j.jaci.2017.10.024.[30]NeelandMR,AndorfS,ManoharM,etal.MasscytometryrevealscellularfingerprintassociatedwithIgE+peanuttoleranceandallergyinearlylife[J/OL].NatCommun,2020,11(1):1091./10.1038/s41467-020-14919-4.[31]ZhouX,HanX,LyuSC,etal.TargetedDNAmethylationprofilingrevealsepigeneticsignaturesinpeanutallergy[J/OL].JCIInsight,2021,6(6):e143058.https://doi.org/10.1172/jci.insight.143058.[32]NeelandMR,AndorfS,DangTD,etal.AlteredimmunecellprofilesandimpairedCD4T-cellactivationinsingleandmulti-foodallergicadolescents[J/OL].ClinExpAllergy,2021,51(5):674-684./10.1111/cea.13857.[33]DiCostanzoM,DePaulisN,CapraME,etal.Nutritionduringpregnancyandlactation:epigeneticeffectsoninfants'immunesysteminfoodallergy[J/OL].Nutrients,2022,14(9):1766./10.3390/nu14091766.[34]DavisEC,MonacoCL,InselR,etal.Gutmicrobiomeinthefirst1000daysandriskforchildhoodfoodallergy[J/OL].AnnAllergyAsthmaImmunol,2024,133(3):252-261./10.1016/j.anai.2024.03.010.[35]AbadieV.Gutmucosalimmuneresponses-Implicationsforceliacdiseaseandfoodallergy[J/OL].SeminImmunol,2025,80:101984./10.1016/j.smim.2025.101984.[36]DeBenedettoA,KuboA,BeckLA.Skinbarrierdisruption:arequirementforallergensensitization?[J/OL].JInvestDermatol,2012,132(3Pt2):949-963.https://doi.org/10.1038/jid.2011.435.[37]NoelJC,BerinMC.Roleofinnateimmunityandmyeloidcellsinsusceptibilitytoallergicdisease[J/OL].AnnNYAcadSci,2021,1499(1):42-53./10.1111/nyas.14654.[38]JinQ,RenF,DaiD,etal.Thecausalitybetweenintestinalfloraandallergicdiseases:Insightsfromabi-directionaltwo-sampleMendelianrandomizationanalysis[J/OL].FrontImmunol,2023,14:1121273./10.3389/fimmu.2023.1121273.[39]KallioS,JianC,KorpelaK,etal.Early-lifegutmicrobiotaassociateswithallergicrhinitisduring13-yearfollow-upinaFinnishprobioticinterventioncohort[J/OL].MicrobiolSpectr,2024,12(6):e0413523./10.1128/spectrum.04135-23.[40]SandbhorA,JainS,DeshmukhP,etal.Patternandseverityofallergicrhinitiscorrelatedwithpatientcharacteristics:aruralhospital-basedcross-sectionalstudy[J/OL].IndianJOtolaryngolHeadNeckSurg,2024,76(1):514-522.https:///10.1007/s12070-023-04198-y.[41]HanL,LiL,YaoL,etal.H3K27me3modulatestrainedimmunityofmonocytesinHDM-allergicdiseases[J/OL].FrontImmunol,2025,16:1572796.https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1572796.[42]DwivediV,KopanjaS,SchmidthalerK,etal.Preventiveallergenimmunotherapywithinhalantallergensinchildren[J/OL].Allergy,2024,79(8):2065-2087.https://doi.org/10.1111/all.16115.[43]Martin-CruzL,PalomaresO.Allergen-specificimmunotherapyandtrainedimmunity[J/OL].Allergy,2025,80(3):677-689./10.1111/all.16423.[44]EljaszewiczA,RuchtiF,RadzikowskaU,etal.Trainedimmunityandtoleranceininnatelymphoidcells,monocytes,anddendriticcellsduringallergen-specificimmunotherapy[J/OL].JAllergyClinImmunol,2021,147(5):1865-1877./10.1016/j.jaci.2020.08.042.[45]WangCM,ChangCB,ChanMW,etal.DustmiteallergenspecificimmunotherapyincreasesIL4DNAmethylationandinducesDerp-specificTcelltoleranceinchildrenwithallergicasthma[J/OL].CellMolImmunol,2018,15(11):963-972./10.1038/cmi.2017.26.[46]Sanchez-RamonS,ConejeroL,NeteaMG,etal.Trainedimmunity-basedvaccines:anewparadigmforthedevelopmentofbroad-spectrumanti-infectiousformulations[J/OL].FrontImmunol,2018,9:2936.https:///10.3389/fimmu.2018.02936.[47]MessinaNL,GardinerK,DonathS,etal.StudyprotocolfortheMelbourneInfantStudy:BCGforAllergyandInfectionReduction(MISBAIR),arandomisedcontrolledtrialtodeterminethenon-specificeffectsofneonata