CN119499280A 选择用于过继细胞疗法的t细胞系及其供体的方法 （纪念斯隆-凯特林癌症中心）

201580072206.82015.11.04选择用于过继细胞疗法的T细胞系及其供体本文揭示了选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的方法。还揭示了选择从中得到用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细胞系的供体的方21.一种选择用于治疗性给予患有或疑似患有癌症的人类患者的同种异体T细胞系的方使用示图选择与识别癌症抗原的至少一个表位的患者是同种异体的T细胞系，所述示图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中，各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示(A)所选的T细胞系具有与患者或患者中的患病细胞一样的通过示图鉴定的T细胞系的(B)所选的T细胞系受其限制的HLA等位基因或HLA等位基因组合在示图中与在示图中已知与患者或患者的患病细胞一致且未以别的方式使之不合格的HLA等位基因和HLA等位3.如权利要求2所述的方法，所述方法进一步包括在制作步骤之前测量相对活性的步4.如权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括在选择步骤之前确定患者或患者的6.如权利要求1所述的方法，其中所述示图是通过相对7.如权利要求1所述的方法，其中所述示图是列举大量HLA等位基因和任选HLA等位基9.如权利要求8所述的方法，其中散点图的第一轴表示大量HLA等位基因和任选HLA等各个T细胞系是自体的并负载显示癌症的抗原性的一种或多种肽的抗原呈递细胞刺激时，10.如权利要求1所述的方法，其中所述相对活性是T细胞系在患有癌症的患者的治疗3[0004]本申请要求2014年11月5日提交的临时申请号62/075,856的权益，其通过引用以[0006]本发明在国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的NCICa[0007]本文公开了选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的患带/患有病原体或癌症的患者的同种异体T细[0009]抗病毒CD8+T细胞对由病毒基因组编码的一小部分潜在肽决定簇起反应。细胞毒性T细胞通过T细胞受体(TCR)同与主要组织相容性(MHC)I类分子复合的8_11个氨基酸抗原加工(Saveanu,L.等,ImmunolRev,2005.207:42_59；Strehl,B.等,ImmunolRev,细胞应答集中在多个选定表位，一种称为免疫显性的现象(Sercarz,E.E.等,AnnuRev88)。CD8_T细胞应答对病原体的高度聚焦性质表明各个表位在其诱导T细胞应答的能力上不同(Yewdell,J.W.和J.R.Bennink,AnnuRevImmun[0011]可根据表位用于对任何特定病毒肽的整体T细胞应答的成比例的贡献，对在任何[0012]在小鼠的流感病毒感染的情况下，CD8T细胞应答通常只针对少数特定表位(La小鼠副流感病毒(仙台病毒)的整个CD8_T细胞应答针对单一表位Cole,G.A.等,Int4[0013]已表征了针对若干病毒感染的人T细胞应答。针对人免疫缺陷病毒(HIV)的T细胞性表位可由在共遗传这些HLA等位基因的个体中普遍的人白细胞抗原(HLA)等位基因例如的蛋白质(即CMVpp65和IE1)中鉴定出几个免疫显性表位，及其[0014]免疫显性反映了控制抗原加工和呈递以及T细胞激活和T细胞受体亲合力的多个正因素和负因素的最终产物(Yewdell,J.W.和J.R.Bennin[0015]在同种异体造血干细胞移植(HSCT)后，使用供体来源的病毒特异性T细胞的过继方供体来源的病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)系的安全和潜在功效(Haque,T等,[0018]本发明提供选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的同种异体T细胞系的方法，和选择所述同种异体T细胞系来源于其中的同种异体T因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的5基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对病原体或针对癌症的已知活性的相对度量；其中(A)所选的T细胞系具有与患者或患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有关的患病细胞)一样的示图中鉴定的T细胞系的识别受其限制的HLA等位基因或HLA与在示图中已知与患者或患者的患病细胞(根据患者或未以别的方式使之不合格的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活性的指标相[0020]在某些实施方案中，选择同种异体T细胞系的方法进一步包括在选择步骤之前制因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有关的等位基因组合之一在示图中与在活性示图中已知与患者或患者的患病细胞一样且未以别的方式使之不合格的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活性的[0022]在某些实施方案中，选择同种异体T细胞供体的方法进一步包括在选择步骤之前选择同种异体T细胞供体的方法进一步包括在选择步骤之前确定T细胞供体的HLA配型的步HLA等位基因组合中不同的HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，散点图的第二轴表示在用对各个T细胞系是自体的并负载显示病原体或癌症的抗原性的一种或多种肽的抗原呈递6症或与病原体的存在有关的患病细胞)一样的一个或多个HLA等位基因的患者是同种异体的至少一个表位并受限于多个所述HLA等位基因的不同HLA等位基因的T细胞系产生的相对频率的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因与受限于HLA等位基因的所述T细胞系的患病细胞不一样的供体的HLA等位基因相比与产生的较高频率的指标有关的患者或患者[0025]在某些实施方案中，选择同种异体T细胞供体的方法进一步包括在选择步骤之前选择同种异体T细胞供体的方法进一步包括在选择步骤之前确定T细胞供体的HLA配型的步述方法包括：(a)按照本公开内容描述的方法选择同种异体T细胞系用于治疗性给予患者；和(b)将来源于所选的同种异体T细胞系的T细胞[0028]本文还描述了获得同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有[0031]在一些实施方案中，病毒是EB病毒(EBV)。在具体的实施方案中，抗原是EBNA1、7[0038]在不同的实施方案中，按本公开内容所述选择同种异体T细胞系的方法是计算机[0039]本文还提供用于选择同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患[0040]本文还提供具有用于按本公开内容所述选择同种异体T细胞系的任何方法或选择4.附图简述[0044]图1是表示如第6.2.3节实施例所述受限于提呈通过其各个HLA等位基因或HLA等位基因组合聚簇的免疫显性表位的HLA等位基因或HLA等位基因组合的119个CMV特异性CTL[0046]本发明提供选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的同种异体T细胞系的方法，和选择所述同种异体T细胞系来源于其中的同种异体T相对于遗传和表达的其它细胞优先扩增的免疫显性表位的HLA等位基因的分层。本发明利用反映这种扩增分层(通过抗病原体或抗癌活8[0047]还存在提呈导致受限于特定HLA等位基因的表位特异性T细胞优于遗传和表达的其它细胞的优先产生的免疫显性表位的HLA等位基因的分层。本发明利用反映这种产生分[0049]本文提供选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类或癌症的抗原的至少一个表位的患者是同种异体的T细胞系，所述示图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相T细胞系具有与患者或患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有关的患病细胞)一样的T细胞系受其限制的HLA等位基因或HLA等位基因组合在示图中与在示图中已知与患者或患者的患病细胞(根据患者或患者的患病细胞的HL验性选择的T细胞系没有或具有太少的活细胞，则HLA等位基因或HLA等位基因组合(这类T外或离体测定法，且已知受限于特定HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对体的体内活性在临床上是无效的(因此可忽略的相对体内活HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系在携带/患有病原体或癌症的患者的治疗中是[0051]在另一个实施方案中，本发明提供的方法是选择候选同种异体T细胞系用于治疗活性示图选择与识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位的患者是同种异体的T细胞系，9所述活性示图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对病原体或针对癌症的已知活性的相对度量；其中(A)所选的T细胞系具有与患者或患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有关的患病细胞)一样的通过示图鉴定的T细胞系的识别受其限制的HLA等位基在示图中与在示图中已知与患者或患者的患病细胞(根据患者或患者的患病细胞的HLA配型)一样的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活性的[0052]在某些实施方案中，所述方法进一步包括在选择步骤之前制作活性示图的步所述至少一个表位由与患者或患者中的患病细胞一样的HLA等位基因或HLA等位基因组合提呈，其中HLA等位基因或HLA等位基因组合与在患者或患者的患病细胞(且如上所述未以别的方式使之不合格)的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活性的指标有关。[0055]在本发明方法的某些实施方案中，所选的T细胞系具有与患者或患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有关的患病细胞)一样的由活性示图鉴定的T细胞系的识别受患者是移植接受者的一个具体实施方案中，体感染的细胞)一样的HLA等位基因或HLA等位基因组合是指与移植之前和/或之后的患者的HLA配型可通过对给予患者的移植物中的HLA等位基因分型来进行。在其它实施方案中，[0057]可按本文所述制备由其选择用于治疗性给予和/或使用以获得制图信息的T细胞系。识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位的T细胞系可通过本领域已知或本文描述的任何方法产生。产生病原体或癌症的抗原的至少一个表位的T细胞系的非限制示例性方法2007.38:237_250；和O’Reilly,R.J.等,BestPractice&ResearchClinicalHaematology,2011.24:3[0058]在某些实施方案中，T细胞系通过将来自血清反应阳性供体的T细胞用呈递显示(患者的)病原体或癌的抗原性的抗原的一种或多种肽的抗原呈递细胞刺激T细胞来产生。刺激T细胞来产生。在一些实施方案中，BLCL来源于T细胞的供体。在具体的实施方案中，体或癌症的一个或多个抗原的肽库的人工抗原呈递细胞(AAPC[0060]在某些实施方案中，T细胞系通过用经基因工程改造表达病原体的至少一个免疫耗贴壁的单核细胞接着消耗天然杀伤细胞从自PBMC分离的外周血淋巴细胞[0063]可用于刺激T细胞以产生识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位的T细胞系的[0064]可采用本领域已知的任何方法，例如Koehne,G.等,Blood,2000.96:109_117或原体或癌症的抗原的至少一个表位的T细胞的至少一个表位的所产生的T细胞系的每个受其限制的HLA等位基因或HL者的)病原体或癌症的抗原的至少一个表位，和(ii)受限于大量HLA等位基因或HLA等位基各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对病原体或针对体的实施方案中，以在用T细胞系治疗后达到CR或部分缓解(PR)的携带/患有或疑似携带/Waldrop,S.L.等,JClinInvest,1997.99:1739_1750改进和描述的方法测量HLA等位基因或HLA等位基因组合的同种异体T细胞系，来进行选择同种异体T细胞系的步先滤出(排除)数据库中与患者或患者的患病细胞不一样的所有HLA等位基因和HLA等位基HLA等位基因和任选HLA等位基因组合中的HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的不同的中，刺激是用对各个T细胞系是自体的并负载显示病原体或癌症的抗原性的一种或多种肽[0084]在某些实施方案中，给予通过来源于所选的同种异体T细胞系的T细胞群的输1x108_1x109个T细胞/kg/剂量/周的5个[0086]本文还提供选择从其得到同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的同种异因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有关的等位基因组合之一在示图中与在活性示图中已知与患者或患者的患病细胞一样且未以别什么原因如果已知受限于该HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系不适用于治疗性给基因组合的T细胞系的相对体内活性与用于产生活性示图的相对体外或离体测定法无关，HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系在携带/患有病原体或癌症的患者的治疗中是[0089]在另一个实施方案中，本发明提供的方法是选择从其得到同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的候选同种异体T细胞供图(i)鉴定多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对病原体或针对癌症的已知活性的相对度量；其中(A)所选的T细胞供体具有与患者或患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存的患病细胞一样的至少一个HLA等位基因或HLA等位基因组合之一在示图中与在活性示图中已知与患者或患者的患病细胞一样的HLA等位基因和HLA等位基因组合中的最高相对活[0090]在某些实施方案中，所述方法进一步包括在选择步骤之前制作活性示图的步包括在选择步骤之前确定患者或患者的患病细胞的HLA配型的步骤和T细胞供体的HLA配[0091]在具体的实施方案中，所选的T细胞供体具有与患者或患者的患病细胞一样的至一与在患者的HLA等位基因和HLA等位基因组合(且如上所述未以别的方式使之不合格)中[0093]在本发明方法的某些实施方案中，所选的T细胞供体具有与患者或患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有关的患病细胞)一样的至少一个HLA等位基因或HLA等位施方案中，与患者或患者的患病细胞(例如癌性或受病原因或HLA等位基因组合是指与移植之前和/或之后的患者一样的HLA等位基因或HLA等位基患病细胞一样的至少一个HLA等位基因或HLA等位基因组合的其它T细胞供体的其它同种异层为最高相对活性的指标；确定已知与患者或患者的患病细胞一样的最高排序的HLA等位供体的步骤如下进行：通过检查多个HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的数据库一览出具有该HLA等位基因或HLA等位基因组合的同种异体T细胞供体。在一个具体的实施方案除)数据库中与患者或患者的患病细胞不一样的所有HLA等位基因和HLA等位基因组合，然选出具有该HLA等位基因或HLA等位基因组合的同种异HLA等位基因和任选HLA等位基因组合中的HLA等位基因和任选HLA等位基因组合的不同的中，刺激是用对各个T细胞系是自体的并负载显示病原体或癌症的抗原性的一种或多种肽具有一样的一个或多个HLA等位基因的患者是同种异体的T细胞供体，所述图(i)鉴定多个HLA等位基因，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于多个所述HLA等位基因的不同HLA等位基因的T细胞系产生的相对频率的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因与受限于HLA等位基因的所述T细胞系产生的相对频率的相应指标有关，其中：所选的T细胞供体具有与在示图中同与患者或患者的患病细胞不一样的供体的HLA等位基因相比与产生的较高频率的指标有关的患者或患者的患病细胞一样的至少一个[0106]在另一个实施方案中，本发明提供的方法是选择从其获得同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患者的候选同种异体T细胞供或与病原体的存在有关的患病细胞)一样的一个或多个HLA等位基因的患者是同种异体的T抗原的至少一个表位并受限于多个所述HLA等位基因的不同HLA等位基因的T细胞系产生的相对频率的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因与受限于HLA等位基因的所述T细患者的患病细胞不一样的供体的HLA等位基因相比与产生的较高频率的指标有关的患者或[0107]在某些实施方案中，所述方法进一步包括在选择步骤之前制作频率示图的步选择步骤之前确定患者或患者的患病细胞的HLA配型和T细胞供体的HLA配型[0109]在本发明方法的某些实施方案中，所选的T细胞供体具有与频率示图中同与患者或患者的患病细胞不一样的供体的HLA等位基因相比产生的较高频率的指标有关的患者或患者的患病细胞(例如癌症或与病原体的存在有中，与患者或患者的患病细胞(例如癌性或受病原体感染的细胞)一样的HLA等位基因是指施方案中，选择同种异体T细胞供体的步骤如下进行：通过检查通过相对频率排序的多个胞供体，所述供体与在列表中同与患者或患者的患病细胞不一样的供体的HLA等位基因相比的较高等级有关的患者或患者的患病细胞一样的至少一个HLA者的患病细胞不一样的供体的HLA等位基因相比的较高评分有关的患者或患者的患病细胞[0118]在不同的实施方案中，选择本公开内容所述的同种异体T细胞供体的方法是计算异体T细胞供体的方法是使用第5.6节描述的可读介质经计算[0121]本文还描述了获得同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有[0128]在一些实施方案中，病毒是EB病毒(EBV)。在具体的实施方案中，EBV的抗原是[0132]在一些实施方案中，癌症是WT1阳性癌症。在具体的实施方案中，癌症的抗原是组织或癌细胞比在非癌组织或非癌细胞中高的肽或蛋白质或相对于非癌组织或非癌细胞进行选择同种异体T细胞系的方法的任一种和选择同种异体T细胞供体的[0138]本文还提供用于选择同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患细胞系的方法的任一种或选择同种异体T细胞供体的方法的任一种的步骤的存储器存储指[0139]本文还提供计算机可读介质，其具有用于按本公开内容所述进行选择同种异体T细胞系的方法的任一种或选择同种异体T细胞供体的方法的任一种的步骤的计算机可执行软件成分。软件成分共同使计算机按照本公开内容所述选择同种异体T细胞系的方法或选种异体T细胞系的方法或选择同种异体T细胞供体的方法发挥功能。在具体的实施方案中，是本发明特有的一个或多个计算机程序产品和在本领域是标准的软件成分共同使计算机系统按照本文所述的选择同种异体T细胞系的方法或选择同种异体T细胞供体的方法发挥[0141]在某些实施方案中，计算机系统或计算机可读介质经配置以选择同种异体T细胞[0145]所有细胞产物根据标准操作程序(SOP)和FDA顺应式方案于MemorialSloanKetteringCancerCenter(MSKCC)的GM[0148]允许PBMC以悬浮于含1％自体血清的RPM_1640中的107/ml的浓度在37℃下在6孔组织培养板贴壁2小时，之后轻轻除去未贴壁的单核细胞。贴壁的单核细胞用2ml无血清IMDM/孔培养，每隔一天补充GM_CSF2000IU(50μl)和IL_4的IL_41000U(25μl)直到第5天。白介素_6(R&Dsystems，Inc，Minneapolis，MNUSA)至1000IU/ml和前列腺素_E2[0150]按之前所述，通过用EBV毒株B95.8感染PBMC，产生来自各供体的EBV_BLCL[0152]通过使用用免疫磁性CD56预包被的微珠(MiltenyiBiotechInc.)对CD56+细胞[0155]使用针对分别携带肽序列NLVPMVATV、QYDPVAALF和TPRVTGGGAM的HLAA0201、A2402和B0702的市售可获得的CMVpp65MHC_肽四聚体，使用HLA_肽四聚体定量测定人TCRVβ区的24个亚家族的抗体的市售可获得的试剂盒(IOTestgBetaMark，Beckman度加入未刺激和肽刺激的样品中。将管在潮湿的5％CO2培养箱中在37℃下孵育过夜16小细胞用5μL用别藻蓝蛋白(APC)和10μL抗CD8多甲藻黄素叶绿素蛋白(PerCP)标记的单克隆于透化处理。通过加入10μL小鼠IgG1同种型对照异硫氰酸荧光素(FITC)或IFN_γFITC(BD[0161]随后使用具有10色彩能力的三激光的LSRII流式细胞仪(BDBiosciences)获得过对CD3APC与侧向散射点图中的CD3+细胞进行选通鉴定。在综合门控中获得20,000_50,[0164]通过按照由Koehne等(Koehne,G.等,Blood,2002.99:1730_1740)改进的Waldrop自体的加载肽的PBMC、对T细胞供体是自体的CAMS或对T细胞供体是自体的BLCL被用作APC所有的T细胞系(Koehne,G.等,Blood,2002.99:1730_1740；Trivedi,D.等,Blood,[0168]6.2.1.自遗传一系列不同HLA等位基因的遗传型[0169]自开始使用供体来源的CMVpp65特异性T细胞用于治疗同种异体HSCT接受者的CMV[0170]用于产生CTL系的供体库遗传了180个不同的HLA等位基因，这代表了NewYork多种族人群中普遍的共同HLA等位基因。HLA等位基因在供体CTL库中的分布与在包括高加索[0174]6.2.2.根据少数HLAI类和II类等位基因提呈的表位CMVpp65特异性T细胞应答是的T细胞应答对由该库中的供体遗传的180个HLA等位基因中的仅49个提呈的表位有特异[0176]6.2.3.提呈免疫显性表位的HLA等位基因在共遗传特定单元型的个体内以分层级提呈的CMVpp65的表位在共遗传HLAA0201和B0702的患者中是显性的证据(Lacey,S.F.等,位基因的库中的全部25个供体的免疫显性T细胞应答的等位基因(100％)，包括共遗传HLA免疫显性T细胞应答被HLAB0702限制。因此HLAA0201当与任何其它HLAI类或II类等位应答被其它HLA等位基因限制的T细胞系中，通常观察到对其它表位有特异性并被其它HLA等位基因限制的亚显性T细胞群。该分析允许提呈如图1所示的免疫显性表位的HLA等位基[0180]提呈免疫显性表位的HLA等位基因的分层只根据其在响应肽刺激时的功能活性水[0186]在构成GMP库的119个CTL系内发现极有限的诱导T细胞应答的免疫显性CMVpp65表方背景下是临床上有效的抗原特异性T细胞，所选的T细胞应需要对通过由患者共有的HLA[0187]对在过去3_5年在MemorialSloan_Kattering癌症中心进行的来自是HLA匹配或有受患者共有的HLA等位基因限制的CMVT细胞应答和1_2个其它HLA等位基因中匹配的CTL[0188]6.2.5.使用新定义的表位和HLA限制标准自移植供体或第三方供体选择的用于治[0189]总共54名可评价的患者接受CMVCTL作为无法响应抗病毒药物的临床感染或持续[0196]相比之下，7/7对HLAB35的等位位基因变体提呈的免疫显性表位有特异性的1)的表位有特异性的免疫显性T细胞无法清除[0197]这些预期的结果提供免疫显性由特定HLA等位基因提呈的表位体内诱导具有更好[0198]还对接受来自供体的移植物的患者进行了回顾性检查，所述供体还同意将其数免疫显性CMV特异性T细胞，因为血清反应阳性供体的血液中IFNγ+CMV特异性T细胞的频[0199]表4.接受来自还向库中贡献细胞作为第三方供体的HLA相容供体的移植物的患者[0201]此外，如在用CMVpp65特异性T细胞治疗的患者中所见，来自共有HLAB0702和疗起反应，而接受来自缺乏这些等位基因的供体的移植物的人具有明显感染的重大发生[0202]临床数据允许我们确定提呈诱导肽特异性T细胞应答的CMVpp65的免疫显性表位[0203]表5.提呈诱导肽特异性T细胞应答的CMVpp65的免疫显性表位的HLA等位基因的分[0206]a较高等级相当于在治疗患有对抗病毒药物不起反应的CMV感染或持续病毒血症[0211]3.HLA分层的分析并入用于治疗的CTL系的选择中可促进第三方CTL治疗的更高和[0213]有效的过继转移的病毒特异性T细胞必须对病毒肽表位有特异性，所述病毒肽表位由被病毒感染的宿主细胞表达又被感染的宿主细胞和HLA限制性供体T细胞通过其识别特异性T细胞系通常对由供体表达的仅1_2个HLA等位基因提呈的仅1_2种免疫显性CMVpp65[0215]我们发现，提呈诱导肽特异性T细胞应答的CMVpp65的免疫显性表位的HLA等位基因有分层，这导致特定HLA等位基因提呈的CMVpp65特异性T细胞相对于遗传和表达的所有[0216]1.在体外扩增的T细胞系中检出的诱导CMVp[0217]2.此外，在遗传来自提呈免疫显性肽表位感染细胞表达的HLA等位基因限制的第三方供体来源的CMVpp65特异性T细胞治疗的CMV感A0201)限制的CMVpp65特异性T细胞的那些患者始终起反应，而用被分层中低等的HLA等位[0221]1.一种选择用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/患有病原体或癌症的人类患[0222]使用示图选择与识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位的患者是同种异体的T病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的指标；其中在示图中各个鉴定的HLA等位基因或HLA等位基因组合与受限于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的相应指标有关，所述相对活性是由T细胞系显示的针对病原体或针对癌症的已[0223](A)所选的T细胞系具有与患者或患者中的患病细胞一样的通过示图鉴定的T细胞[0224](B)所选的T细胞系受其限制的HLA等位基因或HLA等位基因组合在示图中与在示图中已知与患者或患者的患病细胞一致且未以别的方式使之不合格的HLA等位基因和HLA[0227]4.实施方案1_3中任一项的方法，[0230]7.实施方案1_5中任一项的方法，其中所述示图是列举大量HLA等位基因和任选[0232]9.实施方案8的方法，其中散点图的第一对各个T细胞系是自体的并负载显示病原体或癌症的抗原性的一种或多种肽的抗原呈递细述T细胞系识别病原体的抗原的至少一个表位，且其中所述相对活性是针对病原体的已知[0246]23.实施方案15的方法，其中所述病毒是人疱疹病毒_6(HHV_6)或人疱疹病毒_8T细胞系识别癌症的抗原的至少一个表位，且其中所述相对活性是针对癌症的已知活性的[0257]34.一种选择从其得到同种异体T细胞系用于治疗性给予携带/患有或疑似携带/因和任选HLA等位基因组合，和(ii)揭示各个识别病原体或癌症的抗原的至少一个表位并受限于大量HLA等位基因或HLA等位基因组合的不同HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细于HLA等位基因或HLA等位基因组合的T细胞系的相对活性的