预处理策略促进间充质基质细胞及其衍生物修复神经损伤的研究进展

预处理策略促进间充质基质细胞及其衍生物修复神经损伤的研究进展【摘要】神经损伤性疾病是导致肢体功能障碍和残疾的主要原因之一，现有临床治疗手段疗效有限。间充质基质细胞（ＭＳＣｓ）及其衍生物在神经保护和再生修复方面展现出良好应用前景，但其治疗效能仍存在不足。近年来，预处理策略被广泛用于增强ＭＳＣｓ及其衍生物在神经损伤微环境中的存活能力和修复潜能，但其作用机制尚未完全阐明。本文围绕新型预处理策略促进ＭＳＣｓ及其衍生物治疗神经损伤性疾病的最新研究进展，总结ＭＳＣｓ及其衍生物不同预处理下的疗效及作用机制，并分析当前研究中的关键问题与可能的研究切入点，为增强ＭＳＣｓ的疗效探索新思路。【关键词】神经再生；干细胞；脑损伤；脊髓损伤；预处理策略；间充质基质细胞衍生物神经损伤性疾病（如脑卒中、脊髓损伤及周围神经损伤）常导致感觉和运动功能障碍，而传统疗法收效甚微，临床上亟需新的治疗方案[１-３]。间充质基质细胞（ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｓｔｒｏｍａｌｃｅｌｌｓ,ＭＳＣｓ）因其卓越的旁分泌、免疫调节能力，已成为神经再生医学界公认的潜在治疗方案。ＭＳＣｓ是一类具有自我更新和多向分化潜能的细胞，来源于骨髓、脂肪组织、脐带和胎盘等[４]。尽管全球ＭＳＣｓ相关临床试验已逾千项，但仍因鉴定标准不一、疗效不稳定等问题，限制临床转化[５６]。２０２５年５月，国际细胞与基因治疗协会（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＳｏｃｉｅｔｙｆｏｒＣｅｌｌ＆ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ，ＩＳＣＴ）更新了鉴定标准，正式将ＭＳＣｓ定义为“间充质基质细胞”而非以往广泛使用的“间充质干细胞”，并强调在冠以“干细胞”称谓时需验证其谱系分化能力[７]。为遵循这一最新学术共识的同时方便读者理解，下文均采用ＭＳＣｓ指代间充质干细胞与间充质基质细胞。神经损伤微环境（如炎症级联、氧化应激）[８]往往复杂多变，不仅易诱发细胞凋亡，存活的ＭＳＣｓ往往也难达到预期疗效。原生ＭＳＣｓ面临“存活难、归巢慢、效能弱”等问题[４]限制了ＭＳＣｓ的治疗效果，亟需通过新方式提升治疗效力。预处理指在移植前对ＭＳＣｓ进行干预的策略，如通过低氧、炎性因子刺激或生物材料修饰等方式[９-１１]，以促进ＭＳＣｓ或其衍生物[１２]的微环境调节能力与神经修复效能。近年来，新近报道的ＭＳＣｓ预处理策略引起再生医学界广泛关注，但具体方案参差不齐且作用机制仍不清晰，目前尚缺乏综述对高质量相关研究进行归类。本文系统梳理了近年来新型ＭＳＣｓ预处理策略在神经损伤疾病中的高质量研究，并探讨预处理后效能增强的新机制，总结相关研究中的成果与不足。旨在为探索预处理ＭＳＣｓ研究提供方向和建议，也为开发新的ＭＳＣｓ精准化神经修复策略提供参考。一、不同来源ＭＳＣｓ的异质性不同来源ＭＳＣｓ的异质性是影响神经修复效能的重要因素，异质性差异不仅与其组织来源有关（如骨髓、脂肪、脐带、牙髓等），更涉及供体年龄、个体差异等因素[１３-１５]。骨髓源ＭＳＣｓ虽具强效免疫调节能力，但易受供体衰老影响[１５]；相比之下，脂肪源ＭＳＣｓ增殖活性更高，且通过去铁胺预处理更显著促进其神经营养因子分泌[１６]；而脐带ＭＳＣｓ凭借极低的免疫原性和更强的表观遗传稳态，在低氧预处理（ｈｙｐｏｘｉｃｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ，ＨＰＣ）后对脊髓缺血再灌注损伤展现出更强的保护效能[１７]。一项研究通过比较不同组织来源和不同年龄供体ＭＳＣｓ的分泌谱，揭示了组织来源和供体年龄显著影响ＭＳＣｓ分泌组的组成，这种差异可能决定其在不同神经损伤和疾病模型中的疗效表现[１８]。研究表明，人脂肪ＭＳＣｓ条件培养基对暴露于氧糖剥夺的神经元和少突胶质细胞具有保护作用，但也证实人脂肪来源ＭＳＣｓ分泌物在神经系统应用方面具有显著的个体差异[１９]。因此，结合异质性选取优效ＭＳＣｓ并匹配更适宜的预处理策略，有望更大限度地提升ＭＳＣｓ及其衍生物的治疗效能[２０]。二、ＭＳＣｓ衍生物的作用随着大量ＭＳＣｓ治疗神经损伤的基础和临床研究展开，ＭＳＣｓ衍生物引领的“无细胞疗法”逐渐受到关注[２１]。ＭＳＣｓ衍生物主要包括ＭＳＣｓ源细胞外囊泡、线粒体等，往往随着ＭＳＣｓ预处理也同步增效[２２]。目前研究中受到更多关注的ＭＳＣｓ细胞外囊泡凭借其纳米尺寸、更低免疫原性以及跨越血脑屏障的天然优势，被认为是无细胞疗法新策略的核心[２３]。通过预处理刺激可以诱导ＭＳＣｓ分泌谱的重塑与功能优化，其微小核糖核酸（ｍｉｃｒｏｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃａｃｉｄ，ｍｉＲＮＡ）谱也随之改变。近年来，关于预处理诱导ＭＳＣｓ凋亡并提取凋亡细胞外囊泡的研究越来越多[２４２５]，有报道证实预处理诱导凋亡的ＭＳＣｓ细胞外囊泡呈现更强的神经损伤保护能力[２６]。Ｌｉ等[２７]从脐带ＭＳＣｓ中分离的功能性线粒体并在体内外神经损伤模型中证实了线粒体作为ＭＳＣｓ衍生物也能发挥神经保护功能。值得注意的是，预处理ＭＳＣｓ对其衍生物的增效也具有来源异质性，如骨髓来源ＭＳＣｓ衍生物在免疫调节谱系上表现卓越，而脂肪来源ＭＳＣｓ衍生物更具备神经营养与血管生成潜力[２８]。三、主要预处理策略（一）ＨＰＣＨＰＣ指通过低氧环境提高ＭＳＣｓ存活能力及其衍生物修复效力的策略。研究发现，ＨＰＣ诱导的嗅粘膜来源ＭＳＣｓ可通过调节小胶质细胞自噬通量，进而抑制脑出血模型中经典焦亡通路激活[２９]。Ｌｉｕ等[３０]对缺氧预处理后ＭＳＣｓ外泌体提取后证实其富集的ｍｉＲ２１６ａ５ｐ发挥了关键的神经炎症调控作用。在大鼠缺血性脑卒中模型中，ＨＰＣ可通过ＣＸＣＬ１２／ＣＸＣＲ４信号促进ＭＳＣｓ向损伤区迁移并改善神经功能恢复[３１]，而在新生儿缺氧缺血性脑损伤模型中，ＨＰＣ处理不仅增强ＭＳＣｓ的存活性，还改善了ＭＳＣｓ对内源性神经干细胞分化的支持，从而促进神经功能恢复[１０]。Ｌｉｕ等[３２]发现ＨＰＣ处理ＭＳＣｓ影响了其自噬相关ｍｉＲＮＡ的表达，增强ＭＳＣｓ对炎症微环境和氧化应激的耐受。ＨＰＣ可通过缺氧诱导因子１α通路增强ＭＳＣｓ对微环境耐受能力，提升其抗凋亡及应激应答水平并促进运动功能恢复[３３]。有研究比较了２种缺氧预处理参数，并在缺氧缺血性脑损伤模型中验证了脐带ＭＳＣｓ在经过短暂严重缺氧（２４ｈ，０．１％）预处理下会比长期轻度缺氧（４８ｈ，５．０％）呈现更强的促神经修复能力[３４]。近期一项研究通过体内外实验再次证实，ＨＰＣ骨髓ＭＳＣｓ外泌体可通过递送ｍｉＲＮＡ促进脊髓损伤的短期恢复[３５]。总体来看，ＨＰＣ并非针对某单一靶点的特异性干预，而是通过启动细胞对低氧环境的内源性适应通路，并同步重塑其分泌谱，从整体上提升ＭＳＣｓ及其衍生物在复杂损伤微环境中的修复效能。缺氧预处理策略较早也最多地被证实在多种神经损伤中有效，也为后续围绕细胞因子刺激、基因修饰精细化预处理策略的设计与机制研究提供了坚实基础。（二）细胞因子预处理细胞因子预处理策略通过体外采用单一或组合的炎症相关细胞因子刺激ＭＳＣｓ以模拟神经损伤后的炎症微环境，诱导ＭＳＣｓ提前进入抗炎调节状态，提升其移植到炎症微环境中的存活和抗炎能力[３６]。病理体液或炎症因子联合刺激在学界亦被称为“炎症因子鸡尾酒策略”[３７]。早期炎症级联调控是神经损伤治疗的关键[３８]，因此炎症因子预处理ＭＳＣｓ的研究往往聚焦新赋能的炎症免疫调节机制。研究发现，使用创伤脑组织提取物体外预处理ＭＳＣｓ能增强后者脑源性神经营养因子、神经生长因子、血管内皮生长因子的分泌[３９]。炎性因子预处理刺激ＭＳＣｓ也能增强细胞外囊泡的抗炎能力，经肿瘤坏死因子-α预处理后的ＭＳＣｓ细胞外囊泡能更精准地在神经缺血再灌注损伤模型中减轻神经元凋亡[４０]。Ｚｈｏｕ等[１１]发现经过白细胞介素-２３预处理ＭＳＣｓ细胞外囊泡显著减轻视网膜神经损伤，并验证主要机制可能与抗炎ｍｉＲＮＡ有关。研究证实，细胞因子预处理能诱导ＭＳＣｓ分泌高水平白细胞介素-１０来抑制急性期的炎症级联，而白细胞介素-１０中和抗体能显著逆转此效应[４１]。研究发现，经促炎型小胶质细胞上清预处理ＭＳＣｓ上调神经营养因子家族成员（如胶质细胞源性神经营养因子）的表达，从而改善缺血缺氧诱导的神经损伤[４２]。有研究进一步关注由细胞因子引申出的损伤介质（病理组织／体液）预处理方案，在缺血性脑损伤模型中，经过脑梗死组织提取物预处理ＭＳＣｓ细胞外囊泡显示出更显著的促进血管重建、减少炎症反应和增强神经保护的能力，这一效应与细胞外囊泡中关键ｍｉＲＮＡ的富集密切相关[４３]。Ｔａｎｇ等[４４]通过采用卒中血清预处理ＭＳＣｓ并干预缺血再灌注模型，证实预处理ＭＳＣｓ呈现更强的抑炎和神经营养因子分泌功能。细胞因子及损伤介质预处理策略的优势在于能在一定程度上模拟疾病真实的炎症微环境，提前通过“训练”增强ＭＳＣｓ在移植后炎症微环境下的存活能力和炎症调控能力。（三）药物预处理药物或小分子化合物预处理作为一种可控且安全的ＭＳＣｓ功能增强手段，在相关研究中被证实可以提升ＭＳＣｓ在神经损伤微环境中的抗氧化、抗凋亡、迁移归巢及旁分泌调节能力。围绕脑损伤的研究中，研究团队发现姜黄素预处理ＭＳＣｓ能显著增强其抗氧化能力和神经保护效应，更有效地减轻神经元损伤并改善运动功能恢复[４５]。Ｗａｎｊｉａｎｇ等[４６]则在脊髓损伤模型中进行了实验，发现姜黄素对ＭＳＣｓ的预处理通过细胞外信号调节激酶１／２（ＥＲＫ１／２）信号通路抑制ＭＳＣｓ凋亡进而促进神经功能恢复。有研究率先报道了具备抗炎及代谢调节特性的小分子ＩＭＴ５０４预处理能增强ＭＳＣｓ对炎症及细胞死亡信号的耐受能力，并优化其旁分泌因子的组成减轻周围神经损伤[４７]，并进一步印证了ＩＭＴ５０４预处理增强了ＭＳＣｓ对神经病理性疼痛的调节能力[４８]。经丙戊酸预处理的骨髓ＭＳＣｓ具有更强的中枢归巢能力并促进脱髓鞘轴突再生和再髓鞘化[４９]。作为一种公认的神经保护小分子，褪黑素预处理ＭＳＣｓ也被证实是一种有效的策略，经褪黑素处理后ＭＳＣｓ细胞外囊泡可显著富集去泛素化酶泛素特异性肽酶２９（ＵＳＰ２９），后者通过核因子Ｅ２相关因子２（ＮＲＦ２）调控活性氧并促使小胶质细胞向有利于修复的Ｍ２型转变以促进脊髓损伤恢复[５０]。研究发现，全反式视黄酸预处理ＭＳＣｓ，可显著增强其通过抑制过度炎症和激活自噬减轻神经损伤促进再生修复[５１]。Ｌｉ等[２６]通过星形孢菌素预处理诱导ＭＳＣｓ凋亡并提取凋亡细胞外囊泡，后者富集去泛素化酶１（ＯＴＵＤ１）通过抑制神经元铁死亡促进脊髓损伤修复。结合特定药物的药理特性对干细胞进行干预可能显著的改变干细胞内存活和炎症调节能力相关的通路。总体来看，很多药物已在临床中用于多种疾病的治疗，其作用主要机理及适宜剂量已被大量报道。虽然有很多机制并不明晰，但药物预处理ＭＳＣｓ策略仍有较强的转化潜力。（四）基因工程预处理基因工程预处理主要通过基因修饰技术导入特定基因增强ＭＳＣｓ及其衍生物的神经保护功能，主要针对公认的神经保护分子进行稳转过表达株构建[５２-５３]。一项针对新生儿缺氧缺血性脑病的研究构建了过表达脑源性神经营养因子（ｂｒａｉｎｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃｆａｃｔｏｒ，ＢＤＮＦ）的工程化ＭＳＣｓ并在实验中证实其神经元保护效果显著增加[５４]。研究通过转染ｍｉＲ-１３２-３ｐ模拟物的方案促进ＭＳＣｓ细胞外囊泡中大量富集ｍｉＲ-１３２-３ｐ，并在修复缺血性脑损伤模型中表现出显著的神经保护能力，其机制主要通过减少神经组织活性氧生成、减轻血脑屏障功能障碍来减轻脑损伤[５５]。杨华等[５６]发现，ＭＳＣｓ过表达转铁蛋白对大鼠视网膜神经节发挥更强的保护作用。ＢＤＮＦ修饰的工程化ＭＳＣｓ能有效诱导内源性神经干细胞向神经元分化，并在移植后的微环境中持续释放修复分子，从而显著促进轴突再生[５７]。通过工程化改造的ＭＳＣｓ细胞外囊泡中富集的神经轴突导向因子１，能够在局部微环境中抑制炎症反应并促进轴突再生[５８]。Ｓｔｅｗａｒｔ等[５９]的研究表明，对ＭＳＣｓ过表达ＳＤＦ１更显著促进脊髓损伤后ＧＡＰ４３阳性轴突生长。对ＭＳＣｓ过表达Ｍｉｒｏ１可促进线粒体从ＭＳＣｓ转移到缺血损伤的星形胶质细胞中发挥神经保护作用[６０]。转染ｍｉＲ１４５的ＭＳＣｓ细胞外囊泡中也富集ｍｉＲ１４５，并可能通过ＦＯＸＯ１发挥体内外神经缺血损伤的保护功能[２８]。研究通过向脑室内移植ＶＥＧＦ过表达骨髓ＭＳＣｓ更显著地减轻大鼠脑梗死面积及胶质增生，并探究ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＧＳＫ３β通路可能是关键调控轴[６１]。Ｂｅａｕｒｅｇａｒｄ等[６２]对ＭＳＣｓ稳定过表达ＩＲＦ１基因后，促炎细胞因子干扰素γ刺激可能通过ＩＲＦ１更快启动ＭＳＣｓ抗炎表型，这种联合预处理方式值得参考。基因工程预处理在ＭＳＣｓ常规修复功效的基础上，能够调控ＭＳＣｓ关键分子的表达水平，从而为疾病微环境精准地增减砝码，达到精准调控的目的。（五）生物材料或理化条件预处理生物材料或理化手段旨在增强ＭＳＣｓ及其衍生物效能或改善ＭＳＣｓ存活环境。新型生物材料在再生医学领域被认为是优良的干细胞三维培养载体[６３]，并且可以通过改性、化学修饰等技术优化以匹配疾病微环境[６４]。生物材料辅助的移植策略显著促进了细胞间的通讯，并提供了更好的神经再生微环境[６５]。Ｈａｎ等[６６]通过甲基丙烯酰化水凝胶３Ｄ培养ＭＳＣｓ能够显著增强其干性及细胞外囊泡分泌量，并在体内脑梗死模型中发挥显著作用。研究采用含有人纤维蛋白及血小板裂解物水凝胶（仿生微环境）培养ＭＳＣｓ，经处理的ＭＳＣｓ呈现更强的增殖迁移能力及神经保护功能[６７]。Ｌｉｕ等[６８]通过体外构建四氧化三铁联合聚多巴胺标记ＭＳＣｓ，并在移植后通过磁场引导归巢减轻神经炎症和神经病理性疼痛。有研究团队利用锂离子预处理骨髓ＭＳＣｓ，能使其细胞外囊泡中ｍｉＲ１９０６水平显著提升，进而抑制小胶质细胞炎症通路缓解脑缺血再灌注后的炎症级联[６９]。红外光被认为是一种具有潜力的ＭＳＣ理化预处理策略，可增强ＭＳＣ增殖、迁移及分化能力，研究报道红外光预处理可增强ＭＳＣｓ球体的线粒体活性和神经营养因子的分泌，从而促进神经再生[７０]。Ｗｅｉ等[７１]则发现冷盐水预处理促进ＭＳＣｓ上调Ｍｉｒｏ１表达以促进线粒体转移发挥对脑梗死模型的神经元保护。Ｙａｏ等[７２]近期发表的研究从脊髓损伤后瘢痕导致的基质硬度增加出发，创新性地提出“软基质预处理”策略，并揭示预处理ＭＳＣｓ通过Ｙｅｓ相关蛋白(ＹＡＰ)通路促进神经修复。近年的一项研究将脐带ＭＳＣｓ培养时结合其自身分泌细胞外基质特性，通过卷曲法从培养皿底部分离制成细胞片，证实ＭＳＣｓ细胞片具备更强的脊髓损伤修复能力，主要机制可能与促ｕＰＡＲ分泌关系密切[７３]。综上所述，生物材料或理化条件预处理能够为ＭＳＣｓ提供更好的移植后存活环境，同时为神经再生提供引导和桥梁。四、总结与展望不同于神经干细胞或类器官通过定向分化替代受损神经发挥作用，ＭＳＣｓ的功效主要在于凭借其强大的旁分泌和微环境调节能力保护神经、促进轴突再生[４]。近年来，围绕ＭＳＣｓ的多种预处理策略在增强疗效方面取得了显著进展，这些方法通过增强ＭＳＣｓ的存活能力、调节旁分泌谱、促进特定基因过表达等，增强了ＭＳＣｓ或其衍生物在脑损伤、脊髓损伤及外周神经损伤等多种研究模型中的神经保护功能。然而，不同预处理方式诱导的效应存在明显差异，不同条件参数、细胞来源及质量控制缺乏统一标准，也在一定程度上限制了疗效的稳定性和临床转化进程。我们认为，类似的研究在设计时应更注重设置梯度浓度和时间进行分组干预，提升实验结果的稳定性和可重复性。不同预处理策略也存在潜在的不良效应，如基因工程预处理的致瘤风险及病毒载体安全性、药物预处理的细胞毒性等问题都值得在研究中充分考虑。经预处理的ＭＳＣｓ增强旁分泌修复能力的同时，是否也通过自分泌影响自身归巢能力以及分化命运目前仍不完全清楚，并且旁分泌组改变后的主要作用机制仍然值得进一步解析。随着临床前研究的深入及临床试验的展开，这些问题值得被陆续探讨，尤其是结合疾病微环境出发探寻最佳预处理策略。本文对近年来新的ＭＳＣｓ预处理研究进行了系统分类和梳理，其中的预处理方式及参数可供研究者参考和引用。长远来看，基于异质性选取优效ＭＳＣｓ并匹配适宜的预处理策略具有临床前景，未来还可根据损伤类型（如缺血性、创伤性）选择不同预处理方案或者多种方案联合，以最大化ＭＳＣｓ治疗效能促进临床转化，最终造福患者。参考文献[1]贺少杰,赵振宇,余信诚,等.创伤性脊髓损伤预后的危险因素分析[J].中华创伤骨科杂志,2024,26(7):590-596.DOI:10.3760/115530-20231130-00221.[2]MoritzC,Field-FoteEC,TefertillerC,etal.Non-invasivespinalcordelectricalstimulationforarmandhandfunctioninchronictetraplegia:asafetyandefficacytrial[J].NatMed,2024,30(5):1276-1283.DOI:10.1038/s41591-024-02940-9.[3]RosnerJ,deAndradeDC,DavisKD,etal.Centralneuropathicpain[J].NatRevDisPrimers,2023,9(1):73.DOI:10.1038/s41572-023-00484-9.[4]KramperaM,LeBlancK.Mesenchymalstromalcells:putativemicroenvironmentalmodulatorsbecomecelltherapy[J].CellStemCell,2021,28(10):1708-1725.DOI:10.1016/j.stem.2021.09.006.[5]ChenX,HuangJ,WuJ,etal.Humanmesenchymalstemcells[J].CellProlif,2022,55(4):e13141.DOI:10.1111/cpr.13141.[6]GalipeauJ,SensébéL.Mesenchymalstromalcells:clinicalchallengesandtherapeuticopportunities[J].CellStemCell,2018,22(6):824-833.DOI:10.1016/j.stem.2018.05.004.[7]RenesmeL,CobeyKD,LaluMM,etal.Delphi-drivenconsensusdefinitionformesenchymalstromalcellsandclinicalreportingguidelinesformesenchymalstromalcell-basedtherapeutics[J].Cytotherapy,2025,27(2):146-168.DOI:10.1016/j.jcyt.2024.10.008.[8]韩辉,王晟,陈爱民.线粒体自噬在周围神经损伤中的作用研究进展[J].中华创伤骨科杂志,2025,27(8):732-736.DOI:10.3760/115530-20250505-00190.[9]WangY,YangX,LiuM,etal.Mesenchymalstemcell-loadedhydrogeltoinhibitinflammatoryreactioninsurgicalbraininjuryviamitochondriatransfer[J].JControlRelease,2024,376:231-240.DOI:10.1016/j.jconrel.2024.09.051.[10]DePalmaST,HermansEC,ShamorkinaTM,etal.Hypoxicpreconditioningenhancesthepotentialofmesenchymalstemcellstotreatneonatalhypoxic-ischemicbraininjury[J].Stroke,2025,56(7):1872-1882.DOI:10.1161/STROKEAHA.124.048964.[11]ZhouH,LiuY,ZhouT,etal.IL-23primingenhancestheneuroprotectiveeffectsofMSC-derivedexosomesintreatingretinaldegeneration[J].InvestOphthalmolVisSci,2024,65(10):8.DOI:10.1167/iovs.65.10.8[12]闫丽,赵盼盼,王喜良,等.不同浓度的人脐血来源富血小板血浆对人脐带间充质干细胞增殖的作用[J].创伤与急危重病医学,2025,13(5):376-381.DOI:10.16048/j.issn.2095-5561.2025.05.12.[13]HuangY,LiQ,ZhangK,etal.Singlecelltranscriptomicanalysisofhumanmesenchymalstemcellsrevealslimitedheterogeneity[J].CellDeathDis,2019,10(5):1-12.DOI:10.1038/s41419-019-1583-4.[14]BabenkoVA,SilachevDN,DanilinaTI,etal.Age-relatedchangesinbone-marrowmesenchymalstemcells[J].Cells,2021,10(6):1273.DOI:10.3390/cells10061273.[15]LiJ,WuZ,ZhaoL,etal.Theheterogeneityofmesenchymalstemcells:animportantissuetobeaddressedincelltherapy[J].StemCellResTher,2023,14(1):381.DOI:10.1186/s13287-023-03587-y.[16]OsesC,OlivaresB,EzquerM,etal.Preconditioningofadiposetissue-derivedmesenchymalstemcellswithdeferoxamineincreasestheproductionofpro-angiogenic,neuroprotectiveandanti-inflammatoryfactors:potentialapplicationinthetreatmentofdiabeticneuropathy[J].PLoSOne,2017,12(5):e0178011.DOI:10.1371/journal.pone.0178011.[17]ZhilaiZ,BilingM,SujunQ,etal.Preconditioninginloweredoxygenenhancesthetherapeuticpotentialofhumanumbilicalmesenchymalstemcellsinaratmodelofspinalcordinjury[J].BrainRes,2016,1642:426-435.DOI:10.1016/j.brainres.2016.04.025.[18]TurloAJ,HammondDE,RamsbottomKA,etal.Mesenchymalstromalcellsecretomeisaffectedbytissuesourceanddonorage[J].StemCells,2023,41(11):1047-1059.DOI:10.1093/stmcls/sxad060.[19]BaldassarroVA,PerutF,CescattiM,etal.Intra-individualvariabilityintheneuroprotectiveandpromyelinatingpropertiesofconditionedculturemediumobtainedfromhumana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