药物代谢动力学专题知识宣教专家讲座

第三节药品代谢动力学Pharmacokinetics药物代谢动力学专题知识宣教第1页目标要求：1.掌握药动学基本概念：吸收、首关消除、分布、药酶抑制剂和诱导剂、t1/2.2.掌握以下内容：被动转运特点；简单扩散规律；弱酸或弱碱性药品在不一样酸碱环境中解离度计算；（1）弱酸或弱碱性药品经肾排泄特点；稳态血浆浓度概念及意义；药物代谢动力学专题知识宣教第2页药品代谢动力学,简称药动学研究药品在体内吸收、分布、代谢和排泄以及血药浓度随时间改变规律科学。药物代谢动力学专题知识宣教第3页一

药品跨膜转运(transport)

药品要到达作用部位，必须跨过含有类脂质生物膜，所以亦称药品跨膜转运。(一)、被动转运(passivetransport)

分为简单扩散和滤过，多数药品按前者进行转运。又叫下山

药品由高浓度一侧向低浓度一侧转运。

特点：不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。药物代谢动力学专题知识宣教第4页被动转运（passivetransport)（1)滤过（filtration,膜孔扩散):小分子药品可直接经过生物膜膜孔（水性信道)而扩散。药物代谢动力学专题知识宣教第5页被动转运（passivetransport)

（2)简单扩散（simplediffusion)：药品依照脂溶性经过细胞膜。

药品有解离型（离子型)和非解离型（分子型)两种互变形式：非解离型药品疏水亲脂，脂溶性大（极性低)，易扩散；解离型药品脂溶性小（极性高)，较难扩散。药物代谢动力学专题知识宣教第6页无需载体无饱和性无竞争性简单扩散顺差转运不消耗能量药物代谢动力学专题知识宣教第7页被动转运（passivetransport)

（2)简单扩散（simplediffusion)：药品依照脂溶性经过细胞膜。

药品有解离型（离子型)和非解离型（分子型)两种互变形式：非解离型药品疏水亲脂，脂溶性大（极性低)，易扩散；解离型药品脂溶性小（极性高)，较难扩散。药物代谢动力学专题知识宣教第8页简单扩散规律：1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中解离度小，药品易经过生物膜扩散转运；当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。2.弱酸药（巴比妥类、阿司匹林)可由胃中转运到较碱血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平)则极少自胃中吸收。3.细胞外液（pH=7.4)较细胞内液（pH=7.0)为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高，碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类)。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管被动重吸收降低，有利于弱酸药经肾排泄。药物代谢动力学专题知识宣教第9页（二)主动转运（上山)特点：①逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；

②需载体：细胞膜为转运提供载体；

③消耗能量；

④含有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。利尿酸与尿酸。药物代谢动力学专题知识宣教第10页需要载体饱和性竞争性主动转运消耗能量逆差转运药物代谢动力学专题知识宣教第11页二、载体转运(carrier-mediatedtransport)1.主动转运(activetransport)：

特点：①逆差转运：逆浓度梯度透过细胞膜；

②需载体：细胞膜为转运提供载体；

③消耗能量；

④含有饱和性、竞争性，如青霉素与丙磺舒。药物代谢动力学专题知识宣教第12页需要载体饱和性竞争性易化扩散顺差转运不消耗能量药物代谢动力学专题知识宣教第13页

血管血管组织药品蛋白肾排泄肝代谢吸收分布二、药品体内过程药物代谢动力学专题知识宣教第14页

（一)、吸收（Absorption)

药品自用药部位进入血液循环过程称为吸收（absorption)。药物代谢动力学专题知识宣教第15页影响吸收原因1、药品理化性质2、药品制剂3、给药路径4、首关消除5.机体状态药物代谢动力学专题知识宣教第16页1、药品理化性质

2.药品制剂

药品崩解度、添加剂、稳定性等。如胶囊剂因为在制剂中极少压制，崩解和溶出问题比片剂小，所以吸收很好;加上胶囊剂不但外形美观，还可掩盖苦、臭味，保持药品稳定性不受光、热、潮气和空气影响。药物代谢动力学专题知识宣教第17页3.给药路径

吸入＞舌下＞直肠＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞皮肤

药物代谢动力学专题知识宣教第18页4.首关消除：一些口服药品经过肠粘膜及肝脏时经受药品代谢酶灭活代谢，使进入体循环药量降低。又称第一管卡效应或手过消除。

药物代谢动力学专题知识宣教第19页代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁吸收过程是药品从用药部位进入体内检测部位门静脉首关消除(Firstpasseliminaiton):一些口服药品经过肠粘膜及肝脏时经受药品代谢酶代谢灭活，进入体循环药量降低，药效减弱。药物代谢动力学专题知识宣教第20页

药品在胃肠吸收路径为；胃肠粘膜毛细血管

门静脉肝体循环。

一些药品从胃肠道吸收在经过肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环药量降低，称首关消除（firstpasselimination)。

含有首关消除作用器官：肝、肠、肺。药物代谢动力学专题知识宣教第21页代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉首关消除(Firstpasseliminaiton)药物代谢动力学专题知识宣教第22页（二)吸入：

肺泡表面积大（200m2)、血流量大。气体、挥发性药品或药品溶液经雾化后均可吸收。（三)局部用药：

完整皮肤吸收能力很差，普通药品经皮吸收较少，但脂溶性较高药品如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。药物代谢动力学专题知识宣教第23页（四)注射给药

静脉注射、皮下注射、肌肉注射等。

药品经过毛细血管壁进入血液循环，普通吸收快而完全。

影响注射吸收原因：1.制剂溶解度；2.局部组织血流量。药物代谢动力学专题知识宣教第24页二、分布（distribution)

药品从血液向组织器官、细胞间液和细胞内转运过程称分布。

普通来说：组织血流量大者，药品分布较快；组织对药品亲和力高者，药品分布较多。

药物代谢动力学专题知识宣教第25页影响分布原因:1.药品与血浆蛋白结合:酸性药品多与白蛋白结合，碱性药品还可与α1酸性糖蛋白结合。

血浆蛋白结合率:治疗量时，在血中与蛋白结合药品占总药量百分率。药物代谢动力学专题知识宣教第26页①可逆性疏松结合，

②结合型药品分子量增大，不能跨膜转运，故不能代谢和排泄，③暂时失去药理活性，④结合率高者，起效慢、作用弱、维持时间长;⑤在结合部位上发生竞争排挤现象

药品+蛋白质复合物（结合型）药物代谢动力学专题知识宣教第27页血浆蛋白

结合型药品特点：

（1)不能经过细胞膜，不易从肾小球滤过；

（2)暂时失去药理活性；

（3)结合是疏松、可逆；

（4)含有饱和性和竞争性：药物代谢动力学专题知识宣教第28页A药：90%B药：90%80%＋竞争血浆蛋白结合

药物代谢动力学专题知识宣教第29页2.药品理化性质及体液PH：分子量、脂溶性。

药物代谢动力学专题知识宣教第30页3.药品与组织亲和力:一些药品与细胞成份含有特殊亲和力。从而使药品在这些组织中浓度高于血浆浓度:碘---甲状腺、氯喹---肝脏、四环素---骨齿。药物代谢动力学专题知识宣教第31页

(1)血脑屏障:分子量小脂溶性高药品易经过血脑屏障。

(2)胎盘屏障:一些药品可经过此屏障引发胎儿不良反应。

4.特殊屏障：药物代谢动力学专题知识宣教第32页脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密,外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高药品不能穿透,脂溶性高或分子量小药品可透过。血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞之间隔膜---血脑屏障药物代谢动力学专题知识宣教第33页5..器官血流量：首先向血流量大器官分布，然后向血流量少组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠分布。当分布到达“平衡”时，各组织中药品浓度并不均等。药物代谢动力学专题知识宣教第34页三、代谢

药品在体内化学结构改变称为药品代谢（metabolism)或生物转化（biotransformation)。

主要在肝进行，能将脂溶性药品转化为极性高、水溶性大代谢物而利于排出。药品代谢与排泄统称为消除（elimination)。药物代谢动力学专题知识宣教第35页代谢I期II期药品结合药品无活性活性

或

结合结合药品亲脂亲水排泄药物代谢动力学专题知识宣教第36页1.大多数药品灭活成为无活性代谢产物；

（（软药）灭活：药品经转化后活性降低或消失现象）2.无活性药品变成有活性代谢物

环磷酰胺磷酰胺氮芥；代谢结果:药物代谢动力学专题知识宣教第37页3、少数药品仍有药理活性；

（前药）活化：药品经转化后，由无活性或活性较低药品转变为有活性或活性强药品，称为活化。非那西汀对乙酰氨基酚；4.药品在体内代谢后生成有毒性作用产物。

异烟肼乙酰异烟肼药物代谢动力学专题知识宣教第38页药物代谢动力学专题知识宣教第39页药酶：又称肝药酶，是肝微粒体混合功效氧化酶系统简称，主要成份是细胞色素P450单氧化酶系统，简称CYP，参加许多内源性生理物质及外源性物质（包含药品)转化。

特征：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药品诱导或抑制。

药酶诱导剂：是指能诱导提升药酶活性药品，是药品产生耐受性原因之一,如苯巴比妥。

药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性药品，如氯霉素等与苯妥英钠适用。药物代谢动力学专题知识宣教第40页肝药酶诱导剂和抑制剂：

(1)诱导剂：药品能增强肝药酶活性或加速合成，从而加速本身或其它药品代谢，使药品效应减弱;如苯妥英钠与口服避孕药1号。

(2)抑制剂：药品能抑制酶活性或降低其生成，降低其它药品代谢，使药品效应敏化甚至中毒;普萘洛尔与西米替丁。

药物代谢动力学专题知识宣教第41页惯用药酶诱导剂及受影响药品

诱导剂受影响药物

巴比妥类巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环素、苯妥英钠、可松、奥美拉唑

苯妥英钠

可松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑

药物代谢动力学专题知识宣教第42页药物代谢动力学专题知识宣教第43页惯用药酶抑制剂及受影响药品

抑制剂受影响药物氯霉素、异烟肼双香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西米替丁

氯氮卓、地西泮、华法林药物代谢动力学专题知识宣教第44页药物代谢动力学专题知识宣教第45页（四）、排泄

1.肾排泄(主要排泄路径):

(1)药品从肾小管中重吸收量与尿液PH相关:弱酸性药品在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快。

(2)同类药品之间有竞争性抑制排泄现象，如自肾小管分泌药品。

药物代谢动力学专题知识宣教第46页2、胆汁排泄：

可被重吸收，形成肝肠循环。

3.乳汁排泄：一些药品如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。

4.其它如肺呼吸道排泄，酒精等药物代谢动力学专题知识宣教第47页LiverGutFecesexcretionPortalvein胆汁排泄(biliaryexcretion)

和肝肠循环(Enterohepaticrecycling)Bileduct药物代谢动力学专题知识宣教第48页药品代谢动力学基本概念药物代谢动力学专题知识宣教第49页（一)、时量关系

血浆药品浓度随时间改变过程称时量关系；以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线。药品效应随时间改变而改变规律为时效关系；时量曲线纵坐标血药浓度改为药品效应时，可得到时效曲线。

药物代谢动力学专题知识宣教第50页最小中毒浓度最小有效浓度潜伏期连续期残留期药物代谢动力学专题知识宣教第51页血药浓度mg/l时间残留期连续期药峰时间潜伏期药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度安全范围转化排泄过程一次给药药时曲线药物代谢动力学专题知识宣教第52页hrs峰浓度（Cmax）一次给药后最高浓度此时吸收和消除达平衡达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度时间,多为2（1-3）hrsAUC曲线下面积单位：ng

h/mL

反应药品体内总量Areaundercurve药物代谢动力学专题知识宣教第53页(二)、药品消除动力学

1.恒量消除(零级动力学消除):每单位时间内消除恒定数量药品，这是因为血药浓度过高，超出了机体消除能力极限。*

特点：Ct=Co-kot(如乙醇10g/h）

(1)药品血浆半衰期（t1/2)随血浆浓度

高低而改变；

(2)时量曲线用普通坐标时为直线。

药物代谢动力学专题知识宣教第54页2.恒比消除(一级动力学)：每单位时间内消除恒定百分比药量;（血药浓度较低，未超出机体消除能力极限。）*

特点：Ct=Co×e-kt

(1)药品血浆t1/2恒定，不随血药浓度

高低而改变；t1/2=0.693/Ke

(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。

药物代谢动力学专题知识宣教第55页1.一级消除动力学

是指体内药品血药浓度以恒定百分比进行消除（恒比消除）。血浆药品浓度越高。单位时间内消除药量亦多。其方程式为；药物代谢动力学专题知识宣教第56页

二、零级消除动力学是指血浆药品按恒定速率进行消除，其速率与血药浓度无关，不呈百分比消除。多数情况下是药量过大，超出机体最大消除能力缘故。其方程式为:=－k0C0=－k0

积分得Ｃt=C0-k0t，t=

当:Ct=1/2C0时t=t1/2t1/2=k0为等差差值，实际是机体消除药品最大速度。dCdtC0－Ctk00.5C0k0药品一级动力学消除过程

t1/2

血药浓度（mg/L）

100150225312.546.2553.1361.5670.78药品零级动力学消除过程（k0=10mg·h-1）

时间(h)血药浓度(mg/L)时间(h)血药浓度(mg/L)01007301907.525280820370910460550640药物代谢动力学专题知识宣教第57页零级消除动力学特点1.血浆药品按恒定速度进行消除（恒量消除),

其消除速度与血浆浓度无关。2.t1/2不恒定（依赖剂量t1/2)，随血药浓度高低而改变。3.重复给药，血浆药品浓度随重复给药而超百分比地增加，非常轻易引发蓄积中毒。4.停药后，药品从体内去除时间依原血药浓度而定。药物代谢动力学专题知识宣教第58页恒量消除：乙醇大于1mg/ml，每小时消除量均为0.17mg/ml,第1小时后即降至0.83mg/ml,第二小时降至0.83-0.17=0.66

（mg/ml）,当浓度降至0.06mg/ml以下时，则转为恒比消除；**恒比消除：氯霉素每小时血药浓度降低29.3%；假定血药浓度为10mg/ml,1小时后即降至7.07mg/ml,第二小时降至7.07×（1-0.293）=5mg/ml,则其t1/2=2h★Ke：表示单位时间内药品消除量与现存量之间比值。单位为min-1.h-1等。药物代谢动力学专题知识宣教第59页时间口服静脉注射一、一次给药血浆药品浓度(mg/L)药物代谢动力学专题知识宣教第60页（三)、药动学基本参数

药物代谢动力学专题知识宣教第61页1.半衰期概念:血浆药品浓度下降二分之一所需要时间为血浆半衰期。t1/2=0.693/K意义:①衡量药品消除能力和消除快慢指标;②对药品进行分类依据;

③t1/2是决定给药间隔时间主要依据;④属于恒比消除时需要5个t1/2达稳态浓度;一次给药，基本消除也需要5个t1/2。药物代谢动力学专题知识宣教第62页药物代谢动力学专题知识宣教第63页2.生物利用度(F)：

不一样剂型药品吸收进入体循环速度及程度。

绝对生物利用度和相对生物利用度。药物代谢动力学专题知识宣教第64页

绝对生物利用度F=口服等量药品AUC×100%静注等量药品AUC药物代谢动力学专题知识宣教第65页

相对生物利用度F=受试药AUC/X受×100%标准药AUC/X标药物代谢动力学专题知识宣教第66页三个药厂生产地高辛药物代谢动力学专题知识宣教第67页假设每隔一个t1/2给药一次，给药量为A，吸收后到达浓度为100%Co第一次：经一个t1/2100%Co--→50%Co第二次：经一个t1/2100%+50%--→75%第三次：一个t1/2100%+75%-→87.5%第四次：一个t1/2100%+87.5%→93.8%第五次：一个t1/2100%+93.8%→96.9%第六次：一个t1/2100%+96.9%→98.5%

第∞次：一个t1/2100%+100%→100%……药物代谢动力学专题知识宣教第68页恒速静脉滴注药品时，血药浓度没有波动地逐步上升，经5个t1/2到达稳态浓度(Css)。

连续分次给药:恒量恒间隔给药，血药浓度波动地上升，经5个t1/2达Css，给药速度与消除速度相等。

3.稳态血药浓度(坪值,Css)药物代谢动力学专题知识宣教第69页稳态约经4-5个半衰期到达时间与剂量无关时间（半衰期)血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和去除率相关药物代谢动力学专题知识宣教第70页首次剂量加倍(负荷剂量为维持量2倍时，则1个t1/2后100%×2→100%)，或恒速静脉滴注时，将第一个t1/2滴速提升1.44倍，血药浓度可快速到达Css。

意义:①到达Css时间与t1/2成正比（5个t1/2)；②Css高低与单位时间内给药总量成正比；③Css波动幅度与给药间隔成正比。药物代谢动力学专题知识宣教第71页药物代谢动力学专题知识宣教第72页药物代谢动力学专题知识宣教第73页

药品代谢动力学主要参数一、消除半衰期（halflife，t1/2)

血浆药品浓度下降二分之一所需要时间。药品消除半衰期意义：1.反应机体消除药品能力与消除药品快慢程度。2.依据血浆消除半衰期长短，对药品进行分类：

常将药品分为5类：超短效为≤1h;短效为1～4h;中效为4～8h;长期有效为8～24h;超长期有效为＞24h。3.依据血浆消除半衰期预计血药浓度到达稳态时间。4.依据血浆消除半衰期选择适当给药间隔时间。A药,经过若干t1/2

后体内剩下百分比时间（h）体内剩下分数体内剩下百分比

0110021/25041/42561/812.581/166.25101/323.125121/641.56141/1280.78药物代谢动力学专题知识宣教第74页

t1/2=

大多数药品在惯用量时，按一级消除动力学消除。特点：1.每一药品都有特定ke。

（恒比消除）2.消除半衰期恒定，是不依赖剂量t1/2。3.一次给药，经过5个t