沐舒坦与肺部感染专家

会计学1沐舒坦(shūtɑn)与肺部感染专家第一页,共44页。

肺部感染是最常见(chánɡjiàn)的感染性疾病2第二页,共44页。

院内感染发病率为3.18%，而医院(yīyuàn)获得性肺炎(HAP)的发病率为1.62%，占院内感染的50.8%1HAP(50.8%)其他(qítā)院内感染1.杨薇等.中国感染控制杂志.2007;6(6):390-3942.黄湘宁等.世界感染杂志.2008;4:293-295对1996-2000年55214例住院患者医院获得性肺炎的发病率及危险因素调查呼吸科中患者肺部感染比例最高，达59.6%259.6%15.8%14%5.3%5.3%肺部感染胃肠道感染上呼吸道感染肺部合并胃肠道感染泌尿系统感染对2007-2008年547例呼吸科住院患者感染发生率、病原菌、耐药性等的调查第1页/共44页2010年CHINET监测网临床分离菌在

各类标本(biāoběn)中的分布呼吸道标本(biāoběn)（46.9％)尿液标本(biāoběn)（19.9％)血液标本（11.9％)伤口脓液（5.2％)无菌体液（4.0％)生殖道分泌物（1.7％)粪便标本（1.2％)其他（8.2％)脑脊液（1.0％)第2页/共44页肺部感染危害(wēihài)严重4第四页,共44页。

HAP病死率高达15.9%，已成为(chéngwéi)住院患者病死率最高的一类疾病1杨薇等.中国感染控制(kòngzhì)杂志.2007;6(6):390-394对1996-2000年55214例住院患者HAP发病率及危险因素调查病死率(%)HAP患者的住院时间是所有患者平均住院时间的3倍住院时间(天)第3页/共44页医院(yīyuàn)内感染的病原菌第五页,共44页。

绝大多数为细菌(xìjūn),其中革兰阴性杆菌略占优势近年来革兰阳性球菌所致医院内感染呈上升趋势真菌、病毒、支原体属等也是引起医院内感染的重要病原体第4页/共44页肺部感染的治疗(zhìliáo)面临耐药菌的挑战6第六页,共44页。

在全球范围内，"ESKAPE”耐药已成为(chéngwéi)导致患者发病及死亡的重要原因1我国，"ESKAPE”耐药菌株检出率高2检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率"ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐(zhújiàn)减缓，未来可能面临无药可用的局面31.RiceLBetal.TheJournalofInfectiousDiseases2008;197:1079–812.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3293.BoucherHWetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:1–12新药数量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-2007第5页/共44页"超级(chāojí)细菌”令世界紧张第七页,共44页。

"超级细菌(xìjūn)”几乎对现在所有的抗生素耐药全球已发现170名感染者传播到英国、美国、加拿大、澳大利亚等国家

第6页/共44页12"超级(chāojí)细菌”令世界紧张

第八页,共44页。

第7页/共44页抗菌药物管理(guǎnlǐ)办法进一步限制了抗生素的使用9第九页,共44页。

加强抗菌药物购用管理严格控制抗菌药物购用品规数量，三级医院(yīyuàn)抗菌药物品种原则上不超过50种，二级医院(yīyuàn)抗菌药物品种原则上不超过35种，同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内医疗机构住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例不超过20%，抗菌药物使用强度力争控制在40DDD(限定日剂量)以下2011年全国抗菌药物(yàowù)临床应用专项整治活动方案面对"耐药+抗菌药物管理”双重压力，如何更好的应用现有抗菌药物，提高临床疗效，已成为临床关注的焦点第8页/共44页怎样才能做到

合

理?第十页,共44页。

合理(hélǐ)用药的重要性第9页/共44页优化抗菌治疗(zhìliáo)策略第十一页,共44页。

转换治疗第10页/共44页04联合治疗053R+3D01短程治疗策略(cèlüè)03降阶梯治疗02合理应用(yìngyòng)抗菌药物第十二页,共44页。

-RightTime-RightAntibiotic3R--RightPatient01-Dose-Duration第11页/共44页3D--Drug02整合概念(gàiniàn):优化抗菌治疗第十三页,共44页。

RightPatient有指征的病人RightAntibiotic合适的抗生素Dose剂量及其分配,即方案Duration疗程、包括开始时间MiximalClinicalOutcome尽可能好的临床(línchuánɡ)结果MinimalResisitance尽可能低的耐药

2R+2D+2M2RDM第12页/共44页合理(hélǐ)应用抗生素

-时间依赖性抗生素第十四页,共44页。

时间(shíjiān)依赖性抗生素的给药原则杀菌作用取决于血与组织中药物浓度，超过最低抑菌浓度（MIC)的时间(shíjiān)，而与药物峰浓度关系不大用药原则是缩短用药间隔，减少每次用量，使血药浓度在24h有60%时间(shíjiān)超过MIC该组药物有β内酰胺类、单环类1《肺部感染及其抗生素治疗(zhìliáo)特点》--中国老年学杂志2003年1月第23卷2第13页/共44页3合理应用(yìngyòng)抗生素

-浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素的给药原则杀菌作用取决于药峰浓度的高低,峰浓度越高,杀菌所需时间越短,而低浓度较易诱发(yòufā)细菌产生耐药性剂量集中使用,将间隔时间延长该组药物有氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素《肺部感染及其抗生素治疗特点》--中国(zhōnɡɡuó)老年学杂志2003年1月第23卷第14页/共44页正确处方—

最佳剂量(jìliàng)、途径、疗程第十六页,共44页。

疗程（部位、菌株)防止复发、减少耐药

第15页/共44页04给药方法（浓度、时间依赖性药物(yàowù))03剂量（组织、血浓度)01途径（感染严重程度、药物(yàowù)生物利用度)02抗生素治疗(zhìliáo)时限第十七页,共44页。

ATS/IDSA指南常规的抗生素治疗时间为7天铜绿假单胞菌治疗时间为14-21天VAP患者在接受正确的抗生素治疗的6天内会出现明显的临床效果(xiàoguǒ)亚洲HAP学组的共识初始经验治疗时间为7-14天如果证实存在MDR病原体,治疗时间可延长至14天治疗期间,需要经常评估患者的反应,根据患者情况酌情减量第16页/共44页呼吸道的廓清(kuòqīng)第十八页,共44页。

喉部---咳嗽反射况下气道内异物以1-2mm/分的速度经由(jīngyóu)粘液纤毛运输无纤毛区---占肺大部分的无纤毛区的廓清则依赖于表纤毛区---纤毛提供纤毛粘液毯运输的动力。正常情机制送至咽喉。面活性物质和适当的通气。第17页/共44页KalilACetal.CritCareMed2010;38:1802–1808肺组织浓度提高(tígāo)抗菌药物在肺组织中的浓度是获得更好临床疗效的关键选用治疗肺部感染(gǎnrǎn)的抗菌药物,不仅要考虑药物的抗菌活性,同时也需要考虑药物在肺组织中的浓度第18页/共44页临床(línchuánɡ)疗效抗菌药物在肺组织中的浓度有助于预测其治疗肺部感染的临床疗效沐舒坦与抗菌药物联合具有协同(xiétóng)作用20第二十页,共44页。

沐舒坦5大作用机制BECDA调节浆液粘液比例增加纤毛摆动抗生素协同作用促进肺表面活性物质生成抗炎和抗氧化作用沐舒坦(shūtɑn)说明书第19页/共44页沐舒坦(shūtɑn)——调节浆液与粘液的分泌第二十一页,共44页。

中性(zhōngxìng)粘蛋白支气管粘液(zhānyè)腺酸性粘蛋白沐舒坦呼吸道粘液的粘度降低JPharmPharmacol.1991;43:841.中国急救医学.2001;21:59.沐舒坦裂解痰液中酸性粘多糖纤维;选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加;增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰粘度。增加溶胶层的深度,恢复纤毛的活动空间及物理支持

第20页/共44页由杯状细胞和粘膜下腺体分泌的浆液和粘液性液体组成粘液毯,粘附(zhānfù)外来粒子,细菌等,依靠纤毛的波浪式摆动向上排出.第21页/共44页纤毛(xiānmáo)-粘液运输系统

慢支病人气道放射性标记物（99mTc)对照实验提示，氨溴索使纤毛(xiānmáo)摆动频率明显提高，廓清速率明显增加沐舒坦增强(zēngqiáng)纤毛摆动大剂量沐舒坦组安慰剂组 健康非吸烟对照组EurJRespirDis.1987;71(suppl153):145.第22页/共44页增加抗菌药物(yàowù)的临床疗效作用一:沐舒坦(shūtɑn)增加抗菌药物在肺组织中的浓度作用二:沐舒坦(shūtɑn)可促进抗菌药物透过细菌生物膜第23页/共44页第24页/共44页25第二十五页,共44页。

作用一:沐舒坦增加抗菌药物在肺组织(zǔzhī)中的浓度作用二:沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜沐舒坦(shūtɑn)有利于抗菌药物向肺内渗透26第二十六页,共44页。

沐舒坦是一种粘液溶解剂,可以改变肺泡膜的结构和功能,使肺泡膜变薄,肺泡毛细血管扩张,血流速度加快(jiākuài),有利于抗菌药物向肺泡内渗透张蔚东等.新医学(yīxué).1998;29(10):522-523第25页/共44页沐舒坦(shūtɑn)有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度

—青霉素类—27第二十七页,共44页。

沐舒坦有效(yǒuxiào)增加阿莫西林在支气管分泌物中的浓度浓度(nóngdù)(mcg/ml)第1天第7天***P<0.01vs安慰剂组82.2%184.6%51.9%30.0%一项随机、双盲、对照研究,60例伴脓痰的COPD患者,随机接受阿莫西林、红霉素或头孢呋辛(给药剂量均为500mgtid)+沐舒坦(30mgtid)或安慰剂治疗,每组20例,给药7天。于治疗后第1天和第7天测定血清中及支气管分泌物中的抗菌药物浓度FraschiniFetal.Currenttherapeuticresearch.1988;43(4):734-742第26页/共44页沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织(zǔzhī)中的浓度

—头孢菌素类—沐舒坦有效增加头孢克肟在支气管肺泡(fèipào)灌洗液中的浓度11.一项随机对照研究,16例需做支气管镜检查的肺癌、肺结核、支气管扩张患者随机接受头孢克肟(0.1gbidpo)联合沐舒坦(60mgtidpo)或安慰剂治疗,给药3天。之后患者行纤维支气管镜检查,测定头孢克肟在支气管肺泡灌洗液中的浓度2.一项随机、双盲、对照研究,60例伴脓痰的COPD患者,随机接受阿莫西林、红霉素或头孢呋辛(给药剂量(jìliàng)均为500mgtid)+沐舒坦(30mgtid)或安慰剂治疗,每组20例,给药7天。于治疗后第1天和第7天测定血清中及支气管分泌物中的抗菌药物浓度1.刘松青等.中国医院药物杂志.1998;18(9):387-3892.FraschiniFetal.Currenttherapeuticresearch.1988;43(4):734-742沐舒坦有效增加头孢呋辛在支气管分泌物中的浓度2头孢克肟浓度(mg/L)P<0.05给药后1天药物浓度(mcg/ml)P<0.01P<0.05第27页/共44页沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织(zǔzhī)中的浓度

—β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂—2929沐舒坦可促进头孢哌酮/舒巴坦及氨苄西林/舒巴坦向肺部转运,显著增加抗菌药物(yàowù)在痰液中的浓度1,21.蔡长清等.中国抗生素杂志(zázhì).2005;30(8):509-5112.马立军等.中国新药杂志(zázhì).2003;12(1):61-63时间(h)氨苄西林/舒巴坦在痰液中的浓度(μg/ml)P值沐舒坦对照组0.53.562.89P<0.051.08.346.15P<0.052.09.525.15P<0.054.04.322.02P<0.056.00.640.34P<0.05114例肺炎患儿随机接受加氨苄西林/舒巴坦(0.1-0.2g/kg•dbidiv)联合沐舒坦(1.2-1.5mg/kg•dbidiv)或单药治疗,治疗10-14天。末次给药后测定抗菌药物在痰液中的浓度1106例老年肺炎患者随机接受头孢哌酮/舒巴坦(3.0gbid静注)联合沐舒坦(45mgbidiv)或安慰剂治疗,治疗10-14天。末次给药后测定抗菌药物在痰液中的浓度2时间(h)头孢哌酮/舒巴坦在痰液中的浓度(μg/ml)P值沐舒坦安慰剂0.51.281.32P>0.051.02.892.87P>0.052.04.153.15P<0.054.04.372.46P<0.016.03.922.02P<0.01第28页/共44页第二十九页,共44页。

沐舒坦(shūtɑn)有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度

—氟喹诺酮类—沐舒坦有效增加氧氟沙星在肺组织中的浓度:研究显示(xiǎnshì)，氧氟沙星与沐舒坦联合后，期在肺泡细胞中的浓度是对照组的3倍PaganinFetal.BiopharmDrugDispos.1995;16(5):393-401.浓度(nóngdù)(μg/ml或μg/g)一项随机、对照研究,24例COPD患者随机接受氧氟沙星(200mgbidpo)联合沐舒坦(30mgtidpo)或单药治疗,给药10天,于第10天给药后3h测定氧氟沙星在肺泡细胞及肺泡灌洗液中的浓度第29页/共44页沐舒坦有效增加(zēngjiā)抗菌药物在肺组织中的浓度

—大环内脂类—31第三十一页,共44页。

沐舒坦有效(yǒuxiào)增加红霉素在支气管分泌物中的浓度浓度(nóngdù)(mcg/ml)第1天第7天#P<0.05vs安慰剂组31.0%43.0%39.7%35.0%一项随机、双盲、对照研究,60例伴脓痰的COPD患者,随机接受阿莫西林、红霉素或头孢呋辛(给药剂量均为500mgtid)+沐舒坦(30mgtid)或安慰剂治疗,每组20例,给药7天。于治疗后第1天和第7天测定血清中及支气管分泌物中的抗菌药物浓度FraschiniFetal.Currenttherapeuticresearch.1988;43(4):734-742####第30页/共44页第31页/共44页32第三十二页,共44页。

作用(zuòyòng)二:沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜作用(zuòyòng)一:沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度形成(xíngchéng)生物膜是细菌对抗菌药物耐药的机制之一细菌生物膜是细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式,是由胞外多糖基质、嵌在基质中的多个菌落及水通道组成的立体结构,胞外多糖由藻酸盐及碳水化合物组成1大多数细菌都可形成生物膜,其中铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、葡萄球菌较易形成生物膜1生物膜内的细菌其生物学特性与浮游菌显著不同,环境适应能力更强,可抵抗吞噬细胞的作用,逃避宿主免疫,耐药性强,增加治疗困难1,2,3由于藻酸盐层的屏障保护,抗菌药物难以穿透被膜作用于深层细菌生物膜内的细菌处于不同的代谢状态,而大多数抗菌药物不能把休眠菌杀灭,所以在任何时候都有一部分细菌得以存活藻酸盐能使中性粒细胞的趋化性减弱,吞噬作用减弱,细菌从而逃避机体(jītǐ)的免疫攻击生物被膜形成后,细菌有足够的时间来开启耐药基因1.李鸿雁等.中国(zhōnɡɡuó)抗感染与化疗杂志.2004;4(3):190-1922.杨华等.中国(zhōnɡɡuó)抗生素杂志.2007;32(4):221-2243.DaveyMEetal.Mol.Biotechnol.2000;64:847-867第32页/共44页沐舒坦可破坏(pòhuài)细菌生物膜结构34第三十四页,共44页。

生物膜内细菌的耐药机制与单个细菌不同,是建立在生物被膜多细胞集聚结构基础上,一旦(yīdàn)被膜结构被破坏,这种耐药性就随之消失1沐舒坦可影响生物膜的形态,破坏其结构的完整性,使生物膜变得稀疏、不规则,菌落间的孔道和间隙增加21.李鸿雁等.中国抗感染与化疗(huàliáo)杂志.2004;4(3):190-1922.李芳等.第三军医大学学报.2008;30(1):60-64建立铜绿假单胞菌生物膜模型,采用沐舒坦作用24h后在电镜下观察沐舒坦对生物膜形态结构的影响生物膜厚度(μm)P<0.05生理盐水对照组沐舒坦组第33页/共44页沐舒坦有效促进抗菌药物(yàowù)透过细菌生物膜35第三十五页,共44页。

杨华等.中国(zhōnɡɡuó)抗生素杂志.2007;32(4):221-224沐舒坦显著(xiǎnzhù)增加环丙沙星透过生物膜的浓度透过生物膜的环丙沙星浓度(μcg/ml)P<0.05P<0.05P<0.05环丙沙星浓度建立铜绿假单胞菌生物膜模型,用高效液相色谱(HPLC)方法测定环丙沙星透过生物膜的量,并测定氨溴索作用后环丙沙星透过细菌生物膜的量第34页/共44页沐舒坦有效增强抗菌药物(yàowù)对生物膜内细菌的抗菌活性36沐舒坦能破坏铜绿假单胞菌的生物膜,从而能减少生物膜内活菌数量(shùliàng)沐舒坦与环丙沙星具有协同作用,且随着氨溴索浓度升高,协同作用增强,生物膜内活菌数量(shùliàng)进一步减少,环丙沙星的杀菌活性增强李芳等.第三军医大学学报(xuébào).2008;30(1):60-64建立铜绿假单胞菌生物膜模型,采用多功能酶标仪检测生物膜内的活菌荧光强度生理盐水对照组沐舒坦组第35页/共44页第三十六页,共44页。

沐舒坦与抗菌药物联合具有(jùyǒu)协同作用沐舒坦增加抗菌药物(阿莫西林、头孢克肟、头孢呋辛、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、红霉素、氧氟沙星)在肺组织中的浓度沐舒坦可破坏生物膜结构,促进抗菌药物透过细菌生物膜,增强抗菌药物的抗菌活性增加抗菌药物(yàowù)治疗肺部感染的临床疗效第36页/共44页沐舒坦与抗菌药物联合(liánhé),

显著缓解患者感染症状及体征38第三十八页,共44页。

患者(huànzhě)百分比(%)段玲等.中国医疗(yīliáo)前沿.2009;4(15):61-62与对照组相比,加用沐舒坦治疗的患者感染症状及体征消退的比例显著增加(P<0.05)220例老年肺部感染患者随机分为治疗组和对照组,对照组给予常规抗感染、纠正低氧血症、止咳、祛痰治疗,治疗组除上述治疗外加用沐舒坦(30-60mgbid静滴),评估两组患者的治疗结果第37页/共44页沐舒坦与抗菌药物联合(liánhé),显著提高临床疗效39第三十九页,共44页。

研究N(例)研究对象临床有效率P值治疗组(加用沐舒坦)对照组蔡长清等2005年1114小儿肺炎86%77%P<0.05马利军等.2003年2106老年肺炎87.04%78.80%P<0.05刘美华等.2003年3123新生儿重症肺炎71.0%44.2%P<0.01郑祝龄2007年4120小儿肺炎95%83%P<0.051.蔡长清等.中国抗生素杂志.2005;30(8):509-5112.马立军等.中国新药(xīnyào)杂志.2003;12(1):61-633.刘美华等.现代诊断与治疗.2003;14(1):49-504.郑祝龄.现代中西医结合杂志.2007;1