贝伐珠单抗结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用资料讲解

贝伐珠单抗在结直肠癌肝转移转化治疗中的合理应用转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位转化治疗中靶向药物的合理应用基于转化治疗后多种疾病转归,从整体治疗原则的角度考虑药物选择目录Each

year,

approximately

150,000

patients

in

the

United

States

willbe

diagnosed

with

metastatic

colorectal

cancer.

At

some

point

during

thecourse

of

their

disease,

approximately

75,000

patients

will

present

with

liver

metastases,

of

whomabout

22,000

will

have

disease

confined

to

theliver.

Historically,

roughly

2000-5000

of

these

patients

would

be

eligible

for

hepatic

resection.

However,

recentlyexpanded

indications

wouldincrease

this

number

to

10,000-15,000,

representing

a

significant

subset

of

all

patients

who

present

withmetastatic

colorectal

cancer.1.

Jemal

A,

etal.

CACancer

JClin.

2007;57:43-66.

2.

Leonard

GD,

etal.

JClin

Oncol.

2005;23:2038-2048.

3.

Pawlik

TM,

etal.

JGastrointest

Surg.

2007;11:1057-1077.扩大肝脏切除的适应症[3]10,000-15,000例患者结直肠癌肝转移美国结直肠癌年发病率[1]~150,000例患者肝转移（~50%)[2]75,000例患者转移灶局限于肝脏（~30%)22,500例患者既往肝脏切除率（10%-25%)[2]2250-5625例患者15-25%的结直肠癌患者伴有同时性肝脏转移，其中80%-90%的患者已为不可切除，引自NCCN指南2012年v1版，其引用的参考文献为上述参考文献2-5转移性结直肠癌确诊时,大多数属于不可切除50-60%的结直肠癌患者会发生转移，其中80%-90%的患者为不可切除的肝转移1-5结直肠癌患者20-34%诊断时已有确认的转移285%的患者不可切除2仅15%的患者可以切除21.

NCCNClinical

Practice

Guidelinesin

Oncology,

Colon

Cancer.

V1.20122.

E.

Van

Cutsem,

etal.

EJC.

2006;

3.

Alberts,

etal.

JCO

2005;

4.

Muratore,

etal.

Ann

Surg

Oncol.

2007;

5.

Kemeny

N.

Oncology

2006肝转移灶切除是结直肠癌肝转移患者获得治愈的唯一机会肝转移灶切除能显著提高结直肠癌肝转移患者的总生存率–未经手术治疗的结直肠肝转移患者的5年生存率仅0-5%11.E.

Van

Cutsem,

etal.

EJC.

2006;2.Nordlinger,

etal.

EJC.

2007;3.Nordlinger,

etal.

Ann

Oncol

2009;4.Pawlik,

etal.

Ann

Surg

20050%20%40%60%0-5%超过50%5年生存率未经手术治疗的结直肠癌肝转移患者的5年生存率结直肠癌肝转移患者手术后5年生存率那么转化治疗能使多少原先无法切除的结直肠癌肝转移患者转化为能接受手术切除率呢？有研究显示在结直肠癌肝转移中仅15%的患者在确诊时可以进行手术切除，也就是说85%的患者在确诊时是不能进行切除手术的。然而新辅助治疗的加入，使不可切除患者中的10%-30%转为可切除,换句话讲，接受新辅助治疗后可接受手术的人数增加了一倍。

转化治疗使可接受根治性手术的mCRC患者增加一倍85%的患者不可切除仅15%的患者可以切除手术切除转化治疗转化治疗使接受手术切除的

mCRC患者增加一倍1.E.

Van

Cutsem,

etal.

EJC.

2006;2.Nordlinger,

etal.

EJC.

200710-30%转化为可切结直肠癌肝转移转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位转化治疗中靶向药物的合理应用基于转化治疗后多种疾病转归,从整体治疗原则的角度考虑药物选择目录这个研究也证实了新辅助治疗可以提高手术切除率如图示可以看出，肿瘤转移灶的切除率与新辅助治疗的有效率高度相关。这是一项回顾性研究，纳入的患者均是进行过新辅助治疗的结直肠癌患者，并分为2大类进行研究：一类是仅有肝转移的结直肠癌患者，即选定的患者；另外一类是所有的转移性结直肠癌患者，即非选定患者。结果如图所示，选定的仅有肝转移的结直肠癌患者，手术切除率与接受新辅助治疗的有效率高度相关(r=0.96,p=0.002)；研究中非选定的结直肠癌患者，肝转移切除率与接受新辅助治疗的有效率也呈正相关（实线：r=0.74,p=0.001，虚线：r=0.67,p=0.024)。研究结果证实了新辅助治疗可以提高手术切除率，新辅助治疗的有效率越高，获得手术切除率也越高，患者获得治愈的可能性也越高。

结直肠癌肝转移灶切除率与接受转化治疗的有效率高度相关1.Folprecht

Getal.

Ann

Oncol(2005)研究入组所有的转移性结直肠癌患者（实线)r=0.74,p=0.001转移性结直肠癌

III期研究纳入患者(虚线)r=0.67,p=0.024研究中入组选定仅有肝转移的患者r=0.96,p=0.002肿瘤转移灶的切除率与接受治疗后的有效率呈正相关。有效率越高,获得手术切除率也越高,患者获得治愈的可能性也越高。

0.60.50.40.30.20.10.0

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9有效率切除率Treatment

of

Metastatic

CRC1980

1985

1990

1995

2000

2005MedSurv*ORR%CapecitabineIrinotecanOxaliplatinCetuximabBevacizumab5-FU20-25

13～

55

20-22～

70

>24?*MonthsLevel

of

Evidence

1贝伐珠单抗联合化疗较单纯化疗提高结直肠癌肝转移转化治疗的有效率40%60%80%100%78%60%77%82%+#包括其他肝外转移患者;§仅肝转移患者;*ITT人群;¶:KRAS野生型人群;AVF2107研究为非选择性人群的一线治疗研究1.Hurwitz,etal.NEJM2004;Hurwitz,etal.Oncologist.2009Masi,etal.LancetOncol2010;2.Gruenberger,etal.JCO2008,Wong,etal.AnnOncol.2011;3.Doi,etal.JpnJClinOncol2010;4.Bruera,etal.BMCCancer2010,Folprecht,etal.LancetOncol2010,Garufi,etal.BJC.201045%60%43%34%单纯化疗 化疗+贝伐珠单抗20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%20%AVF2107研究GONO研究80%BOXER研究同时,研究证实安维汀联合化疗能有效提高结直肠癌肝转移手术的R0切除率。

贝伐珠单抗联合化疗提高结直肠癌肝转移的R0切除率*Bruera研究共纳入50例非选择性转移性结直肠癌患者，R0数据为所有非选择性患者数据§术前最后应用的化疗方案中，70%为含奥沙利铂方案，7%为含伊立替康方案，4%为同时含奥沙利铂和伊立替康方案，12%为单用5FU/LVMasi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010转化治疗的R0切除率(LV):

It

seems

that

there

is

only

one

study

investigating

chemo

triplet

in

liver-only

mets:

FOLFIRINOX

(Ychou,

2008)14仅有肝转移的人群中ORR相似KRAS

WT/ITTversus

ITTORR(%Cetuximab

+FOLFOX/FOLFIRIAvastin

+

FOLFOXIRIAvastin

+XELOXAvastin

+XELOXEGFRinhibitorsORR:66–79%CELIM270ONO480berger573OXER678AvastinORR:73–80%OPUS176Cetuximab

+FOLFOX39+KRAS

WTITTESMO:在LLD人群中贝伐珠单抗和抗EGFR的ORR相似1.

Koehne,

etal.

ASCO

2011;

2.

Folprecht,

etal.

Lancet

Oncol

20093.

Garufi,

etal.

BJC

2010;

4.

Masi,

etal.

Lancet

Oncol

2010

5.

Gruenberger,

etal.

JCO

2008;

6.

Wong,

etal.

Ann

Oncol

2011肿瘤反应分级:TumorRegressionGrade1.Rubbia-Brandtetal.

2007;18:299TRG不同病人的DFS不同MjHR:TRG1~2PHR:TRG3NHR:TRG4~5靶向药物联合FOLFOX方案转化治疗显著提高病理缓解42%5%32%11%9%13%59%63%病理缓解(%)p=0.007p=0.011贝伐珠单抗+FOLFOXFOLFOX完全缓解:无残留细胞大部分缓解:1–49%残留细胞微效:≥50%残留细胞大部分缓解完全缓解病理缓解预测生存获益21.Zorzi,

etal.

ASCOGI

2009;2.Blazer,

etal.

JCO

2008;

3.Kishi,

etal.

Ann

Surg

Oncol.

2010大家都知道，全身化疗时间超过3个月，会引起肝脏损伤，肝脏损伤与化疗药物以及疗程有关。奥沙利铂治疗会引起肝窦损伤，5-FU主要与脂肪变性有关，伊立替康治疗会出现脂肪性肝炎。脂肪性肝炎的发生有"两次打击”理论，第一次是脂肪沉积，第二次包括氧化应激产生的脂肪过氧化反应，内毒素介导的细胞因子释放，肝坏死性炎症的发展。化疗相关性肝脏损害被认为继发于氧自由基产生，诱导氧化应激，诱导细胞凋亡肝窦阻塞综合征是另一个化疗相关性肝脏损害，肝窦扩张是其中的一个表现，严重时在扩张区域内皮细胞消失。有假说认为是对于肝窦内皮细胞的初始毒性作用导致肝窦壁崩解，这引起肝星状细胞激活，胶原沉积，纤维化。奥沙利铂的肝脏毒性，有研究显示奥沙利铂治疗可引起转氨酶、碱性磷酸酶升高、胆红素升高。肝脏活检变化包括：紫瘢、结节性再生性增生或窦状隙改变、窦状隙周围纤维化和静脉闭塞损伤。体外研究显示，伊立替康对肝细胞有直接毒性。临床研究显示伊立替康可引起转氨酶、碱性磷酸酶升高、胆红素升高。有关5-FU肝脏毒性的动物实验显示，5-Fu对内皮的毒性作用会引起小动脉内皮损伤，内皮下组织暴露，血栓形成化疗与肝脏损伤1.Kneuertz

et

al.

Ann

Surg

Oncol.

2011肝窦扩张化疗时间超过3个月,会导致脂肪变性

化疗相关性脂肪性肝炎(CASH)贝伐珠单抗优势:减少化疗诱导的mCRC患者肝窦损伤1.Zorzi,

et

al.

ASCO

GI

20092001–8

个周期

≥9个周期FOLFOX1–8个周期

≥9个周期FOLFOX+贝伐珠单抗4/78(5%)4/24(17%)36/79(46%)22/38(58%)贝伐珠单抗不影响肝脏再生，保护患者使之不受化疗诱导的肝脏毒性作用100p=0.00280p=0.001肝窦损伤发生率6(0%)40任何程度2/3级p<0.016040患者比例(%)200p<0.015-FU/奥沙利铂(n=43)贝伐珠单抗+5-FU/奥沙利铂(n=62)1.Ribero,

et

al.

Cancer

2007肝窦扩张53.527.427.98.1贝伐珠单抗优势:减少化疗相关肝脏损伤对转移性结直肠癌有效的药物治疗方案均可用于转化治疗靶向药物BEV、C-225PanitumumabFOLFIRIIFLXELIRI……OXACPT-115-FU

CAPEFOLFOXXELOXFLOX……转化治疗在结直肠癌肝转移治疗中的地位转化治疗中靶向药物的合理应用基于转化治疗后多种疾病转归,从整体治疗原则的角度考虑药物选择目录转化治疗未必都能达到可切标准85%的患者不可切除仅15%的患者可以切除手术切除转化治疗仍有55%~75%未达可切标准1.E.

Van

Cutsem,

et

al.

EJC.

2006;

Nordlinger,

et

al.

EJC.

200710-30%转化为可切结直肠癌肝转移转化治疗药物选择的整体治疗理念在选择治疗药物时，需要具备整体治疗理念。在制定治疗计划时应事先计划好在患者治疗后病情出现好转、稳定或进展情况下的更替治疗方案;应制定好发生特定毒性反应时的调整治疗方案。评价这些方案对个体患者的效果和安全性不仅仅必须考虑方案的组成，手术治愈的可能性，长期生存、还需包括剂量、给药计划和途径，以及患者的体力状况。

mCRC转化治疗后可能存在多种转归基于转化治疗后多种疾病转归,需从整体治疗原则的角度考虑药物选择化疗药物靶向药物转化治疗方案考虑选择广泛适用于各种转归的靶向药物制定转化治疗策略,需要考虑转化治疗后各种转归的后续治疗根据整体治疗原则,贝伐珠单抗广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗未达可切标准且进展达到可切标准未达可切标准未进展潜在可切的转移性结

直肠癌以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗转化治疗以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗术后治疗手术以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗*晚期二线治疗以伊立替康为基础的方案+贝伐珠单抗*晚期一线治疗KRAS野生型KRAS突变/未知/

无法检测NCCN指南指出,如转化治疗后达到可切除标准,术后可继续应用原方案奥沙利铂联合贝伐珠单抗 =〉奥沙利铂联合贝伐珠单抗1贝伐珠单抗可继续用于转化治疗后行切除术患者术后治疗1.NCCN

guidelinecolncancer

2012

v3未达可切标准未进展达到可切标准未达可切标准且进展潜在可切的转移性结

直肠癌以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗转化治疗以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗术后治疗手术以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗*晚期一线治疗以伊立替康为基础的方案+贝伐珠单抗*晚期二线治疗KRAS野生型KRAS突变/未知/

无法检测若转化治疗后疾病进展,请参考晚期二线治疗方案鉴于最新公布的贝伐珠单抗跨线治疗研究,进展后可替换化疗方案,保留贝伐珠单抗持续应用奥沙利铂联合贝伐珠单抗=〉伊立替康联合贝伐珠单抗安维汀可继续用于转化治疗后未达可切标准且进展患者的晚期二线治疗根据整体治疗原则,贝伐珠单抗广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗TML研究显示:贝伐珠单抗联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长OS1.00.80.6OS估计0.40.200618243042517320处危险患者

CTBEV+CT41040936293328162188

64124时8间(月)2429

134

1

0化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)9.8个月11.2个月未分层aHR:0.81(95%CI:0.69–0.94)p=0.0062(log-rank检验)分层bHR:0.83(95%CI:0.71–0.97)p=0.0211(log-rank检验)中位随访:化疗,9.6个月(范围0–45.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围0.3–44.0)a主要分析方法;b根据一线化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月,>9个月)，

自末次贝伐珠单抗给药时间(≤42天,>42天),基线ECOGPS(0,≥1)分层TML研究显示:贝伐珠单抗联合与标准一线化疗方案交叉的二线化疗方案显著延长PFS1.00.80.6PFS估计0.40.200612时间(月)182430364264000处危险患者

CTBEV+CT4104091191892045125220化疗(n=410)贝伐珠单抗+化疗(n=409)4.1

个月

5.7

个月未分层aHR:0.68(95%CI:0.59–0.78)p<0.0001(log-rank检验)a主要分析方法;b根据一线化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线PFS(≤9个月,>9个月)，

自末次贝伐珠单抗给药时间(≤42天,>42天),基线ECOGPS(0,≥1)分层未达可切标准未进展达到可切标准未达可切标准且进展潜在可切的转移性结

直肠癌以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗转化治疗以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗术后治疗手术以奥沙利铂为基础的方案+贝伐珠单抗*晚期一线治疗以伊立替康为基础的方案+贝伐珠单抗*晚期二线治疗KRAS野生型KRAS突变/未知/

无法检测转化治疗未达可切除标准,但疾病未进展,此时治疗目的由提高ORR转变为延长生存,转化治疗演变为姑息一线治疗。奥沙利铂联合贝伐珠单抗 =〉奥沙利铂联合贝伐珠单抗安维汀可继续用于转化治疗后未达可切标准且未进展的患者晚期一线治疗根据整体治疗原则,贝伐珠单抗广泛适用于mCRC转化治疗各种转归的后续治疗贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的方案,中位无进展生存超过10个月10.710.410.811.2中位无进展生存期（大规模、前瞻性与观察性试验)临床Ⅲ期试验CAIRO-21用药方案研究FOLFOX/XELOX贝伐珠单抗+XELOXFirst

BEAT3

XELOXBRiTE4

XELOX月NO169662※进展前持续治疗组临床实践10个月1.

Tol,

etal.

NEJM

2009;

2.

Saltz,

etal.

JCO

2008;

3.

Van

Cutsem,

etal.

Ann

Oncol

2007;

4.

Kozloff,

etal.

Oncologist

2009贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的方案,中位总生存达21~29个月观察性研究Ⅲ期临床研究NO16966（n=699)1MACRO（n=39)2BRiTE（n=93)3First-BEAT（n=346)4德国研究（n=301)5捷克研究（n=312)6XELOX/FOLFOX4XELOXXELOXXELOXOX-basedFOLFOX4贝伐珠单抗+29.521.3

中位OS(月)1.Saltz,etal.JCO2008;2.Tabernero,etal.ASCO2010;3.Kozloff,etal.Oncologist2009;4.VanCutsem,etal.AnnOncol2007;4.Arnold,etal.ASCOGI2010;5.Kubala,etal.ASCOGI2010;依照整体治疗原则,应慎重选用西妥昔单抗用于转化治疗未达可切标准未进展达到可切标准未达可切标准且进展潜在可切的转移性结

直肠癌以奥沙利铂为基础的方案+西妥昔单抗转化治疗以奥沙利铂为基础的方案+西妥昔单抗术后治疗手术以奥沙利铂为基础的方案+西妥昔单抗晚期一线治疗以伊立替康为基础的方案+西妥昔单抗晚期二线治疗KRAS野生型部分患者不能达到手术切除标准,此时转化治疗即为晚期一线治疗,治疗目标为延长患者生存,而研究显示,西妥昔单抗联合奥沙利铂方案作为一线治疗并不能提供生存获益。如未达手术切除标准甚至进展,西妥昔单抗不具有跨线治疗研究证据,疾病进展后不推荐继续应用西妥昔单抗。

?XNCCN:如果初始使用西妥昔单抗治疗，那

么在二线或者随后治疗中均不应再使用西妥昔单抗xxxx

xx*主要研究终点西妥昔单抗与奥沙利铂为基础化疗方案联用一线治疗KRAS野生型mCRC不能获得OS获益1.

Van

Cutsem,

etal.

ASCOGI

2010;

2.

Maughan,

etal.

ASCO

2010

3.

Tveit,

etal.

ESMO

2010;

4.

Bokemeye