线粒体疾病的遗传

医学遗传学线粒体疾病的遗传1/44线粒体疾病遗传

InheritanceofMitochondraildiseases线粒体疾病的遗传2/44线粒体电镜图线粒体疾病的遗传3/44线粒体模式图线粒体疾病的遗传4/44第一节人类线粒体基因组

一、线粒体基因组

线粒体内含有DNA分子,被称为人类第25号染色体,是细胞核以外含有遗传信息和表示系统细胞器,其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式,又称核外遗传。

线粒体疾病的遗传5/441981年Anderson等人完成了人类线粒体基因组全部核苷酸序列测定。

线粒体疾病的遗传6/44线粒体基因组特点线粒体基因组全长16569bp；不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，依据其转录产物在CsCl中密度不一样分为重链和轻链；重链（H链)富含鸟嘌呤，轻链（L链)富含胞嘧啶。线粒体疾病的遗传7/44线粒体基因组组成mtDNA分为编码区与非编码区编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重合，无开启子和内含子，缺乏终止密码子，仅以U或UA结尾。非编码区（Dloop)，1122bp，H链复制起始点，H链和L链开启子，保守序列。线粒体疾病的遗传8/44

编码区为保守序列，不一样种系间75%核苷酸具同源性，包含37个基因：2个基因编码线粒体核糖体rRNA（16S、2S)22个基因编码线粒体中tRNA13个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS)相关蛋白质。线粒体疾病的遗传9/44线粒体基因编码蛋白3个为组成细胞色素c氧化酶（COX）复合体（复合体Ⅳ）催化活性中心亚单位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2个为ATP合酶复合体（复合体Ⅴ）F0部分2个亚基（A6和A8）7个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体Ⅰ）亚基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4.ND5和ND6）1个编码结构蛋白质为CoQH2-细胞色素c还原酶复合体（复合体Ⅲ）中细胞色素b亚基线粒体疾病的遗传10/44.Ⅰ

NADH-CoQ氧化还原酶85000FMN、FeSⅡ

琥珀酸-CoQ氧化还原酶97000FAD、FeSⅢⅣ

CoQH2-细胞色素c氧化还原酶280000血红素b、FeS、血红素c1复合体酶活性分子量

辅基

细胞色素c氧化酶00血红素a、Cu、血红素a3线粒体疾病的遗传11/44线粒体疾病的遗传12/44线粒体基因组遗传半自主性mtDNA仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其它维持线粒体结构和功效蛋白质都依赖于核DNA（nuclearDNA，nDNA)编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；mtDNA基因表示受nDNA制约，线粒体氧化磷酸酶化系统组装和维护需要nDNA和mtDNA协调，二者共同作用参加机体代谢调整。所以线粒体是一个半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制。线粒体疾病的遗传13/44线粒体疾病的遗传14/44二、线粒体DNA复制mtDNA可进行半保留复制，其H链复制起始点（OH)与L链复制起始点（OL)相隔约2/3个mtDNA。复制起始于控制区L链转录开启子，首先以L链为模板合成一段RNA作为H链复制引物，在DNA聚合酶作用下，合成一条互补H链，取代亲代H链与L链互补。被置换亲代H链保持单链状态，这段发生置换区域称为置换环或D环，故此种DNA复制方式称D-环复制。线粒体疾病的遗传15/44D-环复制线粒体疾病的遗传16/44三、线粒体基因转录

与核基因转录比较，mtDNA转录有以下特点:两条链都有编码功效两条链从D-环区开启子处同时开始以相同速率转录，L链按顺时针方向转录，H链按逆时针方向转录mtDNA基因之间无终止子tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间mtDNA遗传密码与nDNA不完全相同线粒体中tRNA兼用性较强

线粒体疾病的遗传17/44丙氨酸（Ala)tRNA反密码子摆动密码子反密码子核tRNA线粒体tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC线粒体疾病的遗传18/44第二节线粒体基因突变点突变大片段重组mtDNA数量降低mtDNA突变修复线粒体疾病的遗传19/44第二节线粒体基因突变自从1988年发觉第一个mtDNA突变以来，已发觉100多个与疾病相关点突变、200各种缺失和重排，大约60%点突变影响tRNA，35%影响多肽链亚单位，5%影响rRNA。mtDNA基因突变可影响OXPHOS功效，使ATP合成降低，一旦线粒体不能提供足够能量则可引发细胞退变甚至坏死，造成一些组织和器官功效减退，出现对应临床症状。线粒体疾病的遗传20/44一、突变率mtDNA突变率比nDNA高10～20倍，其原因有以下几点：①mtDNA中基因排列非常紧凑，任何mtDNA突变都可能会影响到其基因组内某一主要功效区域;②mtDNA是裸露分子，不与组蛋白结合，缺乏组蛋白保护;③mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生超氧粒子和电子传递产生羟自由基中，极易受氧化损伤。④mtDNA复制频率较高，复制时不对称。⑤缺乏有效DNA损伤修复能力。线粒体疾病的遗传21/44确定一个mtDNA是否为致病性突变，有以下几个标准：①突变发生于高度保守序列或发生突变位点有显著功效主要性;②该突变可引发呼吸链缺损;③正常人群中未发觉该mtDNA突变类型，在来自不一样家系但有类似表型患者中发觉相同突变;④有杂质存在，而且杂质程度与疾病严重程度展现正相关。

线粒体疾病的遗传22/44二、突变类型mtDNA突变类型主要包含点突变、大片段重组和mtDNA数量降低。线粒体疾病的遗传23/44mtDNA点突变2/3发生于编码tRNA.rRNA基因1/3点突变发生于编码mRNA基因线粒体疾病的遗传24/44缺失、重复

大片段缺失往往包括多个基因,可造成线粒体OXPHOS功效下降,产生ATP降低,从而影响组织器官功效。常见缺失8483～134598637～160734389～14812线粒体疾病的遗传25/44mtDNA数量降低mtDNA数量降低可为常染色体显性或隐性遗传,即提醒该病由核基因缺点所致线粒体功效障碍。线粒体疾病的遗传26/44三、突变修复mtDNA修复机制主要有两种。①一个为切除修复：核酸内切酶先切除损伤DNA片段，然后DNA聚合酶以未损伤链为模板，复制正确核苷酸序列以填补形成空缺。②转移修复，经过转移酶识别突变核苷酸（如甲基化核苷酸)，并将该突变核苷酸去除。线粒体疾病的遗传27/44第三节线粒体疾病遗传特点

一、母系遗传在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝mtDNA，而精子中只有极少线粒体，受精时几乎不进入受精卵，所以，受精卵中线粒体DNA几乎全都来自于卵子，起源于精子mtDNA对表型无显著作用，这种双亲信息不等量表现决定了线粒体遗传病传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（maternalinheritance)，即母亲将mtDNA传递给她儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。线粒体疾病的遗传28/44线粒体疾病经典系谱线粒体疾病的遗传29/44线粒体母系遗传，O：卵子，S:精子A、B.C子细胞，Z:受精卵线粒体疾病的遗传30/44二、杂质假如同一组织或细胞中mtDNA分子都是一致，称为纯质（homoplasmy)。在克隆和测序研究中发觉一些个体同时存在两种或两种以上类型mtDNA，称为杂质（heteroplasmy)。

线粒体疾病的遗传31/44杂质发生机制可能是因为mtDNA发生突变造成一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA,或受精卵中存在异质mtRNA在卵裂过程中被随机分配于子细胞中,由此分化而成不一样组织中也会存在mtDNA杂质差异。线粒体疾病的遗传32/44线粒体大量中性突变可使绝大多数细胞中有各种mtDNA拷贝,称多质性。线粒体疾病的遗传33/44线粒体杂质可分为序列杂质（sequence-basedheteroplasmy)和长度杂质（length-basedheteroplasmy)，序列杂质通常仅为单个碱基不一样，2个或2个以上碱基不一样较少见。线粒体疾病的遗传34/44普通表现为：①同一个体不一样组织、同一组织不一样细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不一样mtDNA拷贝;②同一个体在不一样发育时期产生不一样mtDNA。线粒体疾病的遗传35/44不一样组织中杂质水平比率和发生率各不相同，中枢神经系统、肌肉杂质发生率较高，血液中杂质发生率较低;在成人中发生率远远高于儿童中发生率，而且伴随年纪增加，杂质发生率增高。线粒体疾病的遗传36/44在异质型细胞中,野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和赔偿作用,所以,mtDNA突变时并不马上产生严重后果。线粒体疾病的遗传37/44三、阈值效应mtDNA突变能够影响线粒体OXPHOS功效,引发ATP合成障碍,造成疾病发生,但实际上基因型和表现型关系并非如此简单。突变型mtDNA表示受细胞中线粒体杂质水平以及组织器官维持正常功效所需最低能量影响,可产生不一样外显率和表现度。线粒体疾病的遗传38/44杂质细胞表现型依赖于细胞内突变型和野生型mtDNA相对百分比,能引发特定组织器官功效障碍突变mtDNA最少数量称阈值。在特定组织中,突变型mtDNA积累到一定程度,超出阈值时,能量产生就会急剧地降到正常细胞、组织和器官功效最低需求量以下,引发一些器官或组织功效异常,其能量缺损程度与突变型mtDNA所占百分比大致相当。线粒体疾病的遗传39/44阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、老化程度改变影响，个体差异很大。比如，缺失5kb变异mtDNA比率达60%，就急剧地丧失产生能量能力。线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作（MELAS)患者tRNA点突变mtDNA到达90%以上，能量代谢急剧下降。线粒体疾病的遗传40/44突变mtDNA随年纪增加在细胞中逐步积累，因而线粒体疾病常表现为与年纪相关渐进性加重。在一个伴有破碎红纤维肌阵挛癫痫（MERRF)家系中，有85%突变mtDNA个体在20岁时症状很轻微，但在60岁时临床症状却相当严重。线粒体疾病的遗传41/44四、不均等有丝分裂分离细胞分裂时,