非肌层浸润性膀胱癌专家共识（2025版）

非肌层浸润性膀胱癌专家共识（2025版）一、流行病学与病因学深度解析膀胱癌是全球范围内最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，其流行病学特征呈现出显著的地区差异性和性别偏好。非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）约占所有膀胱癌确诊病例的75%至85%，这一比例凸显了在膀胱癌早期诊断与治疗阶段的重要性。根据最新的流行病学数据统计，男性发病率显著高于女性，男女比例约为3:1至4:1。这种性别差异不仅与性激素水平相关，更与吸烟职业暴露等危险因素在男性群体中的高发生率密切相关。从年龄分布来看，NMIBC的发病率随年龄增长而显著上升，发病高峰主要集中在60至70岁年龄段，但近年来由于环境因素变化及体检普及，中青年患者的检出率呈现缓慢上升趋势。在病因学层面，吸烟是目前公认的导致膀胱癌最为显著的危险因素。大量循证医学证据表明，吸烟者患膀胱癌的风险是非吸烟者的2至4倍，且风险与吸烟的持续时间、每日吸烟量呈正相关。值得注意的是，戒烟后患癌风险会随时间推移逐渐降低，但这一过程可能长达数十年。除了吸烟，长期接触芳香胺类化学物质的职业暴露也是重要致病诱因，这类人群常见于染料工业、橡胶制造、印刷、皮革加工以及卡车司机等行业。环境污染物，特别是受砷污染的饮用水，也是特定地区高发病率的原因之一。近年来，遗传易感性在NMIBC发病机制中的研究取得了突破性进展。虽然大多数膀胱癌为散发性，但部分特定基因的突变（如FGFR3、TP53、RB1等）在肿瘤发生发展中扮演了关键角色。例如，FGFR3基因突变在低级别、低期别的NMIBC中极为常见，这解释了为何部分肿瘤虽然复发率高但进展风险相对较低。相反，TP53和RB1基因的改变则更多见于高级别肿瘤，往往预示着更高的肌层浸润风险。此外，盆腔放疗史、长期服用某些化疗药物（如环磷酰胺）以及慢性尿路感染（如血吸虫感染）也是特定类型NMIBC的致病因素。二、诊断策略与技术规范非肌层浸润性膀胱癌的诊断依赖于临床症状、影像学检查、尿脱落细胞学以及膀胱镜检查的综合应用。其中，尿路刺激症状和间歇性无痛性肉眼血尿是患者最常见的就诊原因，但部分患者仅表现为显微镜下血尿，这要求临床医生对不明原因的血尿保持高度警惕。影像学检查在肿瘤的初步筛查、分期评估以及上尿路排查中具有不可替代的作用。超声检查因其无创、经济、便捷的特点，常作为首选的筛查手段，对于大于0.5cm的膀胱肿瘤具有较高的检出率，但其在判断肿瘤肌层浸润深度及微小病变方面存在局限性。多排螺旋CT尿路造影（CTU）目前已成为评估膀胱癌及上尿路情况的金标准影像学检查。CTU能够清晰显示尿路全貌，准确判断肿瘤的大小、位置、数目以及是否有周围组织浸润或淋巴结转移。对于有碘造影剂禁忌症的患者，磁共振尿路造影（MRU）是有效的替代方案。近年来，多参数磁共振成像在膀胱癌评估中的应用日益广泛，特别是对于T分期具有较高的准确性，其在鉴别肌层是否受侵方面的敏感性和特异性均优于常规CT。膀胱镜检查及活检是确诊NMIBC的必经之路。白光膀胱镜（WLC）是传统的标准检查手段，但在诊断微小原位癌（CIS）或扁平病变时存在盲区。为了提高诊断的准确性，荧光膀胱镜（如_HEXVIX_诱导的5-ALA荧光膀胱镜）和窄带成像技术（NBI）被推荐用于临床。这些技术通过增强肿瘤组织与正常膀胱黏膜的对比度，显著提高了微小肿瘤和原位癌的检出率，从而减少了术中残留和术后复发的风险。在检查过程中，医生应对膀胱进行系统性的、有序的观察，包括所有膀胱壁、三角区、颈部、输尿管开口及前列腺部尿道。尿脱落细胞学检查是NMIBC诊断中最重要的无创辅助检查。其最大的优势在于对高级别肿瘤（包括原位癌）具有极高的敏感性，且特异性可高达90%以上。然而，对于低级别肿瘤，细胞学检查的敏感性较低，容易出现假阴性结果。为了弥补细胞学的不足，多种尿液肿瘤标志物检测系统（如NMP22、BTAstat、FISH等）被开发出来。其中，荧光原位杂交技术（FISH）通过检测染色体9、7、3、17的畸变，在NMIBC的早期诊断和复发监测中展现出优异的性能，特别是对于细胞学检查阴性但高度怀疑肿瘤存在的患者具有重要价值。病理学诊断是NMIBC治疗的基石。根据世界卫生组织（WHO）的分类标准，膀胱尿路上皮癌分为低级别和高级别，这一分类体系较传统的1973年分级系统（G1-G3）更能准确反映肿瘤的生物学行为，对临床预后判断更具指导意义。TNM分期系统则用于描述肿瘤的浸润深度，其中Ta期指肿瘤局限于粘膜上皮，T1期指肿瘤浸润粘膜下层，Tis期指原位癌。准确的病理分期分级不仅决定了初始治疗方案的选择，更是风险评估和后续随访策略制定的根本依据。三、经尿道膀胱肿瘤切除手术（TURBT）的标准化操作经尿道膀胱肿瘤切除术是治疗非肌层浸润性膀胱癌的首选且最重要的外科手段。TURBT不仅具有治疗作用，更承担着精准病理分期和分级的诊断任务。因此，手术的质量直接关系到患者的预后，追求“完全切除”和“精准分期”是手术的核心目标。手术的规范化操作至关重要。建议在全身麻醉或椎管内麻醉下进行，以确保膀胱肌肉充分松弛，降低膀胱穿孔的风险。手术器械可选择电切环或激光系统（如钬激光、绿激光）。电切环操作是传统标准，而激光手术在止血效果及闭孔神经反射方面具有优势，尤其适用于正在服用抗凝药物的患者。切除范围应包括肿瘤基底及周边1至2厘米的正常膀胱粘膜，深度需达到浅肌层。对于较大的肿瘤，建议分块切除，直至暴露肌层纤维。对于体积较小的带蒂肿瘤，可考虑整块切除（En-blocresection），这有助于获得完整的标本以进行准确的病理分期，并可能降低肿瘤播散的风险。术中获取肌层组织是评估T1期肿瘤的关键。如果首次切除标本中未见肌层组织，建议在术后2至6周内进行二次电切（Re-TURBT）。二次电切不仅能清除残留的肿瘤组织，更重要的是能纠正分期误差，避免将肌层浸润性膀胱癌误诊为NMIBC从而导致治疗不足。研究表明，约有10%至40%的T1期患者在二次电切时仍发现有肿瘤残留，甚至有部分被升级为肌层浸润性癌。在切除过程中，还需注意处理输尿管开口附近的肿瘤。若肿瘤未侵及输尿管开口，可行彻底切除并留置输尿管双J管；若肿瘤已侵犯输尿管开口，则需视情况决定是否行输尿管膀胱再植术。术后应常规进行彻底的止血，并留置导尿管进行持续膀胱冲洗，直至尿液转清。关于手术并发症的预防，闭孔神经反射是电切手术中特有的风险，特别是在切除侧壁肿瘤时容易诱发，严重时可导致膀胱穿孔。术前应识别高危因素，术中采用短促点切技巧、适当降低电切功率或使用全身肌肉松弛剂可有效预防。一旦发生膀胱穿孔，应根据穿孔的大小、部位及腹膜外情况决定是否立即行开放手术修补或保守治疗。四、风险分层与辅助治疗策略非肌层浸润性膀胱癌具有显著的异质性，其生物学行为从惰性的低级别乳头状瘤到极具侵袭性的高级别原位癌不等。为了实现个体化治疗，必须根据肿瘤的复发风险和进展风险对患者进行精准分层。目前国际通用且广泛认可的分层模型主要基于欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）评分系统和西班牙泌尿肿瘤协作组（CUETO）评分系统。风险分层的核心指标包括：肿瘤数量（单发vs多发）、肿瘤直径（<3cmvs≥3cm）、既往复发频率（初发vs复发）、T分期（TavsT1）、是否存在并发原位癌（CIS）以及肿瘤分级（低级别vs高级别）。根据这些指标，通常将NMIBC分为低危、中危和高危三组。低危组通常为单发、直径<3cm、低级别的Ta期肿瘤；高危组则包含T1期、高级别、多发、大直径、伴有CIS或既往复发频繁的肿瘤；中危组则介于两者之间。针对不同风险分层的患者，术后辅助治疗的策略截然不同。对于低危NMIBC患者，经尿道膀胱肿瘤完全切除后，推荐进行单次即刻膀胱内灌注化疗。理想的灌注时间应在术后24小时内完成，最迟不超过24小时。常用的药物包括吡柔比星（THP）、表柔比星（EPI）、丝裂霉素（MMC）或吉西他滨。单次即刻灌注能够显著降低复发率，且对于这类低危患者，通常无需维持治疗。对于中危NMIBC患者，建议在即刻灌注的基础上，追加维持灌注化疗（维持1年）或采用免疫治疗（BCG）。具体方案需根据患者对药物耐受性及复发风险进行个体化调整。化疗药物灌注通常每周一次，持续6至8周，随后每月一次，维持至术后1年。对于高危NMIBC患者，膀胱内灌注卡介苗（BCG）是标准治疗方案。BCG通过诱导局部的非特异性免疫反应来杀灭肿瘤细胞，其在预防复发和进展方面的疗效显著优于化疗药物。标准BCG诱导治疗方案为每周一次，连续6周。随后需进行维持治疗，目前公认的维持方案为“3+3”模式，即在诱导治疗后的第3、6、12、18、24、30、36个月分别进行每周一次，连续3周的灌注。对于中危组中复发风险较高的患者，也推荐优先考虑BCG治疗。需要注意的是，BCG治疗可能会引起局部或全身性不良反应。常见的不良反应包括膀胱炎、血尿、尿频、尿急等，通常症状轻微，停药或对症处理后可缓解。若出现高热、寒战等全身症状，应高度怀疑BCG吸收或播散，需立即停止治疗，并给予抗结核药物治疗。五、随访监测与复发管理非肌层浸润性膀胱癌具有极高的复发率，且部分患者会进展为肌层浸润性膀胱癌。因此，终身、规律且严密的随访监测是NMIBC管理过程中不可或缺的一环。随访的目的在于早期发现肿瘤复发，及时发现肿瘤进展，并监测治疗相关并发症。随访策略的制定同样基于风险分层。对于低危患者，推荐在术后3个月进行首次膀胱镜检查，如果结果为阴性，随后可每年进行一次膀胱镜检查，直至术后5年。对于中危患者，建议术后3个月和6个月各进行一次膀胱镜检查，随后根据检查结果调整为每6个月一次，持续至术后2年，此后每年一次直至第5年。高危患者的随访最为严格。推荐在术后3个月进行首次膀胱镜检查，同时推荐进行尿脱落细胞学检查。随后前2年内每3个月复查一次，第3至5年每6个月复查一次，5年后每年复查一次。由于高危患者存在上尿路复发的风险，建议每年进行一次上尿路影像学检查（如CTU或IVU）。此外，对于接受BCG治疗的患者，若出现可疑症状或细胞学检查阳性但膀胱镜未见明显病灶时，应考虑进行随机活检或膀胱粘膜mapping检查，以排除原位癌的可能。在随访中，一旦发现肿瘤复发，应根据复发的病理特征（分期、分级、数量、大小）重新进行风险评估。对于低危复发患者，可再次行TURBT术，并术后即刻灌注化疗。对于复发的中高危患者，尤其是BCG治疗后复发的患者，治疗方案的选择更具挑战性。对于BCG难治性或BCG无反应的高危NMIBC患者，目前的共识强烈建议尽早行根治性膀胱切除术。根治性膀胱切除术是唯一能确保根治效果的手段，对于挽救患者的生命至关重要。然而，考虑到该手术对生活质量的巨大影响，部分患者拒绝接受或无法耐受此类手术。对于这类患者，可选择保留膀胱的替代治疗方案，包括：更换免疫治疗药物、膀胱内灌注化疗药物（如吉西他滨联合紫杉醇）、介入治疗、光动力学治疗（PDT）以及近年来兴起的免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）膀胱内灌注治疗等。但必须明确告知患者，这些保留膀胱方案在长期生存率方面通常低于根治性膀胱切除术。六、特殊病理类型与管理挑战除了常见的尿路上皮癌外，NMIBC中还包含一些特殊病理亚型，如鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌以及尿路上皮癌伴变异等。这些特殊类型在生物学行为、对治疗的反应及预后方面均与普通尿路上皮癌存在显著差异，临床管理需格外谨慎。鳞状细胞癌在欧美国家较少见，但在埃及等血吸虫病流行区发病率较高。其发生与长期的慢性刺激（如结石、感染、导尿管）有关。鳞状细胞癌对放疗和化疗均不敏感，且侵袭性较强。一旦确诊为肌层浸润性鳞癌，即便在早期也倾向于行根治性膀胱切除术。对于非肌层浸润性鳞癌，TURBT术后必须严密随访，任何复发迹象均应考虑更积极的外科干预。腺癌在膀胱癌中占比不足2%，可分为原发性和继发性。继发性腺癌多来源于直肠、前列腺或子宫内膜的转移。原发性腺癌起源于脐尿管或膀胱粘膜腺体化生。脐尿管腺癌通常位于膀胱顶部或前壁，治疗需行扩大膀胱部分切除术（包括脐尿管切除）。对于非脐尿管的原发性腺癌，由于诊断时往往分期较晚，预后较差，推荐参照肌层浸润性膀胱癌的治疗原则进行。神经内分泌癌（小细胞癌）是一种高度恶性的肿瘤，生长迅速，早期即可发生远处转移。治疗模式通常借鉴小细胞肺癌的经验，采用化疗（以顺铂为基础的联合方案）联合放疗或手术的综合治疗模式。对于局限期的非肌层浸润性小细胞癌，虽然TURBT可能暂时切除病灶，但极易发生隐匿性微转移，因此建议术后辅助化疗。此外，微乳头变异、浆细胞样变异及淋巴上皮瘤样变异等尿路上皮癌变异亚型也具有较高的侵袭性和转移倾向。对于这些特殊亚型的NMIBC，即便病理分期为Ta或T1，临床医生也应将其视为高危肿瘤处理，在充分知情同意的前提下，更积极地考虑早期根治性膀胱切除术，避免因治疗延误导致疾病进展。七、精准医疗与未来展望随着分子生物学和基因组学技术的飞速发展，非肌层浸润性膀胱癌的诊疗正逐步迈向精准医疗时代。传统的基于形态学的分级分期系统虽然有效，但在预测肿瘤对BCG或化疗的反应性方面仍存在局限。未来的共识将更多地整合分子标志物信息。基因表达谱分析已经能够将NMIBC分为不同的分子亚型，如管腔型、基底型等。研究发现，基底型NMIBC往往与高级别、T1期及高进展风险相关，且对BCG治疗反应较差，而管腔型则预后相对较好。此外，DNA甲基化状态、特定的基因突变谱（如FGFR3突变）也为临床决策提供了潜在的参考依据。例如，FGFR3抑制剂在某些复发难治性低级别NMIBC的临床试验中显示出良好的前景，为不想或不耐受手术的患者提供了新的靶向治疗选择。液体活检技术，特别是基于尿液的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，是目前研究的热点。相较于传统的膀胱镜检查，液体活检具有无创、可重复性强、患者依从性高等优点。未来，尿液ctDNA检测可能被用于早期筛查、微小残留病灶监测以及复发预警，从而部分替代有创的膀胱镜检查，优化现有的随访流程。免疫治疗在晚期尿路上皮癌中的成功应用也促使人们探索其在NMIBC领域的潜力。除了全身性PD-1/PD-L1抑制剂用于BCG无反应的高危NMIBC外，新型免疫调节剂、溶瘤病毒以及癌症疫苗等前沿疗法正处于临床试验阶段，有望在未来几年内改写NMIBC的治疗格局。综上所述，非肌层浸润性膀胱癌的诊疗是一个复杂且动态发展的过程。本共识基于现有的最佳临床证据，从流行病学、诊断、手术、风险分层、辅助治疗、随访到特殊病理类型及未来展望进行了全面而深入的阐述。临床医生在实际工作中，应遵循个体化治疗原则，结合患者的具体情况（年龄、身体状况、合并症、意愿）以及肿瘤的生物学特性，制定最优化、最科学的治疗策略。同时，随着新药物、新技术的不断涌现，我们也应保持开放的学习态度，积极转化科研成果，以期进一步改善NMIBC患者的预后和生活质量。附表1：非肌层浸润性膀胱癌复发风险评分（EORTC）评分因子危险因素描述评分值肿瘤数