多官能团化骨架构建方法学及其在天然产物全合成中的应用与拓展

多官能团化骨架构建方法学及其在天然产物全合成中的应用与拓展一、引言1.1研究背景与意义有机合成化学作为化学领域的核心分支之一，致力于通过一系列化学反应，将简单的起始原料转化为结构复杂、功能多样的有机化合物。在有机合成的众多挑战中，构建多官能团化骨架占据着举足轻重的地位，它是有机合成化学的关键环节，对推动有机化学的发展起着至关重要的作用。多官能团化骨架的构建，能够为有机分子赋予丰富的反应活性位点和独特的空间结构，这使得有机化合物不仅在结构上呈现出多样性，更在功能上展现出独特性和多样性。这种结构与功能的多样性，极大地拓展了有机化合物的应用范围，使其在药物研发、材料科学、天然产物全合成等诸多领域都发挥着不可或缺的作用。在药物研发领域，多官能团化骨架的有机化合物往往具有良好的生物活性和特异性，能够与生物体内的特定靶点发生相互作用，从而实现疾病的预防、诊断和治疗。许多临床使用的药物分子，如抗癌药物紫杉醇、抗疟药物青蒿素等，都含有复杂的多官能团化骨架，这些骨架结构是药物发挥疗效的关键所在。在材料科学领域，多官能团化骨架的有机化合物可以作为构建高性能材料的基础单元，通过合理设计和组装，能够制备出具有特殊光学、电学、磁学等性能的功能材料，如有机发光二极管（OLED）材料、导电高分子材料等，这些材料在电子器件、信息存储、能源转换等领域具有广阔的应用前景。而在天然产物全合成中，构建多官能团化骨架更是具有不可替代的关键作用。天然产物是指自然界中由生物合成产生的有机化合物，它们往往具有复杂而独特的化学结构和显著的生物活性，是创新药物、农药以及其他功能性化学品的重要来源。然而，天然产物在自然界中的含量通常较低，提取和分离过程复杂且成本高昂，难以满足实际应用的需求。因此，通过有机合成的方法实现天然产物的全合成，成为获取大量天然产物及其类似物的有效途径。在天然产物全合成过程中，构建与天然产物相同或相似的多官能团化骨架是合成的核心任务和关键挑战。由于天然产物的结构复杂性，其多官能团化骨架往往包含多个手性中心、特殊的环系结构以及多种不同类型的官能团，这些结构特征使得天然产物全合成面临着巨大的困难和挑战。成功构建多官能团化骨架，不仅能够实现天然产物的全合成，为深入研究天然产物的生物活性和作用机制提供物质基础，还能够通过对骨架结构的修饰和改造，设计合成出具有更优性能的天然产物类似物，为新药研发和创新提供新的契机和方向。例如，在对某些具有抗癌活性的天然产物进行全合成时，通过构建其多官能团化骨架，并对骨架上的官能团进行适当的修饰和优化，有望开发出疗效更好、副作用更小的抗癌药物。1.2研究现状与发展趋势在多官能团化骨架构建方法的研究方面，近年来取得了显著的进展。传统的构建方法如亲核取代反应、亲电加成反应、氧化还原反应等，已经得到了广泛的研究和应用，为多官能团化骨架的构建提供了基础手段。例如，在经典的亲核取代反应中，卤代烃与亲核试剂的反应能够引入各种官能团，从而构建多官能团化的碳骨架。像溴乙烷与氰化钠反应，生成丙腈，进一步水解可得到丙酸，实现了碳链的增长和官能团的引入。在亲电加成反应中，烯烃与卤化氢、卤素单质等的加成反应，可以在碳链上引入卤素原子等官能团。随着有机合成化学的不断发展，新的构建方法不断涌现，为多官能团化骨架的构建提供了更多的选择和策略。过渡金属催化的反应在多官能团化骨架构建中展现出独特的优势，成为研究的热点领域之一。钯催化的交叉偶联反应，如Suzuki反应、Heck反应、Sonogashira反应等，能够高效地实现碳-碳键、碳-杂原子键的形成，为构建复杂的多官能团化骨架提供了有力的工具。在Suzuki反应中，芳基卤化物与芳基硼酸在钯催化剂和碱的作用下发生偶联反应，生成联芳基化合物，该反应具有条件温和、选择性高、底物适应性广等优点，能够用于构建含有多个芳基官能团的复杂骨架。此外，过渡金属催化的环化反应，如烯烃的环化、炔烃的环化等，也能够一步构建多官能团化的环状骨架。铑催化的炔烃与烯丙基碳酸酯的环化反应，可以构建含有碳-碳双键和酯基等多官能团的环状化合物。自由基反应在多官能团化骨架构建中也逐渐受到关注。自由基反应具有反应活性高、反应条件温和、能够实现一些传统反应难以达成的转化等特点。在光催化或热催化条件下，通过自由基引发剂产生的自由基可以与烯烃、炔烃等不饱和化合物发生加成反应，进而构建多官能团化的骨架。在光催化的条件下，烷基自由基与烯烃发生加成反应，再经过后续的转化，可以得到含有多个官能团的烷基化产物。同时，自由基环化反应也是构建多官能团化环状骨架的重要方法。例如，通过自由基引发剂引发的分子内自由基环化反应，可以构建含有碳-碳双键、羰基等多官能团的环状化合物。此外，一些新型的有机合成策略和技术，如串联反应、多米诺反应、有机催化反应等，也为多官能团化骨架的构建带来了新的机遇和发展。串联反应是指在同一反应体系中，通过连续的多个化学反应，无需分离中间体，直接从简单的起始原料一步构建复杂的多官能团化产物。这种反应策略不仅提高了合成效率，减少了反应步骤和废弃物的产生，还能够实现一些传统分步反应难以达成的复杂分子的合成。多米诺反应则是一种更为复杂的串联反应，它涉及多个化学键的形成和断裂，在一个反应过程中实现多个转化步骤，能够高效地构建高度官能团化的复杂分子骨架。有机催化反应以有机小分子作为催化剂，具有环境友好、反应条件温和、选择性高等优点，在多官能团化骨架构建中也发挥着重要的作用。脯氨酸催化的不对称Aldol反应，可以高效地构建含有羟基和羰基等多官能团的手性化合物，为天然产物全合成中手性多官能团化骨架的构建提供了重要的方法。在天然产物全合成中应用多官能团化骨架的研究现状与趋势方面，多官能团化骨架的构建在天然产物全合成中一直是核心任务和关键挑战。由于天然产物通常具有复杂的化学结构和多个手性中心，其多官能团化骨架的构建需要综合运用多种有机合成方法和策略。近年来，随着多官能团化骨架构建方法的不断发展和创新，天然产物全合成取得了显著的进展，越来越多的复杂天然产物被成功全合成。南方科技大学李闯创团队在高难度天然产物DaphnilloninB、Daphgraciline以及BufogargarizinsA-B的全合成方面取得了重要成果。该团队发展了温和的[5+2]反应以及新颖的VECP[5+2]反应，并以此为关键反应，快速构建了目标分子的核心骨架与多个手性中心，然后经过相应的官能团转化，分别实现了这些天然分子的首次全合成。这不仅为相关天然产物的后续研究提供了物质基础，也为类似天然产物的全合成提供了新的策略和方法。目前，天然产物全合成中应用多官能团化骨架的研究呈现出一些明显的趋势。一方面，追求更加高效、简洁的全合成路线是研究的重要方向。通过开发新的多官能团化骨架构建方法和策略，减少合成步骤，提高合成产率，缩短合成周期，从而实现天然产物的快速、大量制备。采用串联反应、多米诺反应等新型合成策略，能够将多个反应步骤整合在一个反应体系中，一步构建复杂的多官能团化骨架，大大提高了合成效率。另一方面，注重对天然产物结构多样性的探索和修饰也是研究的热点。通过对天然产物多官能团化骨架的修饰和改造，可以合成一系列具有不同结构和性质的天然产物类似物，为新药研发和创新提供更多的候选化合物。利用过渡金属催化的反应、自由基反应等方法，对天然产物骨架上的官能团进行选择性转化和修饰，能够引入新的官能团，改变分子的结构和活性。此外，随着计算机辅助设计（CAD）、高通量实验技术等先进技术的不断发展和应用，天然产物全合成的研究也逐渐向智能化、自动化方向发展。通过计算机模拟和预测反应路径、优化反应条件，结合高通量实验技术进行快速实验验证和筛选，能够加速多官能团化骨架构建方法的开发和天然产物全合成的进程。1.3研究目标与主要内容本研究旨在深入探索构建多官能团化骨架的新方法学，并将其成功应用于天然产物的全合成中，为有机合成化学领域的发展提供新的策略和方法，推动相关领域的进步。具体而言，研究目标包括以下几个方面：开发高效、选择性好的多官能团化骨架构建新方法，实现从简单起始原料到复杂多官能团化产物的直接转化；深入研究新方法的反应机理，揭示反应过程中的关键步骤和影响因素，为反应的优化和拓展提供理论依据；运用所开发的新方法，完成具有重要生物活性的天然产物的全合成，验证方法的有效性和实用性，并为天然产物的进一步研究和开发提供物质基础。围绕上述研究目标，本论文开展的主要研究内容如下：首先是多官能团化骨架构建新方法的探索与开发。从反应类型、催化剂、反应条件等多个方面入手，系统研究各类新型反应在多官能团化骨架构建中的应用潜力。探索过渡金属催化的新型交叉偶联反应，通过设计和合成新型配体，调控过渡金属催化剂的活性和选择性，实现碳-碳键、碳-杂原子键的选择性形成，从而构建含有多种官能团的复杂碳骨架。研究光催化和电催化反应在多官能团化骨架构建中的应用，利用光和电作为清洁能源，激发反应底物产生自由基或离子中间体，实现一些传统热催化反应难以达成的转化。对一些经典的有机反应进行改进和拓展，通过改变反应条件、引入新的试剂等方式，实现反应的多官能团化，提高反应的效率和选择性。以亲核取代反应为例，通过选择合适的亲核试剂和离去基团，以及优化反应条件，实现同时引入多个不同官能团的目的。然后是新方法的反应机理研究。借助多种先进的分析技术和理论计算方法，深入研究新方法的反应机理。运用核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HRMS）等技术，对反应中间体进行捕捉和鉴定，确定反应过程中生成的关键中间体的结构和组成。利用同位素标记实验，追踪反应过程中原子的转移路径，揭示反应的具体步骤和反应机制。通过密度泛函理论（DFT）计算，对反应的势能面进行模拟和分析，从理论上预测反应的可行性、选择性和反应活性，为反应条件的优化提供理论指导。最后是新方法在天然产物全合成中的应用。选取具有重要生物活性和结构代表性的天然产物作为目标分子，运用所开发的多官能团化骨架构建新方法，设计并实施其全合成路线。以具有抗癌活性的天然产物喜树碱为例，利用新开发的过渡金属催化的环化反应构建其核心的五环骨架结构，再通过后续的官能团转化和修饰，完成喜树碱的全合成。在全合成过程中，优化合成路线，提高合成效率和产率，减少反应步骤和废弃物的产生，实现绿色合成。对全合成得到的天然产物进行结构表征和生物活性测试，验证合成产物的结构正确性和生物活性，为天然产物的进一步研究和开发提供基础数据。二、构建多官能团化骨架的方法学2.1基于重排反应构建多官能团化骨架重排反应是有机合成中一类重要的反应，通过原子或基团的迁移，能够实现分子结构的重新排列，从而构建出具有独特结构和功能的多官能团化骨架。在构建多官能团化骨架的研究中，重排反应展现出了独特的优势和应用潜力，为有机合成化学家提供了一种高效、灵活的合成策略。2.1.1Pummerer重排诱导亲核环化/aza-Prins环化云南大学张洪彬与陈文课题组在多官能团化骨架构建领域取得了重要进展，他们通过分子内Pummerer重排诱导亲核环化/aza-Prins环化的巧妙策略，成功实现了多官能团化的六氢咔唑骨架的构建，为相关天然产物的全合成提供了新的思路和方法。在他们的研究中，以醛衍生物为起始底物，经过一系列精心设计的反应步骤，逐步构建目标分子。首先，醛衍生物经两步反应，以72%的收率得到主要的磺胺异构体，非对映选择性（dr）为6:1。这一步反应通过合理选择反应试剂和条件，巧妙地引入了磺胺基团，为后续反应奠定了基础。接着，磺胺异构体经去保护以及还原胺化，以63%的收率得到胺中间体。这一步实现了对磺胺基团的修饰和转化，将其转化为具有亲核性的胺中间体，为后续的酰胺化反应创造了条件。随后，胺中间体与另一底物在HATU/DIPEA条件下反应，以78%的收率得到酰胺中间体，此时dr为1:1。在这一步中，通过高效的酰胺化反应，成功构建了酰胺键，进一步丰富了分子的结构。然而，当酰胺中间体在(CF3CO)2O/DCM/PhCl条件下进行环化反应时，反应体系较为复杂，可能由于反应条件的剧烈性，导致了多种副反应的发生，使得反应选择性降低。而在(CF3CO)2O/TFA/PhMe条件下进行环化反应时，可以21%的收率得到环化中间体。虽然能够得到目标环化中间体，但收率相对较低，这可能是由于反应条件对底物的适应性不够理想，或者反应机理中的某些步骤存在较大的能量障碍。为了进一步提高环化反应的收率，课题组对串联环化反应条件进行了深入优化。当使用TFAA/DMAP条件进行环化时，收率提升至41%。这一改进表明，反应条件的微调对反应结果有着显著的影响，TFAA和DMAP的组合可能在反应中起到了更好的催化作用，促进了环化反应的进行。当以不同结构的底物进行反应时，以22b为底物，在上述条件下反应，可以82%的收率得到环化中间体23b；以22c为底物，同样条件下反应，可以83%的收率得到环化中间体23c。这一系列实验结果表明，底物的结构对反应收率有着重要的影响，不同的底物结构可能在反应中表现出不同的反应活性和选择性。值得注意的是，该过程首次实现了由Pummerer重排引起亲核加成/aza-Prins环化构建六氢-1H-吡咯并[2,3-d]咔唑-2(3H)-酮结构单元的过程。Pummerer重排是一种经典的重排反应，通常涉及硫原子上的酰基迁移，形成具有亲电性的硫鎓离子中间体。在该研究中，Pummerer重排产生的硫鎓离子中间体引发了亲核加成反应，分子内的亲核试剂进攻硫鎓离子，形成了新的碳-硫键或碳-氮键。随后，aza-Prins环化反应紧接着发生，氮原子对分子内的羰基进行亲核加成，形成了多官能团化的六氢咔唑骨架。这一串联反应过程具有高度的原子经济性和步骤经济性，通过巧妙地设计反应路径，将多个反应步骤整合在一个反应体系中，实现了从简单起始原料到复杂多官能团化产物的直接转化。在底物结构对反应的影响方面，不同的底物结构在Pummerer重排诱导亲核环化/aza-Prins环化反应中表现出明显的差异。具有不同取代基的底物，其电子效应和空间效应会影响反应中间体的稳定性和反应活性。带有供电子取代基的底物，可能会增强分子内亲核试剂的亲核性，从而促进亲核加成反应的进行；而带有吸电子取代基的底物，则可能会降低亲核试剂的亲核性，但可能会影响硫鎓离子中间体的稳定性，进而影响反应的选择性和收率。底物的空间位阻也会对反应产生重要影响。空间位阻较大的底物，可能会阻碍亲核试剂与硫鎓离子中间体的接近，从而降低反应速率和收率；而空间位阻较小的底物，则有利于反应的进行。2.1.2其他重排反应在构建中的应用除了Pummerer重排诱导亲核环化/aza-Prins环化反应外，Claisen重排、Cope重排等其他重排反应在构建多官能团化骨架中也有着广泛的应用，为有机合成提供了多样化的策略和方法。Claisen重排是一种经典的[3,3]-σ迁移重排反应，通常是烯丙基乙烯基醚在加热条件下发生重排，生成γ,δ-不饱和羰基化合物。在构建多官能团化骨架方面，Claisen重排具有独特的优势。它能够在温和的条件下实现碳-碳键和碳-氧键的重排，从而构建出含有羰基、碳-碳双键等多官能团的复杂骨架。在天然产物合成中，Claisen重排常用于构建萜类化合物的骨架结构。在合成某些萜类天然产物时，通过设计合适的烯丙基乙烯基醚底物，利用Claisen重排反应，可以一步构建出具有特定结构和官能团的萜类骨架，为后续的官能团转化和修饰提供了基础。Claisen重排还具有良好的区域选择性和立体选择性。在反应过程中，由于过渡态的结构和电子效应的影响，重排反应往往能够选择性地生成特定构型的产物。这种选择性使得Claisen重排在构建具有手性中心的多官能团化骨架时具有重要的应用价值。通过选择合适的底物和反应条件，可以实现对产物立体化学的有效控制，从而合成出具有特定生物活性的手性化合物。Cope重排也是一种[3,3]-σ迁移重排反应，它是1,5-二烯类化合物受热时发生的重排反应，生成新的1,5-二烯结构。Cope重排在构建多官能团化骨架中同样发挥着重要作用。它可以用于构建环状化合物的骨架，尤其是在构建含有多个碳-碳双键的环状结构时具有独特的优势。在一些复杂天然产物的全合成中，Cope重排被用于构建关键的环状骨架结构。在合成具有多个环系的天然产物时，通过设计含有1,5-二烯结构的底物，利用Cope重排反应，可以实现分子内环化，构建出复杂的环状骨架，再经过后续的反应步骤，完成天然产物的全合成。Cope重排还可以与其他反应相结合，形成串联反应，进一步拓展其在构建多官能团化骨架中的应用。Cope重排与氧化反应、还原反应等相结合，能够实现从简单原料到复杂多官能团化产物的高效合成。在一些研究中，先通过Cope重排构建出环状骨架，然后再对骨架上的双键进行氧化或还原反应，引入新的官能团，从而得到具有多种官能团的复杂化合物。2.2过渡金属催化构建多官能团化骨架过渡金属催化的反应在有机合成领域中占据着举足轻重的地位，为构建多官能团化骨架提供了丰富且高效的策略。在众多过渡金属催化剂中，钯、铜、铑、铱等金属展现出独特的催化活性和选择性，能够实现多种复杂的化学反应，从而构建出结构多样、官能团丰富的有机分子骨架。这些过渡金属催化的反应具有反应条件温和、原子经济性高、底物适用性广等优点，使得它们成为有机合成化学家们构建多官能团化骨架的有力工具。2.2.1钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck反应加州大学伯克利分校的RichmondSarpong课题组在多官能团化骨架构建及天然产物全合成领域取得了重要突破，他们报道的钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck串联反应，为构建双环[2.2.2]辛烷骨架提供了一种新颖且高效的方法，并成功应用于天然产物14-和15-hydroxypatchoulol的全合成，该研究成果发表于《美国化学会志》。从反应原理来看，该串联反应经历了两次钯(0)/钯(II)催化循环。首先，偕二卤烯烃5与钯(0)催化剂发生氧化加成反应，生成钯(II)中间体12。在这一步反应中，钯(0)的d轨道与偕二卤烯烃的π*轨道相互作用，使得卤原子与钯原子发生氧化加成，形成具有较高活性的钯(II)中间体。接着，12与11发生配体交换，生成钯(II)中间体13。配体交换过程中，不同配体的电子效应和空间效应会对反应产生显著影响。电子云密度较高的配体能够增强钯中心的电子云密度，从而影响中间体的反应活性和选择性。空间位阻较大的配体则会改变反应的立体化学环境，影响反应的区域选择性和立体选择性。随后，13经β-碳消除得到烷基取代的Pd(II)络合物14。β-碳消除过程中，碳-钯键和碳-碳键发生断裂，形成新的碳-碳双键和烷基取代的Pd(II)络合物。14发生还原消除生成烯基氯化物6并再生钯(0)催化剂，完成第一个催化循环。在第二个催化循环中，中间体6和钯(0)催化剂发生氧化加成生成中间体15。15经分子内迁移插入烯酮部位生成中间体16。这一步分子内迁移插入反应是构建双环[2.2.2]辛烷骨架的关键步骤，烯酮部位的电子云分布和空间结构对迁移插入的方向和选择性起着决定性作用。中间体16发生β-氢消除即可转化成理想产物双环[2.2.2]辛烷7并再生钯(0)催化剂，从而完成整个循环。为了获得最优的反应条件，课题组进行了细致的条件筛选研究。对配体的筛选发现，配体不能比催化剂过量太多。这是因为过量的配体会与钯络合，使钯中心饱和，导致钯催化剂失活，影响中间体18参与的氧化加成反应。不同配体的结构和电子性质差异会对反应活性和选择性产生显著影响。一些含有大位阻取代基的配体，可能会阻碍反应中间体的形成，降低反应速率；而一些具有特殊电子结构的配体，如含有富电子芳环的配体，可能会增强钯催化剂的活性，提高反应的选择性。对钯催化剂的种类和用量进行优化，不同的钯催化剂在反应中的活性和选择性也有所不同。一些钯催化剂可能在氧化加成步骤表现出较高的活性，而另一些则可能在还原消除步骤更具优势。通过实验对比，选择出最适合该反应的钯催化剂及其用量。在反应溶剂的筛选中，不同的溶剂对反应速率和选择性有着重要影响。极性溶剂可能会促进离子型中间体的形成，从而加快反应速率；而非极性溶剂则可能更有利于保持反应中间体的稳定性，提高反应的选择性。对碱的种类和用量进行考察，发现过量的4当量碱很重要。碱在反应中可能起到中和反应生成的酸、促进配体交换、活化底物等作用。不同的碱，其碱性强弱和空间位阻不同，会影响反应的进程和结果。通过对这些因素的综合优化，得出如entry1inFigure2B所示最优反应条件，能以56%的分离产率得到理想产物19。当尝试使用具有更高反应活性的偕二溴烯烃20参与反应时，仅以37%的产率得到了炔烃加合物21为主要产物。这可能是由于偕二溴烯烃的反应活性过高，导致反应过程中发生了多种副反应，如溴原子的消除、炔烃的生成等，从而降低了目标产物的产率。该反应在天然产物14-和15-hydroxypatchoulol全合成中展现出了良好的应用潜力。在优化出的反应条件下，6个烷基偕二氯烯烃25-30都可以和11发生串联反应，且会在β-氢消除发生前进行连续两次碳钯化反应，经中间体24生成三环[3.2.1.0]辛烷23。三环[3.2.1.0]辛烷31在钯碳/氢气条件下会同步发生加氢反应和氢解反应，异构化成二环[3.2.1]辛烷32。这种异构化现象在有机合成中具有重要意义，它为构建不同结构的环状化合物提供了新的途径。通过对反应条件的精确控制，可以选择性地实现不同环系之间的转化。在合成某些具有特定结构的天然产物时，可以利用这种异构化反应，从简单的起始原料构建出复杂的目标分子骨架。在该反应中，烯基环丙烷部位被钯进攻生成π-烯丙基钯中间体，然后在更容易发生裂解的凸面发生质子化和加氢反应，从而转化成化合物32。这种反应的选择性和特异性为天然产物全合成提供了有力的支持。在天然产物全合成过程中，往往需要构建具有特定构型和官能团分布的分子骨架。该反应能够精准地实现分子内的碳-碳键和碳-氢键的选择性转化，为合成具有复杂结构的天然产物提供了关键的反应步骤。以14-和15-hydroxypatchoulol的全合成为例，以钯催化的串联反应为基础，通过逆合成分析，1和2经关键的钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck反应，转化成关键中间体33。33再经历aldol反应和甲基化等反应，即可转化成目标天然产物。乙二醇保护的偕二氯烯烃35和11间的串联反应，更容易转化成所需关键中间体36。关键中间体36经PPTS脱去乙二醇保护基-加氢还原-aldol反应转化成化合物39。39在非理想的凸面发生甲基化生成产物40，40可通过热力学差向异构化反应转化成理想甲基化产物epi-40。epi-40经还原和Barton-McCombie去氧化反应即可转化成天然产物15-hydroxypatchoulol（10）。通过对14-和15-hydroxypatchoulol的全合成研究，验证了该钯催化串联反应在天然产物全合成中的有效性和实用性，为其他具有类似结构的天然产物的全合成提供了重要的参考和借鉴。2.2.2其他过渡金属催化的反应除了钯催化的反应外，铜、铑、铱等过渡金属催化的反应在构建多官能团化骨架中也展现出各自独特的特点和广泛的应用。铜催化的反应具有反应条件温和、催化剂成本较低、底物适用性广泛等优点。在构建多官能团化骨架方面，铜催化的交叉偶联反应是一类重要的反应。铜催化的Ullmann反应，能够实现芳基卤化物与胺、醇、酚等亲核试剂之间的碳-杂原子键的形成。在铜催化剂和碱的作用下，芳基碘化物与苯胺发生反应，生成N-芳基苯胺类化合物。该反应条件温和，不需要使用昂贵的配体，且底物容易制备，为构建含有氮-芳基官能团的多官能团化骨架提供了一种简便的方法。铜催化的炔烃与卤代烃的Sonogashira偶联反应也是构建多官能团化骨架的重要手段。在铜催化剂、钯催化剂以及碱的共同作用下，炔烃与卤代烃发生偶联反应，生成含有碳-碳三键和其他官能团的化合物。通过该反应，可以将炔基引入到分子中，进一步通过炔基的后续反应，如环化、加成等，构建出复杂的多官能团化骨架。铜催化的反应还具有良好的区域选择性和立体选择性。在一些铜催化的环化反应中，能够选择性地生成特定构型的环状化合物。在铜催化的分子内烯烃环化反应中，通过合理设计底物的结构和反应条件，可以实现对环化产物立体化学的有效控制，从而合成出具有特定生物活性的手性化合物。铑催化的反应在构建多官能团化骨架中具有独特的优势，尤其是在涉及碳-氢键活化和环化反应方面。铑催化的碳-氢键活化反应能够直接对有机分子中的碳-氢键进行功能化，避免了传统方法中对底物进行预官能团化的步骤，具有原子经济性高、步骤简洁等优点。铑催化的芳烃与烯烃的直接芳基化反应，可以在芳烃的特定位置引入烯基官能团，从而构建出含有碳-碳双键和芳基的多官能团化骨架。在该反应中，铑催化剂通过与底物分子形成特定的络合物，活化芳烃的碳-氢键，使其能够与烯烃发生反应。铑催化的环化反应也是构建多官能团化环状骨架的重要方法。铑催化的烯炔烃的环化反应，可以一步构建出含有多个环系和官能团的复杂环状化合物。在铑催化剂的作用下，烯炔烃分子内的碳-碳双键和碳-碳三键发生协同反应，形成新的碳-碳键和环状结构。这种反应具有高度的原子经济性和步骤经济性，能够从简单的起始原料快速构建出复杂的多官能团化骨架。铑催化的反应还具有良好的催化活性和选择性。由于铑催化剂的特殊电子结构和配位环境，能够对反应底物和中间体进行有效的活化和调控，从而实现对反应路径和产物选择性的精准控制。在一些铑催化的反应中，能够选择性地生成单一构型的产物，为合成具有特定结构和功能的有机化合物提供了有力的支持。铱催化的反应在构建多官能团化骨架中也有着重要的应用，尤其是在光催化和氧化还原催化领域。铱配合物作为光催化剂，能够在光照条件下激发产生高活性的自由基或离子中间体，从而实现一些传统热催化反应难以达成的转化。在铱催化的光诱导自由基加成反应中，通过光照激发铱配合物，产生的自由基可以与烯烃、炔烃等不饱和化合物发生加成反应，进而构建多官能团化的骨架。在光照条件下，铱配合物激发态产生的烷基自由基与烯烃发生加成反应，再经过后续的转化，可以得到含有多个官能团的烷基化产物。铱催化的氧化还原反应也能够实现有机分子的官能团转化和骨架构建。在铱催化剂的作用下，通过氧化还原过程，可以实现醇、醛、酮等官能团的相互转化，以及碳-碳键和碳-杂原子键的形成。在铱催化的醇氧化反应中，能够将醇高效地氧化为醛或酮，同时通过与其他反应的串联，实现多官能团化骨架的构建。铱催化的反应具有反应条件温和、选择性高、环境友好等优点。由于光催化和氧化还原催化过程通常在常温常压下进行，且不需要使用大量的氧化剂或还原剂，减少了对环境的影响。铱催化的反应能够实现对底物的选择性活化和转化，为合成具有特定结构和功能的多官能团化有机化合物提供了绿色、高效的方法。2.3自由基反应构建多官能团化骨架自由基反应在有机合成领域中展现出独特的魅力，为构建多官能团化骨架提供了新颖且有效的策略。自由基具有高反应活性和特殊的电子结构，能够引发一系列独特的化学反应，实现一些传统反应难以达成的转化。这些反应往往具有反应条件温和、原子经济性高、能够在复杂分子中实现选择性官能团化等优点，使得自由基反应成为有机合成化学家们构建多官能团化骨架的有力工具。在光催化、热催化或引发剂的作用下，自由基反应能够高效地构建含有多种官能团的复杂有机分子骨架，为有机合成化学的发展注入了新的活力。2.3.1分子内自由基环化反应分子内自由基环化反应是构建多官能团化骨架的重要方法之一，具有独特的反应机理和广泛的应用前景。以南京林业大学黄申林教授课题组的研究为例，他们以亚硝酸钠为氮源，TEMPO为自由基引发剂，β,γ-不饱和酮为原料，开发了一种通过分子内自由基环化合成3-乙酰异恶唑的新方法。该方法原料简单易得，无需金属催化，底物适用性良好，大部分底物能够以中等到良好的产率得到目标产物，实现了一锅法从β,γ-不饱和酮向3-乙酰异恶唑的转化。从反应机理来看，首先β,γ-不饱和酮在盐酸和亚硝酸钠的作用下生成肟。在这个过程中，亚硝酸钠在酸性条件下产生亚硝酰阳离子（NO+），NO+与β,γ-不饱和酮的羰基发生亲电加成反应，随后经过质子转移和消除反应生成肟。接着，TEMPO氧化肟生成肟自由基。TEMPO作为一种稳定的自由基，具有较强的氧化能力，能够夺取肟分子中的氢原子，形成肟自由基。肟自由基通过分子内的5-endo-trig环化反应生成异恶唑啉中间体。这种环化反应是基于自由基的5-endo-trig规则，即当自由基进攻分子内的碳-碳双键形成五元环时，反应是热力学和动力学上有利的。随后，TEMPO与异恶唑啉中间体结合生成中间体，最终通过芳构化生成最终产物3-乙酰异恶唑。在这个过程中，TEMPOH被亚硝正离子重新氧化为TEMPO再参与到反应中，形成一个催化循环。在底物适用性方面，无论R和R1为烷基还是芳基取代基，反应均能够顺利得到目标产物。这表明该反应具有良好的底物普适性，能够容忍不同电子性质和空间位阻的取代基。当R为甲基、乙基等烷基，R1为苯基、对甲基苯基等芳基时，反应都能以中等以上的产率得到3-乙酰异恶唑产物。该反应在克级放大反应中也能够得到72%的产率，显示出良好的规模化应用潜力。这对于实际生产和应用具有重要意义，能够为3-乙酰异恶唑类化合物的大量制备提供可行的方法。再如华中师范大学徐浩教授与朱翠菊副研究员合作报道的电化学氧化条件下分子内芳基酰胺N-自由基对炔酮的串联环化反应，在无金属、无氧化剂的条件下，绿色高效地构筑了一系列吲哚啉稠合四环6/5/6/6骨架化合物。该反应以芳基酰胺衍生物为起始原料，TEMPO作为氧化还原媒介。在电化学氧化作用下，TEMPO被氧化为TEMPO+，TEMPO+夺取芳基酰胺分子中的氢原子，生成芳基酰胺N-自由基。由于炔酮具有缺电子的特性，芳基酰胺N-自由基对炔酮发生亲核加成反应，生成烯基自由基中间体。烯基自由基中间体进一步发生分子内的环化反应，通过一系列的电子转移和化学键重排，最终构建出吲哚啉稠合四环6/5/6/6骨架。该反应条件温和、区域选择性高，提供了一种高效、绿色、可持续的方法来合成各类吲哚啉稠环化合物。循环伏安实验表明了TEMPO在反应中作为氧化还原媒介，促进了N-自由基的形成。一系列机理探究实验表明该过程是N-自由基到烯基自由基的级联环化过程。2.3.2光催化自由基反应在构建中的应用光催化自由基反应作为一种新兴的有机合成方法，在构建多官能团化骨架方面展现出了独特的优势和广阔的应用前景，近年来取得了一系列令人瞩目的新进展。光催化自由基反应利用光催化剂在光照条件下产生高活性的自由基中间体，从而引发一系列的化学反应，实现多官能团化骨架的构建。这种反应方法具有反应条件温和、选择性高、环境友好等优点，能够避免传统热催化反应中可能出现的高温、高压等苛刻条件，减少副反应的发生，同时降低对环境的影响。光催化自由基反应还能够实现一些传统反应难以达成的转化，为有机合成化学家提供了更多的合成策略和选择。美国普林斯顿大学默克催化中心DavidW.C.MacMillan课题组报道的一种模块化的双自由基偶联-环化（couple-close）策略，便是光催化自由基反应在构建多官能团化骨架方面的一个典型应用。该反应使用简单易得的杂芳基卤化物和溴代醇或二醇作为起始原料，通过镍/光共催化的C(sp2)-C(sp3)交叉偶联与分子内Minisci类型的自由基环化相结合，快速构建了一系列其它方法难以构建的半饱和环骨架，具有良好的实用性。在该反应中，光催化剂在光照条件下被激发到高能态，将电子转移给镍催化剂，使其从Ni(II)还原为Ni(0)。Ni(0)与杂芳基卤化物发生氧化加成反应，生成Ni(III)中间体。同时，溴代醇或二醇在光催化剂的作用下产生烷基自由基。Ni(III)中间体与烷基自由基发生C(sp2)-C(sp3)交叉偶联反应，形成含有C-C键的中间体。该中间体进一步发生分子内Minisci类型的自由基环化反应，通过自由基对分子内不饱和键的加成，构建出多环骨架结构。最后，经过还原消除步骤，生成目标的半饱和环骨架产物，并再生Ni(0)催化剂，完成催化循环。这种光催化自由基反应策略具有良好的底物适应性。对于杂芳基卤化物，无论是吡啶、嘧啶等含氮杂芳环，还是呋喃、噻吩等含氧、含硫杂芳环，都能够顺利参与反应。对于溴代醇或二醇，不同碳链长度和取代基的底物都能取得较好的反应效果。该策略还可以应用于生物活性分子的直接后期官能团化。通过巧妙设计反应底物，能够在不改变生物活性分子原有核心结构的基础上，引入新的官能团，构建出具有独特结构和性能的半饱和环骨架类似物。这为药物研发提供了一种新的思路和方法，能够快速合成一系列结构多样的生物活性分子类似物，用于药物活性筛选和优化，加速新药研发的进程。2.4环化反应构建多官能团化骨架环化反应是有机合成中构建多官能团化骨架的重要策略之一，通过分子内的成环反应，能够将简单的线性分子转化为结构复杂、官能团丰富的环状化合物。这种反应不仅能够增加分子的结构多样性，还能够为后续的官能团转化和修饰提供基础，在有机合成领域具有广泛的应用。常见的环化反应包括Diels-Alder环化反应、Mannich环化反应、Aldol环化反应等，这些反应各具特点，能够在不同的反应条件下，高效地构建出各种类型的多官能团化环状骨架。2.4.1Diels-Alder环化反应Diels-Alder环化反应，又称双烯加成反应，是有机化学中构建碳-碳键和多官能团化双环或多环骨架的经典反应之一。该反应由共轭双烯（双烯体）与亲双烯体在加热或光照条件下发生[4+2]环加成反应，一步生成具有两个新的碳-碳键的不饱和六元环状化合物。这种反应具有高度的立体选择性和区域选择性，能够在温和的条件下实现复杂多环骨架的构建，为有机合成化学家提供了一种强大的工具。早在1928年，德国化学家奥托・迪尔斯（OttoDiels）和库尔特・阿尔德（KurtAlder）首次发现了Diels-Alder反应，并因此获得了1950年的诺贝尔化学奖。此后，该反应得到了广泛的研究和应用，成为有机合成领域中不可或缺的反应之一。在构建多官能团化双环或多环骨架方面，Diels-Alder环化反应具有独特的优势。通过合理设计双烯体和亲双烯体的结构，可以引入各种不同的官能团，如碳-碳双键、羰基、酯基、氨基等，从而构建出含有多种官能团的复杂环状骨架。在合成某些天然产物时，可以利用含有碳-碳双键和羰基的双烯体与含有酯基的亲双烯体发生Diels-Alder反应，一步构建出含有多个官能团的双环骨架，为后续的官能团转化和修饰提供了基础。以1973年和1976年Ban课题组对Aspidofractine类生物碱的全合成为例。这类生物碱属于单萜类吲哚生物碱中结构最为复杂的一类，至少含有六个稠环，其中两个（环E和F）形成了典型的双环[2.2.2]辛烷环骨架。Ban课题组在全合成过程中，巧妙地运用了Diels-Alder环化反应来构建双环[2.2.2]辛烷环骨架。他们通过设计合适的共轭双烯和亲双烯体，在加热条件下发生[4+2]环加成反应，成功地一步构建出了目标双环骨架。这一策略不仅简化了合成路线，提高了合成效率，还为后续的官能团转化和修饰提供了便利。通过对双环骨架上的官能团进行进一步的反应，如氧化、还原、取代等，逐步构建出了Aspidofractine类生物碱的完整结构。1985年，Kuehne课题组在相关研究中也使用Diels-Alder环化反应实现了双环[2.2.2]辛烷环骨架的构建。他们同样通过精心设计反应底物，选择具有特定结构和官能团的共轭双烯和亲双烯体，使其在Diels-Alder反应中能够高效地生成目标双环骨架。在反应条件的选择上，他们对温度、溶剂等因素进行了细致的优化，以确保反应能够顺利进行，并获得较高的产率和选择性。通过这些努力，Kuehne课题组成功地利用Diels-Alder环化反应构建出了双环[2.2.2]辛烷环骨架，为后续的天然产物全合成工作奠定了坚实的基础。在实际应用中，Diels-Alder环化反应的底物选择和反应条件的优化至关重要。对于双烯体而言，其电子云密度、共轭体系的大小以及取代基的性质和位置都会影响反应的活性和选择性。具有供电子取代基的双烯体，其电子云密度较高，反应活性相对较高；而具有吸电子取代基的双烯体，则可能会降低反应活性，但会影响反应的区域选择性。对于亲双烯体，其亲电性的强弱以及取代基的空间位阻等因素也会对反应产生重要影响。亲电性较强的亲双烯体，更容易与双烯体发生反应；而空间位阻较大的取代基，则可能会阻碍反应的进行。在反应条件方面，温度和溶剂是两个关键因素。一般来说，Diels-Alder环化反应在加热条件下进行，适当提高温度可以加快反应速率，但过高的温度可能会导致副反应的发生。溶剂的选择也会影响反应的速率和选择性。极性溶剂可能会影响反应中间体的稳定性，从而改变反应的选择性；而非极性溶剂则可能更有利于保持反应底物的溶解性和反应的活性。在某些Diels-Alder反应中，选择极性较小的甲苯作为溶剂，可以提高反应的产率和选择性；而在另一些反应中，选择极性较大的乙腈作为溶剂，则可能会促进反应的进行。2.4.2Mannich环化及其他环化反应除了Diels-Alder环化反应外，Mannich环化、Aldol环化等反应在构建特定多官能团化骨架时也发挥着重要作用。Mannich环化反应是指含有活泼氢的化合物（如酮、醛、酯、腈等）、甲醛（或其他醛）和胺（或氨）之间发生的缩合反应，生成β-氨基羰基化合物。当反应体系中存在合适的分子内亲核试剂和离去基团时，β-氨基羰基化合物可以进一步发生分子内环化反应，构建出含有氮原子的多官能团化环状骨架。1982年，Lévy课题组在19-hydroxyaspidofractine的全合成中，使用Mannich环化用于稠合F-环的构建。他们通过巧妙设计反应底物，使含有活泼氢的酮与甲醛和胺在适当的条件下发生Mannich反应，生成β-氨基羰基中间体。由于中间体分子内存在合适的亲核试剂和离去基团，在一定条件下发生分子内环化反应，成功构建出了F-环结构。这一策略为含有类似结构的天然产物全合成提供了重要的参考。Mannich环化反应具有反应条件温和、底物适用性广泛等优点。它可以在常温或较低温度下进行，对反应设备的要求相对较低。对于不同结构的含有活泼氢的化合物、醛和胺，都能够参与Mannich环化反应，从而为构建多样化的多官能团化环状骨架提供了可能。在一些研究中，通过改变胺的结构，可以引入不同的取代基，从而调节环状骨架上的官能团分布和性质。Aldol环化反应是指含有α-氢的醛或酮在碱或酸的催化作用下，发生分子间或分子内的缩合反应，生成β-羟基醛或β-羟基酮。当反应体系中存在合适的分子内亲核试剂和离去基团时，β-羟基醛或β-羟基酮可以进一步发生分子内环化反应，构建出含有羟基和羰基的多官能团化环状骨架。在一些天然产物的全合成中，Aldol环化反应被用于构建关键的环状骨架结构。在合成某些具有多个环系的天然产物时，通过设计含有α-氢的醛或酮底物，使其在碱催化下发生分子内Aldol环化反应，形成含有羟基和羰基的环状中间体。再经过后续的官能团转化和修饰，完成天然产物的全合成。Aldol环化反应具有良好的立体选择性。在反应过程中，通过控制反应条件和底物的结构，可以实现对产物立体化学的有效控制。在一些不对称Aldol环化反应中，使用手性催化剂或手性底物，可以选择性地生成具有特定构型的环状产物，为合成具有光学活性的天然产物提供了重要的方法。三、多官能团化骨架在天然产物全合成中的应用实例3.1Aspidofractine类生物碱的全合成3.1.1Kopsaporine相关生物碱的全合成云南大学张洪彬与陈文课题组在多官能团化骨架构建及天然产物全合成领域取得了突破性进展，首次报道了Kopsaporine、Kopsinol和KopsiloscineA生物碱的不对称全合成研究。从逆合成分析来看，该研究涉及通过硫亚胺离子诱导的环化/aza-Prins环化的串联过程实现Aspidosperma生物碱的合成，通过可见光诱导的自由基环化实现Kopsia生物碱的合成。以醛衍生物18为初始底物，经过精心设计的多步反应，逐步构建目标分子。首先，醛衍生物18经两步反应，以72%的收率得到主要的磺胺异构体20，非对映选择性（dr）为6:1。这一步反应通过巧妙地选择反应试剂和条件，成功引入磺胺基团，为后续反应提供了关键的结构基础。接着，磺胺异构体20经去保护以及还原胺化，以63%的收率得到胺中间体21。这一步实现了对磺胺基团的修饰和转化，将其转化为具有亲核性的胺中间体，为后续的酰胺化反应创造了条件。随后，胺中间体21与17a在HATU/DIPEA条件下反应，以78%的收率得到酰胺中间体22a，此时dr为1:1。在这一步中，通过高效的酰胺化反应，成功构建了酰胺键，进一步丰富了分子的结构。然而，当酰胺中间体22a在(CF3CO)2O/DCM/PhCl条件下进行环化反应时，反应体系较为复杂，可能由于反应条件的剧烈性，导致了多种副反应的发生，使得反应选择性降低。而在(CF3CO)2O/TFA/PhMe条件下进行环化反应时，可以21%的收率得到环化中间体23a。虽然能够得到目标环化中间体，但收率相对较低，这可能是由于反应条件对底物的适应性不够理想，或者反应机理中的某些步骤存在较大的能量障碍。为了进一步提高22至23的收率，课题组对串联环化反应条件进行了深入优化。当22a在TFAA/DMAP条件下进行环化时，收率提升至41%。这一改进表明，反应条件的微调对反应结果有着显著的影响，TFAA和DMAP的组合可能在反应中起到了更好的催化作用，促进了环化反应的进行。当以22b为底物，在上述条件下反应，可以82%的收率得到环化中间体23b；以22c为底物，同样条件下反应，可以83%的收率得到环化中间体23c。这一系列实验结果表明，底物的结构对反应收率有着重要的影响，不同的底物结构可能在反应中表现出不同的反应活性和选择性。值得注意的是，该过程首次实现了由Pummerer重排引起亲核加成/aza-Prins环化构建六氢-1H-吡咯并[2,3-d]咔唑-2(3H)-酮结构单元的过程。Pummerer重排是一种经典的重排反应，通常涉及硫原子上的酰基迁移，形成具有亲电性的硫鎓离子中间体。在该研究中，Pummerer重排产生的硫鎓离子中间体引发了亲核加成反应，分子内的亲核试剂进攻硫鎓离子，形成了新的碳-硫键或碳-氮键。随后，aza-Prins环化反应紧接着发生，氮原子对分子内的羰基进行亲核加成，形成了多官能团化的六氢咔唑骨架。这一串联反应过程具有高度的原子经济性和步骤经济性，通过巧妙地设计反应路径，将多个反应步骤整合在一个反应体系中，实现了从简单起始原料到复杂多官能团化产物的直接转化。在后续的合成步骤中，22c在TFAA/DMAP条件下进行环化后，再于NiCl2・6H2O/NaBH4条件下进行还原脱硫，可以两步65%的总收率得到中间体24。这一步还原脱硫反应成功地去除了分子中的硫原子，进一步优化了分子结构。24在TFA条件下脱去PMB基团后，并经DMP氧化，可以82%的收率得到醛中间体25。这一步实现了对保护基的去除和氧化反应，将分子转化为醛中间体，为后续的反应提供了合适的官能团。25在K2CO3/DMF条件下进行反应，可以92%的收率得到醇中间体26，为单一的非对映异构体。这一步反应通过对反应条件的精确控制，实现了高选择性的醇中间体的合成。在构建C20全碳季碳中心方面，课题组采用了烯烃去共轭插烯烷基化反应。这一反应策略巧妙地利用了烯烃的反应活性，通过去共轭和插烯烷基化过程，成功地构建了具有挑战性的C20全碳季碳中心。在构建稠合的Aspidofractine骨架时，利用了铱配合物介导的自由基加成反应。铱配合物在光照条件下产生高活性的自由基中间体，这些自由基中间体与底物分子发生加成反应，从而构建出稠合的Aspidofractine骨架。在引入α-羟基酮单元时，采用了IBX氧化反应。IBX是一种温和且高效的氧化剂，能够选择性地将分子中的醇羟基氧化为羰基，从而成功引入α-羟基酮单元。通过生物启发的retro-Aldol/Aldol反应实现了Kopsaporine到KopsaporineA的转化。这种基于生物合成原理的反应策略，能够在温和的条件下实现分子结构的转化，为天然产物的全合成提供了新的思路和方法。3.1.2其他Aspidofractine类生物碱的合成策略早在1973和1976年，Ban课题组首次实现了Aspidofractine类生物碱的全合成，分别涉及分子内Michael加成或Diels-Alder环化构建双环[2.2.2]辛烷环骨架。在1973年的工作中，Ban课题组利用分子内Michael加成反应，巧妙地构建了双环[2.2.2]辛烷环骨架。分子内Michael加成反应是一种经典的有机反应，通过亲核试剂对α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成，形成新的碳-碳键。在该反应中，Ban课题组设计了合适的底物，使得分子内的亲核试剂能够选择性地进攻α,β-不饱和羰基化合物的β-碳原子，从而实现了双环[2.2.2]辛烷环骨架的构建。在1976年的研究中，Ban课题组则采用了Diels-Alder环化反应。Diels-Alder反应是一种[4+2]环加成反应，通过共轭双烯和亲双烯体的反应，一步构建出六元环状化合物。Ban课题组通过精心设计共轭双烯和亲双烯体的结构，使其在加热条件下发生Diels-Alder反应，成功地构建了双环[2.2.2]辛烷环骨架。这两种反应策略为后续的Aspidofractine类生物碱的合成提供了重要的参考和基础。1982年，Lévy课题组报道了19-hydroxyaspidofractine的全合成，并使用Mannich环化用于稠合F-环的构建。Mannich环化反应是指含有活泼氢的化合物、甲醛（或其他醛）和胺（或氨）之间发生的缩合反应，生成β-氨基羰基化合物。当反应体系中存在合适的分子内亲核试剂和离去基团时，β-氨基羰基化合物可以进一步发生分子内环化反应，构建出含有氮原子的多官能团化环状骨架。在19-hydroxyaspidofractine的全合成中，Lévy课题组通过巧妙设计反应底物，使含有活泼氢的化合物与甲醛和胺在适当的条件下发生Mannich反应，生成β-氨基羰基中间体。由于中间体分子内存在合适的亲核试剂和离去基团，在一定条件下发生分子内环化反应，成功构建出了F-环结构。这一策略为含有类似结构的天然产物全合成提供了重要的参考。1983年，Magnus课题组报道了一种Kopsia生物碱的合成策略，涉及关键的Pummerer重排诱导的环化和分子内Diels-Alder环化的过程。Pummerer重排诱导的环化反应是通过Pummerer重排产生的硫鎓离子中间体引发分子内亲核加成反应，从而实现环化。在该研究中，Magnus课题组利用Pummerer重排诱导的环化反应，构建了分子内的环状结构。随后，通过分子内Diels-Alder环化反应，进一步构建出复杂的多环骨架。这种将两种不同的环化反应相结合的策略，为Kopsia生物碱的合成提供了一种新颖的方法。随后，Magnus课题组又将该策略用于其它Kopsia生物碱的合成，进一步验证了该策略的有效性和通用性。1985年，Kuehne课题组使用Diels-Alder环化实现了双环[2.2.2]辛烷环骨架的构建。Kuehne课题组通过对反应底物的精心设计和反应条件的优化，使得共轭双烯和亲双烯体在Diels-Alder反应中能够高效地生成目标双环骨架。在反应条件的选择上，他们对温度、溶剂等因素进行了细致的优化，以确保反应能够顺利进行，并获得较高的产率和选择性。通过这些努力，Kuehne课题组成功地利用Diels-Alder环化反应构建出了双环[2.2.2]辛烷环骨架，为后续的天然产物全合成工作奠定了坚实的基础。2013年，Boger课题组通过SmI2-介导的分子内环化反应，完成了Kopsinine的全合成。SmI2是一种强还原剂，能够促进分子内环化反应的发生。在Kopsinine的全合成中，Boger课题组利用SmI2介导的分子内环化反应，成功地构建了目标分子的关键骨架结构。这一反应策略具有反应条件温和、选择性高等优点，为Kopsinine的合成提供了一种高效的方法。2017年，秦勇课题组通过α-酮醇的重排，实现了Kopsine和Kopsanone的中F-环的构建。α-酮醇的重排反应是一种通过分子内的重排过程，实现官能团转化和环系构建的反应。在Kopsine和Kopsanone的合成中，秦勇课题组利用α-酮醇的重排反应，将α-酮醇结构转化为目标的F-环结构。这一策略为含有类似结构的天然产物全合成提供了新的思路和方法。2018年，马大为院士课题组通过SmI2-介导的羰基和腈基的还原偶联以及随后的α-酮醇的重排，合成了Kopia生物碱。在该研究中，马大为院士课题组首先利用SmI2介导的羰基和腈基的还原偶联反应，构建了分子内的碳-碳键和碳-氮键。随后，通过α-酮醇的重排反应，进一步构建出Kopia生物碱的关键骨架结构。这种将还原偶联反应和重排反应相结合的策略，为Kopia生物碱的合成提供了一种创新的方法。2020年，马大为院士课题组利用Mannich型环化反应，实现了复杂的KopsinitarineE中环骨架的构建。Mannich型环化反应是Mannich反应的一种变体，通过类似的反应机理，实现分子内环化和骨架构建。在KopsinitarineE的合成中，马大为院士课题组通过巧妙设计反应底物和条件，利用Mannich型环化反应，成功构建出了复杂的环骨架结构。这一策略为含有复杂环系的天然产物全合成提供了重要的参考。2022年，贾彦兴课题组利用不对称Diels-Alder反应，实现了双环[2.2.2]辛烷骨架的构建。不对称Diels-Alder反应是在传统Diels-Alder反应的基础上，通过使用手性催化剂或手性底物，实现对反应立体化学的控制。贾彦兴课题组通过设计合适的手性催化剂和底物，利用不对称Diels-Alder反应，成功地构建了具有特定构型的双环[2.2.2]辛烷骨架。这一策略为合成具有光学活性的Aspidofractine类生物碱提供了新的途径。通过对比不同研究组对Aspidofractine类生物碱的合成方法，可以发现多官能团化骨架在其中起着关键作用。不同的反应策略和方法都是围绕着构建多官能团化骨架展开的，通过巧妙地设计反应路径和条件，实现了从简单起始原料到复杂天然产物的全合成。这些研究不仅为Aspidofractine类生物碱的合成提供了多种有效的方法，也为其他天然产物的全合成提供了重要的借鉴和启示。3.2倍半萜类天然产物的全合成3.2.114-和15-hydroxypatchoulol的全合成加州大学伯克利分校RichmondSarpong课题组在倍半萜类天然产物全合成领域取得了重要突破，他们报道的钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck串联反应，为构建多官能团化双环[2.2.2]辛烷骨架提供了一种高效的方法，并成功应用于天然产物14-和15-hydroxypatchoulol的全合成。14-hydroxypatchoulol（9）和15-hydroxypatchoulol（10）是2015年从Valerianastenoptera分离出的三环倍半萜类天然产物，具有广藿香醇（8）的分子骨架。从反应机理来看，该串联反应经历了两次钯(0)/钯(II)催化循环。偕二卤烯烃5与钯(0)催化剂发生氧化加成反应，生成钯(II)中间体12。在氧化加成过程中，钯(0)的d轨道与偕二卤烯烃的π*轨道相互作用，使得卤原子与钯原子发生氧化加成，形成具有较高活性的钯(II)中间体。接着，12与11发生配体交换，生成钯(II)中间体13。配体交换过程中，不同配体的电子效应和空间效应会对反应产生显著影响。电子云密度较高的配体能够增强钯中心的电子云密度，从而影响中间体的反应活性和选择性。空间位阻较大的配体则会改变反应的立体化学环境，影响反应的区域选择性和立体选择性。随后，13经β-碳消除得到烷基取代的Pd(II)络合物14。β-碳消除过程中，碳-钯键和碳-碳键发生断裂，形成新的碳-碳双键和烷基取代的Pd(II)络合物。14发生还原消除生成烯基氯化物6并再生钯(0)催化剂，完成第一个催化循环。在第二个催化循环中，中间体6和钯(0)催化剂发生氧化加成生成中间体15。15经分子内迁移插入烯酮部位生成中间体16。这一步分子内迁移插入反应是构建双环[2.2.2]辛烷骨架的关键步骤，烯酮部位的电子云分布和空间结构对迁移插入的方向和选择性起着决定性作用。中间体16发生β-氢消除即可转化成理想产物双环[2.2.2]辛烷7并再生钯(0)催化剂，从而完成整个循环。为了获得最优的反应条件，课题组进行了细致的条件筛选研究。对配体的筛选发现，配体不能比催化剂过量太多。这是因为过量的配体会与钯络合，使钯中心饱和，导致钯催化剂失活，影响中间体18参与的氧化加成反应。不同配体的结构和电子性质差异会对反应活性和选择性产生显著影响。一些含有大位阻取代基的配体，可能会阻碍反应中间体的形成，降低反应速率；而一些具有特殊电子结构的配体，如含有富电子芳环的配体，可能会增强钯催化剂的活性，提高反应的选择性。对钯催化剂的种类和用量进行优化，不同的钯催化剂在反应中的活性和选择性也有所不同。一些钯催化剂可能在氧化加成步骤表现出较高的活性，而另一些则可能在还原消除步骤更具优势。通过实验对比，选择出最适合该反应的钯催化剂及其用量。在反应溶剂的筛选中，不同的溶剂对反应速率和选择性有着重要影响。极性溶剂可能会促进离子型中间体的形成，从而加快反应速率；而非极性溶剂则可能更有利于保持反应中间体的稳定性，提高反应的选择性。对碱的种类和用量进行考察，发现过量的4当量碱很重要。碱在反应中可能起到中和反应生成的酸、促进配体交换、活化底物等作用。不同的碱，其碱性强弱和空间位阻不同，会影响反应的进程和结果。通过对这些因素的综合优化，得出如entry1inFigure2B所示最优反应条件，能以56%的分离产率得到理想产物19。当尝试使用具有更高反应活性的偕二溴烯烃20参与反应时，仅以37%的产率得到了炔烃加合物21为主要产物。这可能是由于偕二溴烯烃的反应活性过高，导致反应过程中发生了多种副反应，如溴原子的消除、炔烃的生成等，从而降低了目标产物的产率。该反应在天然产物14-和15-hydroxypatchoulol全合成中展现出了良好的应用潜力。在优化出的反应条件下，6个烷基偕二氯烯烃25-30都可以和11发生串联反应，且会在β-氢消除发生前进行连续两次碳钯化反应，经中间体24生成三环[3.2.1.0]辛烷23。三环[3.2.1.0]辛烷31在钯碳/氢气条件下会同步发生加氢反应和氢解反应，异构化成二环[3.2.1]辛烷32。这种异构化现象在有机合成中具有重要意义，它为构建不同结构的环状化合物提供了新的途径。通过对反应条件的精确控制，可以选择性地实现不同环系之间的转化。在合成某些具有特定结构的天然产物时，可以利用这种异构化反应，从简单的起始原料构建出复杂的目标分子骨架。在该反应中，烯基环丙烷部位被钯进攻生成π-烯丙基钯中间体，然后在更容易发生裂解的凸面发生质子化和加氢反应，从而转化成化合物32。这种反应的选择性和特异性为天然产物全合成提供了有力的支持。在天然产物全合成过程中，往往需要构建具有特定构型和官能团分布的分子骨架。该反应能够精准地实现分子内的碳-碳键和碳-氢键的选择性转化，为合成具有复杂结构的天然产物提供了关键的反应步骤。以14-和15-hydroxypatchoulol的全合成为例，以钯催化的串联反应为基础，通过逆合成分析，1和2经关键的钯催化C-C键裂解/烯基化/Mizoroki−Heck反应，转化成关键中间体33。33再经历aldol反应和甲基化等反应，即可转化成目标天然产物。乙二醇保护的偕二氯烯烃35和11间的串联反应，更容易转化成所需关键中间体36。关键中间体36经PPTS脱去乙二醇保护基-加氢还原-aldol反应转化成化合物39。39在非理想的凸面发生甲基化生成产物40，40可通过热力学差向异构化反应转化成理想甲基化产物epi-40。epi-40经还原和Barton-McCombie去氧化反应即可转化成天然产物15-hydroxypatchoulol（10）。通过对14-和15-hydroxypatchoulol的全合成研究，验证了该钯催化串联反应在天然产物全合成中的有效性和实用性，为其他具有类似结构的天然产物的全合成提供了重要的参考和借鉴。3.2.2其他倍半萜类天然产物合成中的应用除了14-和15-hydroxypatchoulol的全合成，多官能团化骨架在其他倍半萜类天然产物合成中也有着广泛的应用，许多研究团队通过巧妙的反应设计和策略，利用多官能团化骨架实现了多种倍半萜类天然产物的高效合成。Corey课题组在1961年利用“strategicbondanalysis”逆合成分析策略，从长叶烯（longifolene）关键的桥环部位进行切割，将双环[2,2,1]桥环骨架化合物简化成双环片段，降低骨架合成的复杂度，实现了longifolene的首次全合成。该策略中，通过对多官能团化的双环片段进行逐步的反应和修饰，最终构建出了长叶烯复杂的桥环骨架。在反应过程中，合理利用了多官能团之间的相互作用和反应活性，通过选择性的官能团转化和环化反应，实现了从简单原料到复杂倍半萜类天然产物的合成。Ihara课题组在2000年同样围绕“strategicbondanalysis”进行逆合成设计，实现了longiborneol的16步全合成。他们通过对多官能团化的起始原料进行精心的反应设计，逐步构建出longiborneol的骨架结构。在合成过程中，利用了多官能团化骨架的反应活性和选择性，通过一系列的氧化、还原、环化等反应，成功实现了目标产物的合成。在引入某些官能团时，巧妙地利用了分子内其他官能团的导向作用，提高了反应的选择性和效率。Sarpong课题组提出了“官能团化樟脑策略”（functionalizedcamphorstrategy），以(S)-香芹酮为起始原料，经三步反应合成樟脑类化合物，再经金属氢化物氢原子转移（MHAT）反应，合成通用中间体，最后通过后期C-H官能团化反应，实现了一系列longiborneol类倍半萜的全合成。在这个过程中，多官能团化的樟脑类化合物作为关键中间体，其丰富的官能团为后续的反应提供了多样化的可能性。通过MHAT反应构建亲核性的季碳自由基，利用自由基的反应活性和选择性，实现了极性反转的烯醇烷基化反应，得到通用中间体。后期的C-H官能团化反应则进一步利用了多官能团化骨架的反应活性，通过对不同位置的C-H键进行选择性的官能团化，成功合成了多种不同氧化态的longiborneol类倍半萜。在合成longiborneol时，通过对中间体的还原和选择性氧化，精准地构建了目标分子的官能团结构；在合成其他同类物时，如3-hydroxylongiborneol、5-hydroxylongiborneol等，通过不同的氧化和还原反应路径，实现了对特定位置官能团的引入和转化。3.3吲哚类天然产物的全合成3.3.1(-)-deoxoapodine、(-)-kopsifolineD和(±)-melotenineA的全合成中国科学院上海有机化学研究所唐勇院士团队在吲哚类天然产物全合成领域取得了重要突破，他们通过联烯酰胺引发的串联[2+2+2]环化反应，成功构建了aspidosperma母核，进而实现了(-)-deoxoapodine、(-)-kopsifolineD和(±)-melotenineA的全合成。这一研究成果为吲哚类天然产物的合成提供了新的策略和方法，具有重要的科学意义和应用价值。从反应机理来看，该串联[2+2+2]环化反应是一个复杂而精妙的过程。联烯酰胺在催化剂的作用下，分子内的碳-碳双键和碳-氮双键发生活化，形成具有高反应活性的中间体。该中间体与另一分子中的碳-碳双键和碳-碳三键发生[2+2+2]环化反应，通过协同的电子转移和化学键的形成与断裂，一步构建出aspidosperma母核