（新）耳鼻喉科医师晋升副主任医师高级职称病案分析专题报告(累及鼻中隔的Rosai-Dorfman病)2篇

（新）耳鼻喉科医师晋升副主任医师高级职称病案分析专题报告(累及鼻中隔的Rosai-Dorfman病)(2篇）第一篇患者男性，42岁，因反复双侧鼻塞伴间断涕中带血6个月，加重1个月于2019年3月12日收入院。患者6个月前无明显诱因出现双侧间断鼻塞，左侧为重，伴少量涕中带血，无明显头痛、嗅觉减退、耳鸣、听力下降，无发热、盗汗、体重下降，于当地医院诊断为“慢性鼻炎、鼻中隔偏曲”，予鼻喷激素、黏膜收缩剂治疗后症状无明显缓解，1个月前鼻塞症状进行性加重，涕中带血频率增加，遂来我院门诊就诊，行鼻内镜检查发现鼻中隔中份偏右侧隆起性新生物，门诊活检病理提示“慢性炎症伴局部坏死，少量异型细胞不能排除”，为进一步手术治疗收入院。既往史无特殊，否认结核、肝炎等传染病史，否认高血压、糖尿病病史，否认鼻部外伤、手术史，否认长期吸烟饮酒史，家族无类似疾病及肿瘤病史。入院体格检查：体温36.7℃，脉搏78次/分，呼吸18次/分，血压125/76mmHg，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹，双侧颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体未见异常。专科查体：外鼻无畸形，鼻前庭皮肤无红肿，前鼻镜检查可见双侧鼻腔黏膜慢性充血，鼻中隔中份偏右侧可见约2.0cm×1.5cm类圆形隆起性肿物，表面黏膜大致光滑，局部可见少许糜烂，触之质偏韧，易少量出血，鼻中隔轻度向左侧偏曲，双侧下鼻甲轻度肥大，中鼻道干净，未见脓性分泌物及新生物，鼻咽部黏膜光滑，未见异常隆起。辅助检查：血常规提示白细胞计数5.2×10^9/L，中性粒细胞占比62%，血红蛋白132g/L，血小板计数210×10^9/L，均在正常范围；血沉7mm/h，C反应蛋白2.1mg/L，乳酸脱氢酶162U/L，肝肾功能、电解质、凝血功能均未见异常；胸部X线片未见异常，腹部超声检查肝脾大小正常，未见占位及淋巴结肿大。鼻窦CT平扫及增强扫描提示：鼻中隔中后端软组织占位，大小约2.1cm×1.6cm×0.9cm，边界尚清晰，密度均匀，平扫CT值约38HU，增强扫描后呈中度均匀强化，CT值约62HU，鼻中隔右侧软骨及骨组织局部吸收变薄，未见明显骨质破坏，双侧筛窦、上颌窦黏膜轻度增厚，余鼻窦骨质结构完整，未见异常密度影。鼻窦MRI检查提示：病变位于鼻中隔黏软骨膜下，T1加权像呈等信号，T2加权像呈稍高信号，边界清晰，增强扫描后均匀强化，未见颅内侵犯及眶内受累。术前诊断：鼻中隔新生物，性质待查；内翻性乳头状瘤待排除；恶性黑色素瘤待排除；慢性鼻窦炎。入院完善术前准备后，于全身麻醉下行鼻内镜下鼻中隔新生物完整切除术联合鼻中隔成形术，术中以0°鼻内镜进入鼻腔，充分暴露病变，见肿物位于鼻中隔右侧黏软骨膜下，边界清楚，质地偏韧，未穿透对侧黏软骨膜，沿肿物边缘正常组织处做切口，完整分离肿物，切除病变累及的鼻中隔软骨及骨组织，保留左侧鼻中隔黏软骨膜完整性，对位缝合双侧黏软骨膜，鼻腔填塞可吸收明胶海绵，手术过程顺利，出血量约50ml，未输血。术后患者安返病房，予预防性抗感染、止血治疗，术后48小时取出填塞物，术后1周出院，出院时鼻塞症状完全缓解，无明显并发症。大体病理标本检查：送检灰红色不整形组织一块，大小约2.2cm×1.7cm×0.8cm，表面附有部分黏膜，切面呈灰白色，质地中等，未见坏死及出血。镜下观察：病变位于黏膜下，可见弥漫浸润的大体积组织细胞，细胞形态规则，胞浆丰富，呈嗜酸性，细胞核呈圆形或卵圆形，核膜清晰，核仁明显，核分裂象少见，病变背景可见大量淋巴细胞、浆细胞浸润，特征性可见组织细胞胞浆内吞噬完整的淋巴细胞、浆细胞，即“伸入运动”，未见明显异型性及坏死。免疫组化染色结果：组织细胞S-100蛋白（+++），CD68（++），CD1a（-），CD21（-），CD3（-），CD20（-），Ki-67阳性细胞约占8%，符合Rosai-Dorfman病（窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病）改变。明确诊断后，完善全身检查，骨髓穿刺涂片未见异常，全身PET-CT检查未见其他部位受累，提示为孤立性结外Rosai-Dorfman病，累及鼻中隔。术后定期随访，每3个月复查鼻内镜，每6个月复查鼻窦CT，截至2022年10月末次随访，术后3年7个月，患者无鼻塞、涕中带血等不适，鼻内镜检查鼻中隔手术创面愈合良好，未见肿物复发，鼻窦CT未见异常占位，无远处转移。Rosai-Dorfman病（Rosai-Dorfmandisease,RDD）首先于1969年由Rosai和Dorfman正式报道，定义为窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病，是一种罕见的组织细胞增生性疾病，目前病因及发病机制尚未完全明确，多认为与感染诱导的免疫功能异常相关，已有研究提示人类疱疹病毒6型、EB病毒、人类免疫缺陷病毒感染可能与本病发生有关，部分病例存在MAPK通路基因突变，提示RDD并非单纯的良性反应性病变，而是具有克隆性增殖的特点。本病整体发病率低，欧美国家统计年发病率约为1/200000，好发于儿童及青少年，约80%的患者发病年龄在20岁以下，但结外型RDD的发病年龄普遍偏高，中位发病年龄多在40~50岁，与本例患者年龄相符。本病的临床分型可分为三型：经典型RDD，表现为淋巴结受累伴全身症状；结外型RDD，仅累及结外组织，无多系统受累；播散型RDD，同时累及淋巴结及多器官结外组织。据国内外文献统计，大约70%的RDD发生于淋巴结，最常累及颈部淋巴结，表现为无痛性巨大淋巴结肿大，可伴发热、盗汗、血沉增快、体重下降等全身症状；约25%~40%的RDD累及结外组织，其中超过50%的结外RDD发生于头颈部，可累及皮肤、鼻窦、鼻腔、泪腺、扁桃体、甲状腺等部位，而原发于鼻中隔的孤立性RDD极为罕见，目前全球文献报道不足100例，国内报道不足20例，由于其发病率低，临床表现无特异性，临床医师对其认识不足，极易误诊漏诊。本例患者为原发孤立性鼻中隔RDD，无全身症状，无浅表淋巴结肿大，实验室检查无血沉增快、LDH升高等异常，临床表现仅为反复鼻塞、涕中带血，与鼻中隔常见的良性肿瘤、恶性肿瘤表现无明显差异，术前鼻内镜及影像学检查也无特征性改变。影像学上RDD多表现为边界清晰的软组织占位，密度均匀，强化均匀，可伴局部骨质吸收，少有骨质破坏，与本例表现一致，但这种表现也可见于内翻性乳头状瘤、神经鞘瘤、纤维瘤等良性病变，也可与低恶性度肿瘤混淆，因此术前很难仅凭影像学做出诊断。门诊第一次活检病理仅提示慢性炎症伴坏死，也符合多数临床医师对本病的认识过程，由于RDD病变背景中存在大量炎症细胞浸润，如果活检取材表浅，没有取到特征性的组织细胞区域，很容易误诊为慢性炎症，这也是本病误诊率高达60%以上的重要原因。病理及免疫组化是诊断RDD的金标准，RDD的特征性病理改变是：低倍镜下可见病变区淋巴结窦扩张（淋巴结型），结外型病变表现为黏膜下大片组织细胞增生，背景混有大量成熟淋巴细胞、浆细胞；高倍镜下组织细胞体积大，直径可达20~50μm，胞浆丰富嗜酸性，核圆或卵圆形，核仁明显，细胞形态温和，异型性小，核分裂象少见；最具特征性的病理表现是“伸入运动”，即组织细胞胞浆内吞噬完整的淋巴细胞、浆细胞甚至红细胞，这一表现是RDD的形态学诊断要点。免疫组化方面，RDD的组织细胞特征性表达S-100蛋白、CD68、CD163，不表达CD1a、CD21、CD35，Ki-67增殖指数通常较低，多在10%以下，这可以和大多数类似疾病鉴别。最需要鉴别的是朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH），LCH也可累及头颈部骨骼及鼻中隔，同样表现为组织细胞增生，S-100蛋白阳性，但LCH的组织细胞表达CD1a，电镜下可见Birbeck颗粒，Ki-67增殖指数更高，临床多伴溶骨性破坏，可资鉴别。其次需要鉴别的是转移性恶性肿瘤，如转移性黑色素瘤，黑色素瘤也可表达S-100，但黑色素瘤细胞异型性明显，核分裂象多见，表达HMB-45、Melan-A，不表达CD68，不难鉴别。此外还需要与肉芽肿性病变如结核、韦格纳肉芽肿、嗜酸性肉芽肿鉴别，结核可见干酪样坏死，抗酸染色阳性，韦格纳肉芽肿可见坏死性肉芽肿，血管炎改变，ANCA阳性，嗜酸性肉芽肿可见大量嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化不支持大体积组织细胞S-100阳性，均可鉴别。治疗方案的选择需要根据RDD的病变范围、临床分型决定，对于无症状的经典型RDD，部分病例可自发消退，可选择观察等待；对于孤立性结外RDD，完整手术切除是首选的治疗方案，绝大多数患者完整切除后可获得长期治愈，预后良好。据文献统计，孤立性结外RDD完整切除后的5年无复发生存率可达90%以上，远高于放化疗等保守治疗。对于无法完整切除的病变、播散型RDD、合并全身症状的患者，可选择放疗、化疗、激素治疗、靶向治疗等，近年来随着对RDD发病机制的认识，发现超过一半的RDD存在MAPK通路基因突变，最常见的是BRAFV600E突变，针对BRAF的靶向药物在难治性RDD中已经取得了良好的治疗效果，有效率可达70%以上。本例患者为孤立性结外RDD，病变局限于鼻中隔，完整手术切除后随访近4年无复发，符合治疗原则，预后良好。作为耳鼻喉科医师，在临床工作中遇到不明原因的鼻中隔孤立性占位，常规抗炎治疗无好转，活检病理提示慢性炎症不能解释临床表现时，需要考虑到RDD这种罕见病的可能，及时补充免疫组化染色明确诊断，避免误诊漏诊，同时要避免过度治疗，RDD是良性病变，预后良好，完整切除后不需要额外的放化疗，定期随访即可，错误的诊断为恶性肿瘤会导致过度治疗，给患者带来不必要的伤害。本例患者通过手术完整切除获得治愈，也进一步验证了对于局限性鼻中隔RDD，手术治疗的良好效果，为我们今后诊断治疗类似疾病提供了可参考的临床经验。第二篇患者女性，56岁，因进行性左侧鼻塞3个月，伴持续性前额胀痛2周于2020年7月入院。患者3个月前无明显诱因出现左侧间断鼻塞，逐渐进展为持续性鼻塞，偶有涕中带血，无发热、盗汗，无明显嗅觉下降，于当地医院就诊，行鼻内镜检查发现鼻中隔左侧前端肿物，活检病理提示肉芽肿性病变，抗酸染色可见可疑阳性杆菌，患者既往有肺结核病史，10年前曾正规抗结核治疗治愈，因此当地医院诊断为“鼻中隔结核”，予异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺四联抗结核治疗，治疗4个月后鼻塞症状无缓解，肿物进行性增大，涕中带血频率增加，前额胀痛加重，为进一步明确诊断治疗转入我院。入院体格检查：体温36.5℃，脉搏82次/分，呼吸19次/分，血压132/84mmHg，全身皮肤黏膜无皮疹、黄染，左侧颈部可触及一枚肿大淋巴结，大小约1.2cm×1.5cm，质中，活动度可，无压痛，右侧颈部及其余浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体未见异常。专科查体：外鼻无畸形，左侧鼻腔可见鼻中隔前端直径约2.5cm菜花样肿物，基底宽广，覆盖于鼻中隔左侧，表面有溃疡形成，附着少量脓性分泌物，触之质偏硬，易出血，肿物未累及左侧鼻底及下鼻甲，右侧鼻腔黏膜光滑，未见异常，中鼻道通畅，鼻咽部未见异常。辅助检查：实验室检查：血常规白细胞计数6.1×10^9/L，血红蛋白125g/L，血小板230×10^9/L，C反应蛋白12.3mg/L，轻度升高，血沉22mm/h，轻度增快，结核菌素试验强阳性，结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）阳性，肝肾功能、凝血功能、肿瘤标志物均正常，乳酸脱氢酶185U/L，在正常范围。胸部CT检查提示陈旧性肺结核，右上肺可见钙化灶，未见活动性结核病灶，纵隔未见肿大淋巴结。全身PET-CT检查提示：鼻中隔左份软组织肿物，大小2.6cm×2.1cm，SUVmax6.2，左侧颈部Ⅰb区淋巴结，大小1.2cm，SUVmax3.8，其余全身各部位未见异常高代谢病灶，无远处转移。入院后局麻下再次行鼻内镜下深部活检，活检病理第一次HE染色提示：大量炎症细胞浸润，可见肉芽肿形成，未见干酪样坏死，抗酸染色阴性，不能明确性质，遂行免疫组化染色，结果提示：大体积组织细胞S-100蛋白强阳性，CD68阳性，CD1a阴性，Ki-67增殖指数约10%，可见特征性伸入运动，修正诊断为Rosai-Dorfman病，累及鼻中隔伴左侧颈部淋巴结受累。明确诊断后，组织血液科、病理科、放疗科多学科讨论，患者病变局限于鼻中隔及单个颈部淋巴结，无全身其他部位受累，无明显全身症状，建议首选手术完整切除病变，术后定期随访，不建议术后辅助放化疗。完善术前准备后，于全身麻醉下行鼻内镜下鼻中隔肿物扩大切除术联合左侧颈部淋巴结活检术，术中完整切除鼻中隔病变，切除病变累及的鼻中隔软骨及骨组织，保留双侧黏软骨膜，行鼻中隔成形术，然后行左侧颈部淋巴结完整切除活检，手术过程顺利，出血量约80ml，术后安返病房，术后病理回报：鼻中隔病变符合Rosai-Dorfman病，切除边缘阴性，左侧颈部淋巴结可见Rosai-Dorfman病累及，淋巴结被膜完整。术后患者恢复良好，鼻塞症状完全缓解，术后1周出院，定期随访，每3个月复查鼻内镜，每6个月复查PET-CT，截至2023年2月末次随访，术后2年7个月，未见肿物复发，无全身新发受累，患者无明显不适。本例患者初始误诊为鼻中隔结核，误诊时间长达4个月，分析其误诊原因主要有以下几点：第一，患者本身有陈旧性肺结核病史，术前辅助检查提示结核菌素试验强阳性、T-SPOT.TB阳性，给临床医师造成了先入为主的误导，认为肉芽肿性病变就是结核，忽略了其他多种疾病也可以表现为肉芽肿性改变，RDD本身的组织细胞增生伴大量淋巴细胞浸润，就可以形成类似结核的肉芽肿结构，很难通过HE染色区分；第二，RDD本身的病理形态不典型，活检取材表浅的时候，病变背景大量炎症细胞浸润，掩盖了特征性的大体积组织细胞，很容易和结核混淆，而且本例第一次活检抗酸染色可见可疑阳性，可能是标本污染或者非特异性染色，进一步支持了结核的误诊；第三，临床医师对原发于鼻中隔的RDD认识不足，想不到本病的可能，没有及时进行免疫组化染色，导致误诊误治，延误了正确治疗的时机。通过本例的误诊分析，我们总结出，对于上呼吸道尤其是鼻中隔的肉芽肿性病变，即使有结核病史、结核相关检查阳性，在正规抗结核治疗4个月以上无好转，病变仍进展的情况下，一定要及时重新活检，加做免疫组化，排除RDD等其他少见病的可能，避免长期误诊误治对患者造成不必要的伤害。RDD累及鼻中隔的临床表现因病变范围不同差异较大，早期病变较小时可无明显症状，随着病变增大，可出现鼻塞、流涕、涕中带血、头痛、鼻出血等症状，和鼻腔鼻窦常见的炎症、肿瘤、结核等疾病表现类似，没有特异性，因此单纯靠临床表现很难诊断。影像学检查也没有特征性改变，CT多表现为边界清晰的软组织肿块，可有骨质受压吸收，很少有骨质破坏，这一点可以和恶性肿瘤鉴别，恶性肿瘤多有明显的浸润性骨质破坏，但是和良性肿瘤、良性肉芽肿性病变很难区分，MRI上RDD多表现为T1等信号，T2稍高信号，增强均匀强化，也没有特异性，因此影像学只能帮助判断病变范围，明确有没有周围结构侵犯，不能明确诊断。病理诊断仍然是RDD诊断的金标准，但是病理诊断也存在很多陷阱，比如病变中特征性的组织细胞分布不均，取材表浅的时候取不到，背景炎症细胞多，掩盖了病变，形态上类似肉芽肿、慢性炎症，甚至类似恶性肿瘤，导致误诊，因此对于不能明确诊断的鼻腔鼻中隔病变，常规加做免疫组化是非常必要的，S-100染色可以很容易的标记出RDD的特征性组织细胞，再结合CD1a阴性，就可以明确诊断，避免误诊。即使是经验丰富的病理科医师，对于不典型的RDD也可能出现误诊，因此临床医师需要主动提示病理科排除本病的可能，及时沟通病理结果，减少误诊率。关于RDD的治疗，目前还没有统一的治疗指南，因为本病罕见，不同临床分型的治疗方案差异很大，尚未有大样本随机对照研究明确不同治疗方案的疗效。对于病变局限、没有症状的RDD，部分病例可以自发消退，因此可以选择观察，但是对于鼻腔鼻中隔的RDD，因为已经引起鼻塞、出血等症状，而且术前不能完全排除恶性病变，所以一般都建议手术治疗，完整切除病变既可以明确诊断，也可以达到治疗目的。对于完整切除的局限性RDD，不管有没有区域淋巴结受累，只要切缘阴性，没有全身其他部位病变，术后都不需要辅助放化疗，定期随访即可，因为RDD是良性克隆性病变，整体预后良好，放化疗会带来明显的不良反应，不需要过度治疗。本例患者虽然合并颈部淋巴结受累，但是只有单个淋巴结受累，没有全身其他部位病变，完整切除原发灶和淋巴结活检后，随访近3年