自身免疫性溶血性贫血诊疗中国专家共识（2025版）

自身免疫性溶血性贫血诊疗中国专家共识（2025版）自身免疫性溶血性贫血（AutoimmuneHemolyticAnemia,AIHA）是由于机体免疫功能紊乱，产生针对自身红细胞的抗体和（或）补体，结合在红细胞膜上，导致红细胞破坏加速而引起的一种溶血性贫血。作为一种异质性较强的临床综合征，其诊疗过程常涉及多学科协作，且误诊、漏诊率较高。为进一步规范我国AIHA的临床诊疗行为，提高诊治水平，改善患者预后，特结合国内外最新研究进展及我国临床实践现状，制定本专家共识。一、病因与发病机制AIHA的发病机制核心在于机体免疫耐受的破坏。根据抗体作用于红细胞所需温度的不同，通常将其分为温抗体型、冷抗体型以及混合型，各型的发病机制存在显著差异。温抗体型AIHA（WAIHA）最为常见，其抗体主要为IgG型，少数为IgA型，致敏的红细胞主要在脾脏被单核-巨噬细胞系统破坏，通过Fc受体介导的吞噬作用导致血管外溶血。部分IgG抗体，特别是IgG1和IgG3亚型，也能激活补体经典途径，但通常仅停留在C3b阶段，导致血管外溶血；若补体激活完全，形成膜攻击复合物（C5b-9），则可引起血管内溶血。冷抗体型AIHA主要包括冷凝集素病（CAD）和阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）。CAD的抗体通常为IgM型，即冷凝集素，在低温下（通常为0℃-4℃）能与红细胞表面I/i抗原结合，激活补体经典途径。当温度回升至37℃时，IgM解离，但补体成分C3b、C3d仍保留在红细胞表面，导致红细胞在肝脏被破坏或引起血管内溶血。PCH则较为罕见，由双相IgG抗体（Donath-Landsteiner抗体）引起，该抗体在低温下结合红细胞并固定补体，温度升高后激活补体导致血管内溶血。AIHA可分为原发性和继发性。继发性因素在临床上更为多见，包括：1.淋巴增殖性疾病（LPD）：如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、淋巴瘤等，尤其是WAIHA和CAD常见于此类背景。2.自身免疫性疾病（AID）：系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、Evans综合征等。3.感染：病毒感染如EB病毒、巨细胞病毒；支原体肺炎常引起CAD；梅毒可引起PCH。4.药物：多种药物可诱发药物诱导性AIHA，其机制可分为半抗原型、免疫复合物型、自身抗体型及非免疫蛋白吸附型。5.肿瘤：卵巢畸胎瘤、肾癌等实体瘤。6.免疫缺陷：如低丙种球蛋白血症、原发性免疫缺陷病。因此，对于确诊AIHA的患者，必须进行详尽的病因筛查，这直接关系到治疗方案的制定及预后评估。二、诊断与分型AIHA的诊断应遵循“定性、定位、定型、定因”的原则。（一）临床表现AIHA的临床表现差异较大，主要取决于溶血发生的速度、程度及脏器代偿能力。1.急性溶血：多见于儿童或继发感染者。起病急骤，突发高热、寒战、腰背痛、酱油色尿（血红蛋白尿），伴有头痛、呕吐、甚至休克或急性肾功能衰竭。查体可见轻度黄疸，脾脏可轻度肿大。2.慢性溶血：多见于成年人或温抗体型。起病缓慢，症状隐匿，常见乏力、头晕、活动后心悸、气短。体征可见不同程度的贫血貌、皮肤巩膜黄染、肝脾肿大（以脾大为主）。部分长期患者可见下肢踝部内侧色素沉着或皮肤溃疡。（二）实验室检查实验室检查是确诊AIHA的关键。1.血常规：提示贫血程度不一，网织红细胞计数通常显著升高，但在溶血危象或合并再生障碍危象时可降低。血涂片可见球形红细胞（WAIHA典型表现）、红细胞凝集（CAD）或红细胞碎片。白细胞和血小板计数通常正常，但在Evans综合征时可减少。2.溶血指标：乳酸脱氢酶（LDH）升高、间接胆红素升高、血浆游离血红蛋白升高、结合珠蛋白降低或消失是溶血的直接证据。3.尿常规：出现血红蛋白尿提示血管内溶血；尿含铁血黄素阳性提示慢性血管内溶血。4.抗人球蛋白试验（Coombs试验）：这是诊断AIHA的金标准。直接抗人球蛋白试验（DAT）：检测红细胞上是否结合了抗体或补体。间接抗人球蛋白试验（IAT）：检测血清中是否存在游离的自身抗体。分型：必须进行单特异性（抗IgG、抗C3d）检测。IgG(+)伴C3d(+)多见于WAIHA；单纯C3d(+)可见于部分WAIHA（IgA型或低亲和力IgG型）及CAD；单纯IgG(+)少见。表1：不同类型AIHA的实验室鉴别特征特征温抗体型(WAIHA)冷凝集素病(CAD)阵发性冷性血红蛋白尿(PCH)药物诱导性抗体类型IgG(多见)IgMIgG(双相)多种抗体热幅度37℃(最适)0-4℃(结合),37℃(解离)冷热双相37℃DAT结果IgG+/-C3d+C3d+(强)C3d+(通常)IgG+或C3d+IAT结果常阳性常阴性常阴性常阳性主要溶血部位血管外(脾脏)血管内或血管外(肝脏)血管内血管内或血管外血涂片特征球形红细胞红细胞凝集红细胞凝集/碎片球形红细胞/全血细胞减少对于DAT阴性的疑似AIHA患者，不可轻易排除。应考虑以下可能：低亲和力抗体（需改良法检测）、IgA或IgM型抗体（需特异试剂）、红细胞上抗体量少、洗脱技术不当或技术误差。对于此类患者，需结合临床表现、溶血证据及糖皮质激素治疗反应综合判断，必要时进行更敏感的检测如微柱凝胶法或流式细胞术检测。（三）病因筛查确诊AIHA后，应系统排查继发因素。1.病史询问：药物服用史、感染史、基础疾病史。2.免疫学指标：ANA、dsDNA、ENA谱、RF、补体C3/C4、免疫球蛋白定量等。3.影像学检查：颈部、胸部、腹部CT或PET-CT，筛查淋巴结肿大及实体瘤。4.骨髓穿刺：不仅是评估骨髓造血功能，更是排查白血病、淋巴瘤骨髓浸润的重要手段。流式细胞术免疫分型对于发现微小残留病或克隆性淋巴细胞增殖至关重要。5.特殊检查：冷凝集素效价测定（CAD患者效价常>1:64，甚至高达1:1000以上）；Donath-Landsteiner试验确诊PCH。三、严重程度评估与分期为科学制定治疗方案，需对AIHA患者进行病情严重程度评估及分期。（一）严重程度分级1.轻度：Hb>90g/L，无明显临床症状，生活能自理。2.中度：60g/L<Hb≤90g/L，活动后乏力、心悸、气短，或伴有轻度黄疸。3.重度：30g/L<Hb≤60g/L，休息时亦感明显乏力、心悸、气短，可伴有心绞痛、心功能不全，或重度黄疸。4.极重度：Hb≤30g/L，或出现溶血危象（急剧溶血导致急性贫血、黄疸、腰痛、血红蛋白尿），常伴有休克、意识障碍或急性肾功能衰竭。（二）疗效评估标准治疗后的疗效评估应包括血液学缓解和免疫学缓解。1.完全缓解（CR）：临床症状消失，Hb恢复正常（男性≥120g/L，女性≥110g/L），网织红细胞计数正常，胆红素正常，DAT转阴（部分患者DAT可持续阳性但无溶血证据）。2.部分缓解（PR）：临床症状改善，Hb较治疗前上升≥30g/L但仍低于正常值，网织红细胞计数下降但仍高于正常。3.无效（NR）：治疗后未达到PR标准。4.复发：达到CR或PR后，再次出现溶血加重，Hb下降≥30g/L或降至缓解前水平。四、治疗策略AIHA的治疗原则包括：去除病因、控制溶血、纠正贫血、防治并发症。治疗方案的选择应基于分型、病情严重程度及原发病因。（一）一般治疗与对症支持1.去除诱因：立即停用可疑药物，积极控制感染，治疗原发基础疾病。2.输血治疗：AIHA患者的输血是一个复杂且具有风险的操作。由于自身抗体通常存在“泛特异性”，可能导致交叉配血困难。原则：严格掌握输血指征。Hb>40g/L且无明显缺氧症状者原则上不输血；Hb<40g/L或虽然Hb>40g/L但在短时间内急剧下降并出现严重缺氧症状（如心绞痛、心力衰竭、意识改变）者应紧急输血。血制品选择：优先选择洗涤红细胞（去除绝大部分血浆中的补体和抗体）。对于WAIHA，应尽量选择ABO及Rh血型相合的红细胞；对于CAD，输血必须使用血液加温仪（保持输注通路温度在37℃以上），并在输注过程中给患者保暖，严禁在冷环境下输注。配血困难处理：当常规方法无法配血时，应采用“最不匹配”的原则，即选择与患者血清反应最弱的供者红细胞进行输注，同时需履行知情告知手续。在紧急抢救生命时，可遵照“生命第一”原则，给予O型洗涤红细胞应急输注。3.抗凝治疗：AIHA患者，尤其是活动性溶血期，存在高凝状态，易发生静脉血栓（VTE）。对于卧床、高龄、合并感染或Hb<80g/L的患者，建议预防性使用低分子肝素或口服抗凝药物，直至病情稳定。4.补充叶酸：溶血过程中骨髓造血旺盛，叶酸消耗增加，应常规补充叶酸（5mg/d）。（二）温抗体型AIHA（WAIHA）的治疗1.一线治疗：糖皮质激素糖皮质激素是WAIHA的首选药物。起始剂量：泼尼松1.0-1.5mg/(kg·d)，晨起顿服。对于极重度或溶血危象患者，可给予甲泼尼龙冲击治疗（500-1000mg/d，连用3-5天），后改为泼尼松口服。起效时间：通常在用药后1-2周内网织红细胞下降，随后Hb回升。减量策略：达到CR后，原剂量维持2周，随后开始缓慢减量。初期每周减量不超过10%，当减至20-30mg/d时，减量速度应更慢（每2-4周减5mg），直至最小维持量或停药。过早过快减量极易导致复发。疗效评估：约70%-80%的患者对激素有效，但仅部分患者能实现停药后长期缓解。副作用管理：需密切监测血糖、血压、电解质、骨密度，预防应激性溃疡、感染及骨质疏松。2.二线治疗对于激素依赖（激素减量中复发）、激素无效（足量激素治疗2-3周无效）或激素禁忌的患者，需启动二线治疗。利妥昔单抗（抗CD20单抗）：推荐作为首选二线药物。用法：标准剂量为375mg/m²，每周1次，连用4周；或小剂量方案（100mg固定剂量，每周1次，连用4周）。疗效：总有效率约70%-80%，起效时间通常在用药后3-4周，部分患者可延迟至6个月。监测：注意监测输注反应、乙型肝炎病毒激活及进行性多灶性白质脑病（PML）等罕见风险。脾切除术：适应症：利妥昔单抗治疗无效或复发，且无手术禁忌证者。疗效：有效率约60%-70%，是可能实现长期治愈的手段。IgG型抗体为主的WAIHA效果优于C3型。术前准备：术前需接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌及脑膜炎球菌疫苗。风险：术后感染风险（特别是凶险性感染）、血栓风险。其他免疫抑制剂：适用于上述治疗无效或不适用者，或作为联合用药。环孢素A（CsA）：3-5mg/(kg·d)，分两次口服，监测血药浓度及肾功能。霉酚酸酯（MMF）：1-2g/d，分两次口服。硫唑嘌呤（AZA）：1-2mg/(kg·d)。环磷酰胺（CTX）：口服或静脉冲击，常用于危及生命的难治性病例。这些药物起效较慢（通常需1-3个月），需监测骨髓抑制及肝肾功能。3.三线及新型治疗对于难治复发性WAIHA，可考虑以下方案：免疫球蛋白（IVIG）：大剂量IVIG（400mg/(kg·d)，连用5天）对部分WAIHA有效，但起效快但维持时间短，价格昂贵，一般用于急重症过渡治疗。新型药物：Syk抑制剂（Fostamatinib）：通过抑制巨噬细胞Fcγ受体介导的吞噬发挥作用，已获批用于慢性ITP，在AIHA中显示出潜力。补体抑制剂（如Sutimlimab）：主要用于CAD，但在C3d阳性的WAIHA中可能有潜在价值。BTK抑制剂、PI3K抑制剂：主要用于合并CLL的AIHA。血浆置换：仅用于危及生命的严重溶血，可快速清除抗体和补体，为后续药物起效争取时间。（三）冷抗体型AIHA的治疗冷抗体型AIHA的治疗原则与WAIHA有显著不同。1.冷凝集素病（CAD）一般治疗：最重要的措施是保暖，避免接触冷水及处于寒冷环境。这不仅能减轻症状，甚至可避免药物治疗。糖皮质激素：单药疗效差，一般不推荐使用，除非合并WAIHA。利妥昔单抗：单药有效率约50%，是CAD的一线治疗选择。常与化疗药物联合（如苯达莫司汀+利妥昔单抗），效果优于单药。补体抑制剂（Sutimlimab）：是近年来CAD治疗的突破性进展。它通过抑制补体C1s，阻断经典途径激活，从而阻止溶血。临床研究显示其能迅速改善血红蛋白水平，减少输血需求，且耐受性良好。免疫抑制剂：如氟达拉滨、环磷酰胺等，主要用于合并淋巴增殖性疾病的患者。血浆置换：对IgM型冷抗体清除效果较好，适用于溶血危象或术前准备，但必须同时进行保暖措施，否则输入体内的抗体可再次引发溶血。2.阵发性冷性血红蛋白尿（PCH）治疗：主要是对症支持治疗和保暖。糖皮质激素：对继发于梅毒或病毒感染的PCH通常无效，但在原发性或慢性PCH中可尝试使用。原发病治疗：继发于梅毒者需进行驱梅治疗；继发于病毒感染者多为自限性。（四）Evans综合征的治疗Evans综合征指AIHA同时合并免疫性血小板减少性紫癜（ITP）。其治疗更具挑战性。一线治疗：仍首选糖皮质激素（泼尼松1mg/(kg·d)）。二线治疗：利妥昔单抗、脾切除（需谨慎，因血小板低可能增加手术风险）、促血小板生成药物（TPO-RAs，如艾曲波帕、罗米司亭）联合升血色素治疗。免疫抑制剂：常需联合使用，如环孢素A+达那唑等。支持治疗：严重贫血和严重血小板减少时，需分别输注洗涤红细胞和单采血小板。表2：AIHA治疗路径总结分型一线治疗二线治疗特殊注意事项WAIHA泼尼松1-1.5mg/kg/d利妥昔单抗、脾切除、免疫抑制剂避免过快减量；关注血栓风险CAD保暖、Sutimlimab利妥昔单抗±化疗激素无效；输血需加温PCH保暖、支持治疗激素（慎用）、治疗原发感染多为自限性（儿童）或继发于梅毒Evans泼尼松1mg/kg/d利妥昔单抗、TPO受体激动剂、免疫抑制剂兼顾贫血与出血，止血与升板并重五、特殊人群的管理（一）妊娠合并AIHA妊娠期由于生理性免疫调节变化，可能诱发或加重AIHA。1.诊断：需鉴别妊娠期生理性贫血、妊娠期肝内胆汁淤积症、溶血性肝酶升高血小板减少综合征（HELLP）等。2.治疗：糖皮质激素是首选，应尽量使用最小有效剂量，并监测妊娠期糖尿病、高血压、胎膜早破等风险。静脉注射丙种球蛋白（IVIG）可作为二线选择，尤其对于激素无效或病情严重的孕妇。利妥昔单抗在孕早期禁用，孕中晚期权衡利弊后慎用。贫血严重危及母婴生命时，应输注洗涤红细胞。3.胎儿监测：自身抗体（IgG）可通过胎盘，导致新生儿溶血（尽管发生率较ABO/Rh溶血低），需监测胎儿超声及新生儿出生后黄疸。（二）儿童AIHA儿童AIHA多为急性起病，病毒感染是常见诱因。1.治疗：与成人相似，首选糖皮质激素。儿童对激素反应通常较好，但减量过程仍需谨慎。2.特点：Evans综合征在儿童中相对多见，且需警惕遗传性球形红细胞增多症被误诊为AIHA。3.远期：部分儿童AIHA可转化为慢性或复发型，需长期随访，警惕发展为系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病。（三）老年AIHA老年人身体