结节病临床诊疗指南（2025版）

结节病临床诊疗指南（2025版）结节病是一种原因不明的多系统受累的非干酪样坏死性上皮样肉芽肿性疾病，几乎可以累及全身各个器官，但以肺和胸内淋巴结受累最为常见。近年来，随着分子生物学、影像学以及免疫学研究的不断深入，结节病的发病机制、诊断手段和治疗策略均取得了显著进展。本指南旨在基于最新循证医学证据，结合我国临床实际情况，为各级医疗机构医务人员提供规范、科学、可操作的结节病临床诊疗指导。第一章发病机制与流行病学1.1流行病学特征结节病可发生于任何年龄、性别和种族，但多发于20至50岁的中青年人群，女性发病率略高于男性。流行病学呈现明显的地域和种族差异，北欧及非裔美国人发病率较高，亚洲地区发病率相对较低，但近年来我国结节病的检出率呈逐年上升趋势，这可能与高分辨率CT（HRCT）的普及、支气管镜技术（特别是超声内镜引导下活检）的广泛应用以及临床医生对该病认知水平的提高密切相关。1.2病因与发病机制结节病的确切病因至今未明，目前普遍认为是在遗传易感背景下，暴露于特定环境抗原后引发的异常免疫反应。遗传因素方面，人类白细胞抗原（HLA）基因是最主要的遗传关联因素，其中HLA-DRB1*03与Löfgren综合征（急性结节病）的良好预后密切相关，而HLA-DRB1*15和HLA-DRB1*14则提示慢性化和疾病进展的风险。此外，BTNL2、ANXA11等非HLA基因的多态性也被证实与结节病发病相关。环境因素方面，无机粉尘（如硅酸盐）、金属微粒以及某些感染因素（如痤疮丙酸杆菌、分枝杆菌抗原）被认为可能触发疾病。在免疫机制上，结节病的核心病理特征是受累器官局部CD4+辅助性T细胞1型（Th1）的异常聚集和活化，导致白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子的过度释放，进而趋化并激活巨噬细胞，形成非干酪样坏死性肉芽肿。肉芽肿的形成本是机体对抗持续存在的抗原的防御机制，但在结节病患者中，这种免疫反应无法有效清除抗原，导致肉芽肿持续存在、相互融合，最终引起器官纤维化和功能不可逆损伤。第二章临床表现结节病的临床表现具有高度异质性，从无症状的影像学偶然发现到危及生命的多器官功能衰竭均可见。起病可为急性、亚急性或慢性，部分患者呈现自限性过程。2.1肺部与胸内表现超过90%的结节病患者存在胸内淋巴结和肺实质受累。呼吸道症状通常缺乏特异性，主要表现为干咳、活动后呼吸困难、胸闷或隐匿性胸痛。少部分患者可出现咯血，多因肉芽肿侵犯支气管黏膜或继发支气管扩张所致。肺部听诊通常无特异体征，晚期肺纤维化患者可闻及双下肺爆裂音。胸内淋巴结肿大以双侧肺门淋巴结对称性肿大为典型特征，常伴右侧气管旁淋巴结肿大。2.2肺外系统表现结节病的肺外表现多样，有时可作为首发症状，极易导致误诊。2.2.1皮肤受累皮肤损害是结节病最常见的肺外表现之一。急性期常表现为结节性红斑，多见于胫前区域，常伴发热、多关节炎和双侧肺门淋巴结肿大（即Löfgren综合征），通常提示预后良好且具有自限性。慢性期多表现为斑片状皮损、丘疹、瘢痕性结节病及冻疮样狼疮，多见于面部、鼻翼、耳廓及既往外伤或文身部位。2.2.2眼部受累眼部结节病发生率约为15%至30%，可累及眼部任何结构，以葡萄膜炎最常见，常表现为前葡萄膜炎，出现眼红、眼痛、畏光和视力下降。此外，结膜结节、泪腺肿大、视神经炎及视网膜血管炎也时有发生，严重者可导致继发性青光眼或白内障，甚至失明。2.2.3心脏受累心脏结节病（CS）是导致结节病患者死亡的主要原因之一。临床表现取决于肉芽肿浸润的部位和范围，可表现为各种心律失常（如室性早搏、室性心动过速、高度房室传导阻滞）、充血性心力衰竭、心肌病甚至心源性猝死。部分患者早期可能仅有心悸或轻微心电图异常，需高度警惕。2.2.4神经系统受累神经系统结节病可累及中枢和周围神经。颅神经受累最常见，尤以面神经麻痹（可为双侧）多见。下丘脑-垂体轴受累可导致尿崩症、高泌乳素血症或内分泌紊乱。脑实质肉芽肿可表现为头痛、癫痫发作、认知功能障碍。周围神经受累常表现为多发性感觉运动神经病。2.2.5其他器官肝脾受累常表现为肝脾肿大及肝功能异常，但严重肝衰竭少见。内分泌和代谢系统最突出的特征是钙代谢异常，由于肉芽肿内巨噬细胞表达高活性的1α-羟化酶，将25-羟维生素D转化为高活性的1,25-二羟维生素D，导致肠道钙吸收增加，进而引发高钙血症、高尿钙及肾脏钙质沉着，严重者可致肾衰竭。第三章诊断方法与标准结节病的诊断需要结合临床表现、影像学特征、组织病理学结果，并排除其他可引起类似肉芽肿性病变的疾病（特别是结核病和真菌感染）。多学科协作（MDT）在疑难病例诊断中具有决定性作用。3.1影像学检查3.1.1胸部X线与CT胸部X线分期目前仍广泛采用Scadding分期法：分期X线表现临床特点及预后0期无异常约占5%-10%，通常为肺外表现就诊，需病理证实I期双侧肺门淋巴结肿大，无肺实质浸润约占40%-50%，多数可自行缓解，预后最佳II期双侧肺门淋巴结肿大伴肺实质浸润约占20%-30%，可有咳嗽气促，多数预后较好III期仅有肺实质浸润，无淋巴结肿大约占10%-15%，易进展为纤维化IV期肺纤维化（蜂窝肺、肺大疱等）约占5%，预后差，易并发感染和呼吸衰竭高分辨率CT（HRCT）能够更清晰地显示肺实质微细病变。典型CT表现包括沿支气管血管束、小叶间隔、胸膜下分布的微小结节，呈现“淋巴管周围分布”特征；融合的团块影内可见支气管充气征或空洞；部分患者伴有纵隔及双侧肺门淋巴结肿大。晚期可见牵拉性支气管扩张、肺结构扭曲、蜂窝肺及肺动脉高压的影像学表现。3.1.2正电子发射断层扫描（PET-CT）PET-CT在结节病诊疗中的应用价值日益凸显。一方面，氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET-CT能够敏感地探测全身隐匿性病灶（如心脏、神经系统受累），评估器官受累范围及炎症活动度；另一方面，在影像学引导下，PET-CT可精确定位代谢最高且易于穿刺的淋巴结或病灶，显著提高活检阳性率。3.1.3心脏磁共振成像（CMR）对于疑似心脏结节病的患者，CMR是首选的影像学检查。通过钆延迟强化（LGE）序列，可特异性显示心肌中层或心外膜下（特别是基底部室间隔和游离壁）的斑片状强化区，此为心肌炎症和纤维化的标志。T1mapping和T2mapping技术可进一步评估心肌水肿和细胞外容积，对早期诊断和疗效监测具有重要意义。3.2实验室检查目前缺乏诊断结节病的特异性血清标志物。血管紧张素转化酶（ACE）水平在约60%的活动期结节病患者中升高，但其敏感性和特异性有限，且受基因型影响，不能单独作为诊断或排除标准，主要用于疗效监测。可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）在活动期结节病患者中常显著升高，其敏感性和特异性均优于ACE，是评估炎症活动度的潜在指标。此外，常规检查应包括全血细胞计数、肝肾功能、血钙、尿钙、24小时动态心电图、心电图以及肺功能检查（典型表现为限制性通气功能障碍及弥散功能下降）。3.3支气管镜及相关介入检查支气管镜检查是诊断结节病的重要枢纽。3.3.1支气管肺泡灌洗液（BALF）分析BALF细胞学分析对结节病具有重要提示价值。通常表现为淋巴细胞比例显著升高（>15%，在结节病通常>20-30%），且CD4+/CD8+比值升高。当比值>3.5时，对结节病的诊断具有较高的特异性。但需注意，比值正常不能排除结节病，尤其是晚期纤维化患者。3.3.2经支气管镜肺活检（TBLB）及黏膜活检即使支气管黏膜肉眼观察正常，多点随机黏膜活检联合TBLB也能显著提高诊断阳性率，最高可达80%以上。3.3.3超声支气管镜引导下活检（EBUS-TBNA）对于伴有纵隔和/或肺门淋巴结肿大的患者，EBUS-TBNA已成为获取组织学标本的首选方法。与传统的纵隔镜相比，EBUS-TBNA具有微创、局麻即可完成、可重复性强等优势，对结节病淋巴结受累的诊断阳性率可高达85%至90%。3.4组织病理学标准病理活检是确诊结节病的基石。典型病理特征为非干酪样坏死性上皮样肉芽肿，由紧密聚集的上皮样细胞、多核巨细胞及外围环绕的淋巴细胞组成。肉芽肿内偶可见星状小体或绍曼小体，但这些并非结节病特异性表现。必须强调，病理报告必须结合临床及微生物学检验，彻底排除结核病、非结核分枝杆菌（NTM）感染、真菌感染等感染性肉芽肿性疾病。第四章鉴别诊断结节病的鉴别诊断谱极其广泛，需根据受累器官和病理特征与以下疾病重点鉴别。4.1感染性肉芽肿性疾病肺结核和NTM感染是最常需要鉴别的疾病。结核病多伴有低热、盗汗、消瘦等结核中毒症状，影像学多见空洞形成、树芽征及上叶尖后段分布特征，病理表现为干酪样坏死肉芽肿，抗酸杆菌涂片及培养、结核分枝杆菌特异性抗原/抗体检测（如T-SPOT.TB）、PCR（XpertMTB/RIF）可协助鉴别。真菌感染（如组织胞浆菌病、隐球菌病）常有明确的禽类或土壤接触史，可通过真菌培养及血清学检测鉴别。4.2恶性肿瘤影像学表现为双侧肺门淋巴结肿大时，需与淋巴瘤、转移性肿瘤鉴别。淋巴瘤多伴有发热、消瘦、全身多发无痛性淋巴结肿大，病理活检可见异型淋巴细胞克隆性增殖。影像学表现为肺内多发结节时，需与肺腺癌（特别是多原发或肺内转移）鉴别，病理组织学及免疫组化是确诊的唯一依据。4.3其他肉芽肿性肺病过敏性肺炎急性期可有类似结节病的小结节及淋巴结肿大，但患者常有明确的有机粉尘暴露史，BALF中CD8+T细胞增多，CD4/CD8比值倒置。ANCA相关性血管炎（如肉芽肿性多血管炎，GPA）亦可形成肉芽肿，但通常伴有上呼吸道坏死性炎症、肾脏受累及ANCA阳性，病理可见坏死性肉芽肿伴血管炎特征。第五章治疗策略与用药规范并非所有结节病患者都需要立即治疗。治疗决策应基于患者是否有症状、器官受损程度（特别是重要脏器功能受损的风险）以及疾病进展的可能性。约三分之二的I期或II期无症状结节病患者可自行缓解，过度治疗不仅无益反而带来不良反应。5.1适应症与治疗目标绝对治疗适应症包括：心脏结节病、神经系统结节病、眼部结节病局部治疗无效者、有症状的II期及III期肺结节病、IV期肺结节病且肺功能下降者、严重高钙血症以及危及生命的脏器功能受损。相对适应症包括：严重影响生活质量的原发性皮肤结节病、持续存在的严重全身症状（如发热、乏力、体重减轻）。治疗目标是控制炎症、缓解症状、保护脏器功能、防止纤维化进展并提高生活质量，同时最小化药物相关副作用。5.2一线治疗：糖皮质激素系统性糖皮质激素仍是目前治疗结节病的一线首选药物。5.2.1用法与剂量对于有治疗指征的肺结节病，通常推荐口服泼尼松0.5-1.0mg/kg/d（通常为20-40mg/d）。初始剂量维持2-4周后，根据临床症状及影像学/肺功能改善情况逐渐减量。减量方案建议为：每1-2周减量5mg至20mg/d，随后每2-4周减量2.5mg，直至维持剂量（5-10mg/d）。总疗程通常为6-24个月。5.2.2特殊情况对于Löfgren综合征具有自限性倾向的患者，若无严重痛苦症状（如剧烈关节痛），可首选非甾体抗炎药（NSAIDs）观察；若症状严重或数周内无改善，可考虑短程激素治疗。对于高钙血症，除激素外，需限制钙和维生素D摄入，必要时使用降钙药物。5.3二线治疗：免疫抑制剂当患者对糖皮质激素不耐受、依赖（无法减量至安全维持剂量）、病情复发或存在严重脏器受累（如心脑结节病）时，需加用或转换为二线免疫抑制剂。5.3.1甲氨蝶呤（MTX）MTX是结节病最常用的二线药物，具有糖皮质激素节俭效应。推荐起始剂量为每周7.5-10mg，可逐渐增加至每周15-25mg，口服或皮下注射。用药前需评估肝肾功能、血常规及乙肝/丙肝状态，用药期间需常规补充叶酸（除MTX外次日口服5mg）。5.3.2其他免疫抑制剂来氟米特、霉酚酸酯、硫唑嘌呤也可作为MTX不耐受时的替代方案。环磷酰胺由于其较高的毒副作用，通常仅用于难治性或极其严重的心脏结节病、神经结节病。环孢素和他克莫司等钙调磷酸酶抑制剂作用有限，由于副作用较大，目前较少使用。5.4三线治疗：生物制剂对于激素和传统免疫抑制剂联合治疗无效的难治性结节病，生物制剂展现出显著的疗效。5.4.1TNF-α抑制剂TNF-α在肉芽肿形成中起关键作用。英夫利西单抗是研究最为广泛的TNF-α抑制剂，对难治性肺结节病、慢性皮肤结节病、神经结节病及心脏结节病均有显著疗效。推荐剂量为5mg/kg，在0、2、6周静脉输注，随后每4-8周维持。阿达木单抗也显示出一定疗效。使用前必须严格筛查潜伏性结核感染，治疗期间需警惕严重感染及心衰风险。5.4.2其他靶向药物针对IL-6受体的托珠单抗、针对B细胞的利妥昔单抗及JAK抑制剂（如托法替布）在个案报道或小样本研究中显示出一定的效果，但尚需大样本随机对照试验（RCT）验证，目前多用于临床试验或难治性病例的经验性治疗。5.5局部治疗与对症支持对于轻度前葡萄膜炎，局部使用糖皮质激素眼药水和睫状肌麻痹剂即可有效控制；皮肤结节病可局部外用超强效糖皮质激素或皮损内注射；严重肺纤维化及难治性高钙血症可加用氯喹或羟氯喹。晚期IV期肺结节病所致的呼吸衰竭，需进行家庭氧疗、肺康复训练及无创通气支持。5.6终末期治疗对于进展至终末期肺纤维化、严重肺动脉高压或终末期心力衰竭的结节病患者，器官移植是最后的生存希望。单肺或双肺移植的围手术期死亡率及术后排斥反应发生率虽略高于其他肺部疾病，但总体生存率尚可接受。值得注意的是，肉芽肿在移植肺中复发的情况虽有报道，但通常不影响患者总体生存。第六章特定器官受累的诊疗规范6.1心脏结节病（CS）CS的诊断需结合临床表现、心电图/动态心电图、CMR及PET-CT。对于高度疑似的患者，即使心内膜心肌活检阴性（受限于取样误差），结合典型影像学特征及心外结节病证据也可做出临床诊断。治疗上，糖皮质激素是基础，通常需大剂量起始（泼尼松1mg/kg/d），起效后缓慢减量，多数患者需终身维持小剂量激素或联用免疫抑制剂。对于存在左室射血分数（LVEF）下降、难治性室性心律失常或高度房室传导阻滞的患者，应尽早植入植入式心律转复除颤器（ICD）以预防心源性猝死。靶向治疗无效的心衰患者应考虑心脏移植。6.2神经系统结节病（NS）NS临床表现复杂，颅神经病变及下丘脑垂体病变常见。MRI增强扫描是首选检查，典型表现为柔脑膜、脑实质或脊髓的线状或结节状强化。所有确诊NS的患者均需接受激素治疗。对于重症或难治性NS，早期联合MTX或环磷酰胺甚至TNF-α抑制剂是必要的。由于停药后复发率高，NS的治疗周期普遍较长，通常需要数年甚至终身治疗。需注意与结核性脑膜炎、中枢神经系统淋巴瘤及多发性硬化相鉴别。6.3眼结节病眼结节病极易漏诊，所有确诊结节病的患者均应进行基础眼科检查。急性前葡萄膜炎局部使用糖皮质激素多有效；而后葡萄膜炎、全葡萄膜炎及视神经病变通常需要系统性应用糖皮质激素及免疫抑制剂。长期使用眼局部激素需监测眼压，防止继发性青光眼和视网膜毒性。第七章随访与预后评估结节病的预后具有极大的异质性。急性起病（如Löfgren综合征）患者自然缓解率高，预后极佳；而隐匿起病、慢性病程、III期/IV期肺结节病、冻疮样狼疮、多器官严重受累（如心脑肾受累）者预后较差。7.1随访计划所有患者在确诊及治疗初期，应每1-3个月进行一次全面评估，包括症状问卷、体格检查及实验室常规检查。肺结节病患者需定期复查肺功能（重点观察FVC和DLCO）及胸部HRCT；心脏受累者需定期复查动态